药学进展论文

目录

摘要 1

前言 2

1 抗甲亢药物 2

1.1 作用机制 2

1.1.1 抗甲状腺作用 2

1.1.2 免疫抑制作用 3

1.2 临床应用 3

1.2.1 适应证 3

1.2.2 药物治疗剂量及疗程 3

1.2.3 不良反应 4

1.2.4 停药指征 4

2 中医药治疗甲亢 5

2.1 研究机制 5

2.2 临床防治研究 5

2.2.1 辨证分型论治 5

2.2.2 专方防治研究 6

3 中西医结合治疗甲亢 6

4 小结 7

参考文献 8

致谢 10

甲状腺亢进药物治疗的研究进展

摘要：甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，简称甲亢) 是指由多种原因引起的甲状腺功能亢进和(或) 血循环中甲状腺激素水平增高所致的一组临床综合征。甲亢的病因及发病机制尚未完全明确，医务工作者一直都在不断的探索，欲通过基础临床实验来进一步阐明甲亢的发病机制。本文分别从抗甲亢类药物、中医药治疗甲亢及中西医结合治疗甲亢三个方面介绍甲状腺亢进药物治疗存在的问题及研究进展。

关键词：甲状腺功能亢进症；抗甲亢类药物；中医药治疗甲亢

The Research of Hyperthyroidism drug treatment

Chuanyang Su

Abstract ：Hyperthyroidism (hyperthyroidism，hyperthyroidism) refers to the thyroid hyperfunction caused by a variety of reasons and (or) in thyroid hormone levels in the blood circulation increase caused by a group of clinical syndrome. Hyperthyroidism etiology and pathogenesis is not clearly, medical workers have been continuously explored, to through the base in clinical trials to further elucidate the pathogenesis of hyperthyroidism. This paper respectively from the anti hyperthyroidism drugs, traditional Chinese medicine treatment of hyperthyroidism, and combines traditional Chinese and western medicine treatment of hyperthyroidism in three aspects to introduce hyperthyroidism thyroid medication problems and research progress.

Keywords: hyperthyroidism ；hyperthyroidism drug resistance ； traditional Chinese medicine treatment of hyperthyroidism

前言

甲亢通常是指功能亢进性毒性弥漫性甲状腺肿而言，临床上最多见。本病的病因和发病机理至今尚未完全阐明，有两种学说：①垂体促甲状腺激素分泌过多学说，认为本病是垂体甲状腺激素分泌过多所致，但通过测定患者血液中促甲状腺激素偏低，促甲状腺激素释放兴奋试验无反应，垂体切除仍可发生甲亢等事实否定了这一传统学说。②免疫学说认为甲亢是一种自身免疫性疾病，近代研究证明是在遗传的基础上，因感染、精神创伤等应激因素而诱发，属于抑制性T 淋巴细胞功能缺陷所致的一种器官特异性自身免疫病，与自身免疫性甲状腺炎等同属自身免疫性甲状腺疾病[1]。经临床调查表明，60％的患者有家族素质倾向，所以现在临床认为甲亢的发病原因为自身免疫功能紊乱。

甲亢临床表现复杂多样，多数起病缓慢，难以确定发病日期，少数患者在精神创伤或感染后应激急性起病。临床表现不一，轻重差别甚大，病情轻者可与神经官能症相混淆，有的患者以心律失常、恶病质或肌病、突眼等为主要表现。临床上女性患者甲状腺肿大较明显，而男性患者则较女性患者为轻，女性心悸、情绪不稳定较多见，男性患者则多食易饥、消瘦、乏力较典型[2]。本病典型的表现为甲状腺激素(TH)分泌过多所致之高代谢症候群、甲状腺肿和眼征，并可见精神、神经、心血管、肌肉、骨骼、生殖、造血等系统症状, 年龄越小表现越不典型。

治疗甲亢的主要方法包括抗甲状腺药物、131I 及手术治疗。这三种治疗方法各存在不足：甲亢药物治疗疗程长、缓解率低；131I 治疗可能出现永久性甲减；手术治疗不充分可导致甲亢持续存在或复发，反之则出现甲减。因此，选择治疗方法时要充分考虑适应症、禁忌症及相关因素的影响，并对治疗前后进行评估，综合考虑选择适当的治疗方法[3]。

