抗肿瘤药物的新进展

抗肿瘤药物的新进展

孙忠实１，朱珠ｚ（１．国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京市１

１００７５０）京协和医院，北京市

中图分类号Ｒ９７９．１

文献标识码Ａ

文章编号

０００６

１；２．中国医科院北

１６７２—２１２４（２００４）０１—００５３—０３

肿瘤始终是严重危胁人类健康的常见病和多发病，每年全球肿瘤死亡总数达７００万人。ＷＨＯ最近宣称，到２０２０年全世界肿瘤发病率将是现在的２倍。目前全世界每年有ｌ

０００

万新增癌症病例，除非采取有效地预防措施，否则１６年后，每年将有２０００万癌症患者；如果采取有效预防措施，每年发病率将减少至现在预计的３／４【１１。

目前癌症的治疗仍然是以化疗、放疗、手术治疗为主。化疗仍然是治疗肿瘤的主力军，涉及新药的研发，治疗方案的更新与循证以及老药新用。此外，肿瘤的基因治疗已进入临床。近几年来，抗肿瘤药的研发又取得了重大进展，如ＦＤＡ在２００３年批准的２０个新分子实体药中，抗肿瘤药就有４个（２０％），药物作用的靶目标涉及更多、更深的层面。以下分５个方面概要介绍进展情况。

１

原有靶点开发的新药

烷化剂有苯达莫斯汀（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ），主要用于霍奇金

病，非霍奇金病，多发性骨髓瘤，慢性淋巴白血病（ＣＬＬ）以及乳腺癌等【２１；ＥＴ－７４３是来自海洋被囊动物的烷化剂，主要用于晚期软组织肉瘤【３１；抗代谢嘧啶类有卡培他宾（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ），此药在肿瘤组织中转化为有活性的氟脲嘧啶，主要用于转移性结肠癌【４１；抗雌激素药有夫维司群（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ），为雌二醇衍生物，主要用于绝经期妇女的晚期乳腺癌【５Ｊ。比鲁卡胺（ＢｉｃａｌｕｔａｍＩｄｅ）为口服，每日１次非甾体抗雄性激素药物，主用于晚期前列腺癌【６１。选择性雌激素受体调节剂，除他莫昔芬外，又出现了雷洛昔芬（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、托瑞米芬（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、艾多昔芬（Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、屈洛昔芬（Ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、米泼昔芬（Ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、左美洛昔芬（Ｌｅｖｏｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）等【７］ｌ铂类药物有奥沙利铂（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ），系一广谱抗癌药，且很少与其他铂类药物产生交叉耐药性，主用于转移性结肠癌、晚期卵巢癌、非霍奇金病、乳腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）等ｌ也可用于肝癌术前的

辅助治疗【８】。抗微管药物有多西他赛（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ），为半合成紫

杉醇衍生物，主用于晚期乳腺癌【９一ｏｌ。

２新型酶抑制剂

２．１拓朴异构酶抑制剂

拓扑异构酶抑制剂分为Ｉ型抑制剂和ＩＩ型抑制剂，Ｉ型抑制剂有托泊替康（Ｔｏｐｏｔｅｃａｍ）、伊立替康（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｍ），主用于晚期乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌ｆｌｌＪ；ＩＩ型抑制剂有依托泊苷（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ），通常与其他抗癌药联用于难治性睾丸癌、小细胞肺癌，替尼泊苷（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）主用于霍奇金病、晚期淋巴细胞白血病、胶质瘤、膀胱癌。

２．２法尼基转移酶抑制剂（Ｆａｍｅｓｙ｜ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ。ＦＩＴｓ）

法尼基转移酶是肿瘤增殖和存活基因信号转导通路中必须酶之一。此酶已成为抗癌药的新靶位。目前有ＳＣＨ一６６３３６、

Ｒ—ｌ

１５７７７、Ｌ一７７８１２３、ＢＭＳ一２１４６６２、ＣＰ一６０９７５４等，均茬Ｅ

临床进行ＩＩ、ＩＩＩ期试验，单用或联用于胰腺癌、非小细胞肺癌、

乳腺癌、以及急性白血病的治疗１２１。

２．３酪氨酸激酶抑制剂（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ

Ｋｉｎａｓｅ

Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ。ＴＫＩ）

最引人注目的是２００１年问世的伊马替尼（Ｉｍａｔｉｎｉｂ），又称格列卫（Ｇｌｅｅｖｅｃ），曾被美国《科学》杂志列入２００１年度十大科技新闻之一，主用于慢性粒细胞白血病。此药开创了通过抑制肿瘤细胞增殖信号传导，而达到抗癌目的新途型１３－１５１。第２个新药吉非替尼（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ），又称Ｉｒｅｓｓｉ，于２００３年经ＦＤＡ批准问世，主用于不宜手术或复发的非小细胞肺癌，推荐剂