1 抗甲亢药物

药物治疗是当前治疗甲亢的最基本方法。常用的抗甲状腺药物主要有硫脲类和咪唑类两类。硫脲类包括甲硫氧嘧啶（MTU ）及丙硫氧嘧啶（PTU ），后者包括甲硫咪唑（MMI ，亦称他巴唑）和卡比马唑（CMZ ，亦称甲亢平），其中以MMI 、PTU 和CMZ 在临床中较为常用。CMZ

的作用效果与不良反应与MMI 相似，主要因为其在体内主要通过水解游离出MMI 而发挥作用。

1.1 作用机制

1.1.1 抗甲状腺作用

抗甲状腺药物可抑制甲状腺激素的合成，但对已经合成的甲状腺激素无影响。甲状腺过氧化酶（TOP ）的催化作用在甲状腺激素的生物合成过程中具有非常重要作用[4-6]。抗甲状腺药物主要通过抑制甲状腺内的过氧化酶系统，阻断浓集在甲状腺的离子碘氧化成活性碘，从而使酪氨酸不能被碘化，同时阻碍碘化酪氨酸的缩合继而抑制T4和T3的合成，发挥抗甲状腺作用。

1.1.2 免疫抑制作用

抗甲状腺药物具有免疫抑制作用，可抑制免疫球蛋白的合成，使得甲状腺刺激性免疫球蛋白（TST ）下降。有研究发现，予抗甲状腺药物的治疗过程中，患者可溶性I 类组织相容性抗原（sHLA ）、可溶性IL-2受体及TSH 受体抗体（TRAb ）等水平下降。另有研究表明，抗甲状腺药物可抑制甲状腺细胞MHCI 类分子和II 类分子的表达及γ-干扰素（IFN-γ）的合成，而甲状腺细胞MCHI 类分子和II 类分子参与Graves 病的产生发展。

1.2 临床应用

1.2.1 适应证

甲亢的内科治疗：甲状腺轻至中度肿大患者；20岁以下的青少年、孕妇、老年等不宜手术者；甲状腺次全切除术后复发不宜行131I 治疗者；并发甲状腺炎的甲亢患者；甲亢手术术前准备；甲状腺危象的辅助治疗及131I 治疗的辅助治疗。阮茂美等对美国甲状腺学会和临床内分泌医学师学会联合发表的2011版的《甲亢和其他病因甲状腺毒症诊治指南》进行解读时，指出以下患者优先考虑予药物治疗：女性患者、甲状腺轻度肿大、病情较轻、TRAb 阴性或滴度低下的甲亢患者。对于存在粒细胞缺乏及肝功能损害则是抗甲状腺药物治疗的禁忌症。

1.2.2 药物治疗剂量及疗程

治疗过程可分3个阶段：初始、减量和维持阶段。既往对于初始治疗时主张应给大剂量，即所谓“阻断-替代方案”，认为大剂量可对甲状腺激素合成产生最大的抑制效应，同时可发挥免疫抑制作用，从而减少复发的产生，主张PTU300～450mg/d或MMI30～45mg/d至症状缓解后，逐渐减量，每2～4周左右减药一次，每次减少PTU50～100mg 或MMI5～10mg ，直至维持最小量PTU50mg/d或MMI5mg/d左右，维持1～1.5年，总疗程一般1.5～2年。有研究指出，疗程为12～18个月的抗甲状腺药物治疗缓解率仅为20%～30%。另有研究却显示，缓解率与进一步延长抗甲状腺治疗时间无明显相关性，延长治疗时间并不能提高缓解率[7-10]。

最新版美国《甲亢和其他病因甲状腺毒症诊治指南》中初始治疗剂量与既往不同，指出因“阻断-替代方案”致不良反应发生率增加，故推荐采用剂量滴定法，即初始阶段，予MMI10～20mg/d，直至甲状腺功能正常后以5～10mg/d维持治疗；PTU50～150mg/次，3次/d,至临床表现和甲状腺功能正常后以50mg/次，每日2～3次维持治疗，治疗亦为1～1.5年。因此方法尚缺乏多中心、大样本的双盲对照研究，因此，根据我国现状建议采用经典方案较为稳妥。

1.2.3 不良反应

抗甲状腺药物不良反应包括一般反应，多为胃肠道反应，尚有头疼、关节痛和眩晕；过敏反应，皮疹、发热、荨麻疹等轻度过敏反应常见，严重可出现剥脱性皮炎；粒细胞缺乏症，其中粒细胞缺乏时最严重的反应，发生率为0.3%～0.6%；甲状腺肿和甲状腺功能减退，为用药剂量过大所致。