量为２５０ｍｇ，１日１次，其Ｔ…为３小时，Ｃ。。。为４３“ｇ／Ｌ，

Ｔ１／２为３４小时【１６ｔ

１７１。

２．４芳香酶抑制剂（ＡｒｏｍａｔａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ。ＡＩｓ）

迄今已有多种，除第１代非甾体类的氨鲁米特和第２代非甾体类的罗谷亚胺（Ｒｏｇｌｅｔｉｎｉｄｅ）、法曲唑（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）以及甾体类的福美坦（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）ｇｂ，新药有第３代非甾体类的阿那曲唑（Ａ［１ａｔｒｏｚｏｌｅ）、来曲唑（ＬｅｔｒＯＺＯｌｅ）、伏氯唑（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ），以及甾体类的依昔美坦（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ），此类药品主用于绝经期妇女晚期乳腺癌的一线、二线辅助治疗以及新辅助治疗［１８－２０】。２．５蛋白酶抑制剂

２００３年ＦＤＡ批准了波替单抗（Ｂｒｏｔｅｚｏｍｉｂ），主用于难治性、多发性骨髓瘤。

３抗血管新生药（ＡｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｅＡｇｅｎｔｓ）

又称肿瘤血管抑制剂，血管新生抑制剂（Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ

Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ），１９７１年Ｆｏｌｋａｍ首次提出肿瘤的生长和转移具

有血管依赖性的观点，从而为开发新型抗癌药奠定了理论基

础，与化疗药物不同之处是其作用靶位为增殖中的内皮细胞，对各种癌细胞的抑制效果相似，不会产生抗药性，且直接作用干血管，不良反应轻微等。迄今已开发的有天然抑制剂，如血管抑素（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、内皮抑素（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、血小板反应蛋白一１（ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｄｉｎ一１）、干扰素、白介素一１２、ＴＮＦ一２、血小板因子一４等外，合成药物有重组人血管内皮细胞生长因子单抗（ｒｈｕＭＡｂＶＥＧＦ）、ＫＤＲ（ＦＬＫ一１）单抗，ＫＤＲ酪氨酸酶抑制剂，如ＳＯ一５４１６、ＳＵ一６６６８、ＺＤ－４１９０；金属蛋白酶抑制剂：巴替司他（Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、马立司他（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）等。此外，一些老药如沙利度胺、四环素类、磺

中国医院用药评价与分析２００４年第４卷第ｌ期・５３

胺类、甲氧雌二醇等也可抑制血管新生。目前上述药物均在临床前进行１、２、３期试验，可作为多种癌症标准抗癌药的预防，新辅助治疗，辅助治疗以及维持治疗的药物∞ｔ“。

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４基因疗法【２５１

从１９９０年始，采用基因治疗癌症呈上升趋势，全球已有

２

［７】［８］

ＭｉｔｌａｋＢＨ，ＣｏｈｅｎＦＪ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ

３００多例癌症接受了基因治疗，占全部基因治疗的６８％，但

ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，１９９９，５７：６５３．

Ｃｕｌｙ

所取得的成绩却未令人满意。１９９８年ＦＤＡ批准了第一个反义寡核苷酸药物福米韦生（Ｆｏｒｍｉｖｉｒｓｅｎ），用于艾滋病的视网膜炎，开创了此类药物治疗癌症的可能，现有Ｇ３１３９和ＩＳＩｓ３５２ｌ，主用于黑色素瘤或非小细胞肺癌等。此外，还有人表皮生长因子受体一２（ＨＥＲ一２）抗体曲妥珠单抗（Ｔｒａｓｔｕｒｕｍａｂ）￥［１币ｌｌ妥昔单抗（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ），主用于复发或化疗耐药的非霍奇金病。我国国家食品药品监督管理局已批准第１个重组人腺病毒Ｐ５３基因注射液（ｒＡｄ－Ｐ５３）用干临床，主用于喉癌、鼻咽癌以及头颈部鳞癌。该药注射于瘤体后，可见瘤体中有Ｐ５３基因表达，瘤体缩小，初步认为有一定疗效。基因疗法不论从肿瘤方面还是基因载体方面，以及疗效与安全性等问题，均有待于研究解决，现在仅是一个良好的开端，相信未来的发展前景广阔。

ＣＲ，Ｃｌｅｍｅｔｔ

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ｐａｔｉｅｎｔｓ

Ｒ，ｅｔａ１．Ｓｕｒｖｉｖａｌ

ｏｆ

５其他

双膦酸盐如第ｌ代的依替膦酸钠（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ），氯膦酸二钠（ＣｌＯｄ

ｒｏｎａｔｅ

ｄｉ

ｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｌ’ｐｈａｓｅｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕ—

ｏｎ

ｋａｅｍｉａｉｍａｔｉｎｉｂａｆｔｅｒｆａｉｌｕｒｅ

ｏｎ

ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａ

ｓｏｄｉｕｍ）ｌ第２代的帕米膦酸钠

【Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００３，３６２：６１７．

【１５】０’ｂｒｉｅｎＳＧ，ＭＤ，ＰｈＤ，ｅｔａ１．Ｉｍａｔｉｎｉｂｃｏｍｐａｒｅｄ

ｗｉｔｈｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｎｄｌｏｗ—ｄｏｓｅｃｙｔａｒａｂｉｎｅｆｏｒｎｅｗｌｙ

ｄｉａｇｎｏｓｅｄ

（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）ｌ第３代有利塞膦酸钠（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ），英卡膦

酸钠（Ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ），阿仑膦酸钠（Ｍｅｎｄｒｏｎａｔｅ），佐来膦酸钠

（Ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ），以及２００３年ＦＤＡ批准的伊班膦酸钠（Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅｓｏｄｉｕｍ），主用于乳腺癌或多发性骨髓瘤的骨转移，以及与骨转移有关的溶骨性损害、高钙血症和骨痛【２６１。阿司匹林每日８１ｍｇ或３２５ｍｇ，平均随访３２个月，可显著减少结肠癌患者的结肠癌和腺瘤的发生率，但以８１ｍｇ组更佳，表明ＩＩ，齐ｆｌ量阿司匹林可中度预防大肠腺瘤的发生。其他ＮＳＡＩＤｓ也有相似的报告［２７，２８１。此外，还开发了一种能降低

ｃｈｒｏｎｉｃ—ｐｈａｓｅｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｌ

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ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｉｎ

［１８］ＳｍｉｔｈＩＥ，ＤｏｗｓｅｔｔＭ．Ａｒｏｍａｔａｓｅ

ｂｒｅａｓｔ

蒽环类抗生素心脏毒性的药物一右雷佐生（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ），其作用机制是与游离或结合的铁相结合，减少蒽环类抗生

素～铁复合物的形成。一般在给予蒽环类抗生素前３０分钟应用本品，剂量比为１０：１或２０：１１２９１。

以上仅对近年来有关的新抗癌药物作一简要介绍，肯定有挂一漏万之处，仅供同道参考。

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恶性肿瘤的综合治疗

邱志祥（北京大学第一医院血液科，北京市

中图分类号Ｒ９７９．１

文献标识码Ａ

２０００３２）

文章编号１６７２—２１２４（２００４）０１—００５５—０３

种药物也可治疗肿瘤，但为了增强疗效，减少单一药物剂量过高而带来的明显毒不良反应，联合使用具有不同作用的几种药物，可以杀死更多的肿瘤细胞，提高缓解率。目前淋巴瘤的化疗均采用联合化疗。

１．１．２化疗药物的摄人有很多种方式，包括口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射（全身化疗）、动脉导管注射（局部化疗）、局部注射（鞘内、胸腔、腹腔、膀胱注射）。淋巴瘤的化疗以全身化疗为主，若局部有大的肿块，不适于手术治疗或手术难以切除且全身化疗疗效不佳，可选用动脉导管化疗，这样既可减少全身化疗的毒不良反应又可提高疗效。１．１．３．化疗药物依据它们的作用机制分为细胞周期特异性药（ＣＣＳＡ）及细胞周期非特异性药（ＣＣＮＳＡ）两大类，细胞周期是指细胞完成一次有丝分裂所经历的时间，分为Ｇｌ、Ｓ、Ｇ２、Ｍ４期，Ｇｌ期为ＤＮＡ合成前的间歇期，为ＤＮＡ的合成准备能量和物质；Ｓ期为ＤＮＡ合成期；Ｇ２期为ＤＮＡ合成后

恶性肿瘤可发生于人体的各个部位，大家熟知的包括肺癌、胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、宫颈癌及白血病、骨髓瘤、恶性淋巴瘤等，虽然各种恶性肿瘤的发病机制还不十分明确，但人体免疫监测功能的降低是肿瘤发生、发展的重要因素。对于恶性肿瘤的治疗，要想取得满意的治疗效果，即避免复发、争取治愈，至少要从以下几方面去努力：（一）早发现、早诊断、早治疗；（二）综合治疗；（三）检测微小残留病的敏感方法。