副作用是影响抗甲状腺药物缓解率的因素之一，发生率为3%～12%，以MTU 发生率较高。王青平等对640例口服抗甲状腺药物治疗的Graves 病患者药物治疗过程中不良反应临床观察显示，抗甲状腺药物总的不良反应发生率为5%，不良反应主要出现在开始治疗前3个月（65.5%）；不良反应以皮肤反应（皮疹、荨麻疹、瘙痒）最常见，其次为白细胞减少和肝功能损害，发生率分别为56.3%、50%、46.9%；同时发现不良反应的发生于患者的年龄、性别无关，与初诊还是复发无关[11]。

在抗甲状腺药物治疗期间，如有轻微的皮肤反应可不必停药，可加用抗组胺药，但如病情严重则应停药改用131I 或者手术治疗；在治疗前应常规行肝功能检查，如发生肝功能损害应停药并予保肝治疗；在诊断过程中，一旦发生咽痛及发热等表现应警惕粒细胞缺乏发生可能，应立即急诊检查，如外周血白细胞低于3.0×109/L以下，中性粒细胞数低于1.5×109/L，则停用抗甲状腺药物，并予粒细胞集落刺激因子及广谱抗生素，如停药及时一般恢复，有时需要糖皮质激素治疗；严格掌握剂量可减少甲状腺肿及甲状腺功能减退等情况发生概率，一旦出现，及时停药可自愈，必要时可予替代治疗。鉴于抗甲状腺药物之间可能存在交叉反应，如在治疗过程中发生严重不良反应，禁止药物进行互换治疗[12-15]。

1.2.4 停药指征

予抗甲状腺药物维持治疗1～1.5年，甲亢症状完全缓解、甲状腺肿消失，甲状腺功能维持稳定；TSAb 转为阴性；T3抑制试验恢复正常可考虑停药。

综上可知，甲状腺功能亢进症的药物治疗是一个系统的治疗，需要长期用药，治疗过程严格掌握药物的适应证及禁忌证；监测药物的不良反应及甲状腺功能，进行药物的调整，停药前进行各项指标的评价对于有效控制甲亢，提高缓解率及减少复发率有重要意义。 2 中医药治疗甲亢

目前，采用中医药治疗甲状腺功能亢进已成为一种主要的治疗手段，不仅能迅速缓解患者的病情，还能减少甲亢的并发症发生，尤其对于缓解期的患者，能降低复发的机率。李赛美提出情志失调是甲亢发生的病因，甲亢不同发病时期有不同的病机特点，应采用分期辨证施治。故在甲亢初期，选用自虎加人参汤加减，清泄阳明之热；中期选用消瘰丸加夏枯草、猫爪草、山慈菇等为基础方加减治疗，以涤痰化瘀，软坚散结；后期选用柴芍六君汤或理中汤等加减治疗，以疏肝健脾，化痰散结，取得了满意的临床效果[16]。魏子孝认为甲亢多因先天肾阴不足，后天情志刺激而发病，病机不外乎本虚标实。故主张治疗当以滋阴为主，根据证候分型特点配以行气，清热、活血、祛痰之法，同时对患者进行健康教育和心理疏导，在改善症状、治疗合并症．降低复发率等方面均显示其治疗的独特优势。孙六合认为甲亢的主要病因是肝气郁结，病初在肝，久则延及心、肾、脾、肺而见五脏病变。

2.1 研究机制

对于部分单味药的研究发现，大剂量黄芪（＞30g ）在自身免疫性甲状腺疾病治疗中的作用已经证实，可降低血清T3、T4水平。研究表明，养阴安神中药能显著降低甲亢阴虚大鼠血清T3、T4浓度，身高大脑皮质、脑干的去甲肾上腺素（NE ）、5-羟色胺（5-HT ）水平，降低脑内环腺嘌呤核苷酸（cAMP ）浓度，升高环磷鸟苷（cGMP) 浓度，促进其康复。调整阴阳平衡中药如方剂“甲亢消”，能提高cGMP 含量，使之与cAMP 值逐渐形成平衡，甲亢得以治愈而不复发。以滋阴降火中药为主的消瘿颗粒能够降低甲亢大鼠血清T3、T4水平，调节T 细胞亚群的紊乱，提高血清免疫球蛋白（IgG ）含量，其有免疫调节功能。