对于已确诊的恶性肿瘤患者，综合治疗极为关键，下面以恶性淋巴瘤为例介绍恶性肿瘤综合治疗的过程。

恶性淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的肿瘤，临床特点为无痛性、进行性淋巴结或其他淋巴组织肿大，可伴发热、盗汗、消瘦、脾大等，是血液内科常见的恶性疾病。常见发病部位有颈部、腋窝、滑车、腹股沟、纵隔及腹腔淋巴结肿大，也可原发于咽淋巴环、胃、肠道、肾脏、肾上腺和皮肤，较少见的有甲状腺、乳腺、肺及中枢神经系统。浅表淋巴结肿大最为常见，其次为纵隔和腹腔淋巴结以及咽淋巴环、胃肠道淋巴组织肿大。

恶性淋巴瘤的综合治疗包括手术治疗、联合化疗、放射治疗、生物免疫治疗及自体干细胞移植，在内科治疗之前，局部若有大的肿块，如胃淋巴瘤，在病情允许的情况下，可先行手术全部或大部切除，减少肿瘤负荷，对患者的预后有较大帮助。

１

的短暂间歇期，细胞完成染色体的复制；Ｍ期为有丝分裂规

Ｇ０期是处于非增殖状态的细胞群，在一定条件下，又可进入增殖期。ＣＣＳＡ是主要作用于细胞周期某一期的药物，ＣＣＮＳＡ是可作用于细胞周期各期的药物，临床常用药物包括：（１）烷化剂：烷化剂直接与ＤＮＡ结合，抑制肿瘤细胞再生。烷化剂主要有白消安、环磷酰胺（癌得星）、氮烯咪胺、异环磷酰胺、二氯甲二乙胺（盐酸氮芥）、苯丙氨酸氮芥和亚硝基脲类，属ＣＣＮＳＡ。常见不良反应包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、胃肠道反应、脱发、皮肤色素沉着、心肌损害及肺间质损害等。（２）抗代谢药：抗代谢药干扰ＤＮＡ和ＲＮＡ的合成，抗代谢药主要有５一氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环胞苷和氟达拉宾，属ＣＣＳＡ。常见不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、消化道粘膜溃疡、肝肾功能损害等。（３）抗肿瘤抗

联合化疗和放射治疗

联合化疗及放射治疗是恶性淋巴瘤最为基本的治疗方

法，需要根据患者的病理类型、临床分期判别其恶性度的高低，再依据患者的年龄、体质状况、血象、骨髓象及肝、肾、心功能情况来具体制定放化疗方案，还需根据患者对治疗的反应及有无毒不良反应随时调整治疗方案。１．１联合化疗

１．１．１联合化疗的目的是治愈肿瘤，但单靠化疗即可治愈肿瘤的情况还是占少数，对于多数肿瘤来说，化疗可使肿瘤达到完全缓解，为肿瘤的进一步治疗创造条件。虽然单用一

生嘉抗肿瘤抗生素通过抑制酶的作用和有丝分裂或改变细

胞膜来干扰细胞增殖，属ＣＣＮＳＡ，主要有博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素。主要不良反应有骨髓移植、剂量相关的心脏毒性、胃肠道反应等，博来霉素可发生严重过敏反应。（４）植物类抗癌药：植物类抗肿瘤药作用机制各不相同，

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中国医院用药评价与分析２００４年第４卷第１期・５５

抗肿瘤药物的新进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

孙忠实， 朱珠

孙忠实(国家食品药品监督管理局药品评价中心,北京市,100061)， 朱珠(中国医科院北京协和医院,北京市,100730)

中国医院用药评价与分析

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2. 崔世怡. 刘玉欣. 杨更亮. 方保岭. 田伟 新化合物(Z)-7-氟-6-甲基-3(哌嗪-1-亚甲基)硫色满4-酮体外抗肿瘤作用[期刊论文]-中国药师 2010(5)

3. 余兆兰. 温向琼. 王述蓉 我院2006-2008年抗肿瘤药物应用分析[期刊论文]-中国药业 2010(4)4. 陈艳 我院抗肿瘤药物使用状况分析[期刊论文]-人人健康（医学导刊） 2008(4)

5. 陈倩超. 刘庆. 钟锦堂 2002年～2004年我院抗肿瘤药物用药分析[期刊论文]-中国医院用药评价与分析 2005(6)6. 陈学建 2009-2011年某院抗肿瘤药物用药分析[期刊论文]-现代医药卫生 2012(12)7. 何聿 一些肿瘤标记物及抗肿瘤药物的毛细管电泳研究[学位论文]硕士 20058. 杨兆琪 抗肿瘤物质Combretastatin-4及其衍生物的合成[学位论文]硕士 20059. 唐文 发酵灵芝菌丝体中灵芝酸的分离纯化及其抗癌活性研究[学位论文]博士 2006

引用本文格式：孙忠实. 朱珠 抗肿瘤药物的新进展[期刊论文]-中国医院用药评价与分析 2004(1)