2.2 临床防治研究

2.2.1 辨证分型论治

辨证分型论治是中医之精华，各医家根据自身的临床经验对甲亢均有不同的分型，目前大致分为3类：（1）气阴两虚，火旺痰凝；（2）气郁火旺痰凝；（3）气虚痰凝血淤。其中杨树先等分4型，颇切实用：（1）气郁痰凝型，方用四海舒郁丸、海参玉壶汤、蒿芩清胆汤化裁；

（2）肝火亢盛型，方用龙胆泻肝汤、珍珠母汤化裁；（3）阴虚火旺型，方用当归六黄汤、右归丸、二至丸化裁；（4）气阴两虚型，方用甲亢重方、生脉散和牡蛎散化裁。刘芳等认为，甲亢的辩证多从气、痰、火、淤4方面入手，多见气、血、痰、火四郁。如肝郁、痰结、肝火、心肝阴虚。或者气滞痰凝、痰瘀互结、阳亢动风等。吴晓霞等[17]认为，原发性甲亢辩证主要为肝气不舒、火气伤阴。刘立昌等在临床中发现，黄芪可广泛应用于甲亢的治疗，其作用机制与调整自我免疫功能、可使血清T3、T4显著降低有关。

2.2.2 专方防治研究

根据本病发展规律，临床上以自拟方药味基本方，随症加减治疗。方邦江等用复方甲亢汤治疗甲亢68例，要用白芍、牡蛎、夏枯草等，水煎取汁300ML, 分2次温服，每天1剂，30d 为1个疗程，共治疗3个疗程。结果，临床痊愈16例，显效33例，好转15例，无效4例，总有效率94.1%。瞿忠灿以藻药散加味治疗，药用柴胡、黄药子、海藻（制后冲粉吞服）等，水煎服，口服3次，30d 为1个疗程。结果，治疗36例，治愈16例，好转17例，无效3例，总有效率91.66%。

中医药治疗甲亢具有自身的优势和特色，近年来通过广大中医药学者的不懈钻研，中医药防治甲亢已取得了可喜的进展，不仅研制出许多新的方药，提高了临床疗效，而且在一定程度上揭示了中医药防治甲亢的作用机制[18]。中医辨证分型虽各不相同，个体化用药程度高，但具趋同性，为今后统一辨证分型奠定了基础。同时，单纯西药治疗以及手术治疗又都有着自身的不足，因此，继续寻找疗程短、治愈率高、复发率低的新防治方法与手段是甲亢治疗所面临的主要课题，值得进一步加大中医药研究力度。

3 中西医结合治疗甲亢

虽然单纯应用抗甲状腺药能使多数患者甲亢症状获得长期的缓解，但患者的血清T3、T4浓度下降缓慢，停药后病情容易复发，并产生严重的自细胞减少和药疹等不良反应，使部分患者难以接受。故近年来，临床上多应用中西医结合方法治疗甲亢，取得了满意疗效，临床实践证明，中西医结合治疗甲亢不仅减少了他巴唑的用量，降低了副作用，还提高了患者的机体免疫力，说明中西医结合在治疗甲亢中起了治疗与协同的作用。蔡进采用中西医结合治疗(阴虚火旺型) 甲状腺功能亢进症，即在应用丙基硫氧嘧啶片或他巴唑片的基础上，加服中药四甲丸，包括：制龟板，醋炙鳖甲，生牡蛎，生珍珠母，浙贝母，刺蒺藜，玄参，黄药子等药物，达到滋阴降火，软坚散结消瘿，治疗甲亢的目的。关立杰等采用他巴唑15 mg顿服基础上应用甲亢汤治疗甲亢，甲亢汤主要由太子参，五味子，生地，熟枣仁，远志，麦冬，苦参，鳖甲，龟板组成。治疗4周后，甲亢患者的临床症状迅速缓解，甲状腺功能明显改善[19]。 中西医结合治疗甲亢，可明显缩短疗程、降低复发率、减少西药的用量和副作用，是临床行之有效的一种治疗方法。唐云等采用他巴唑结合能调整机体免疫功能的自拟中药甲亢乐合剂治疗患者50例，用药黄芪、白芥子、炙鳖甲等，总有效率90%，未发现明显不良反应。戴莲仪用他巴唑结合“甲1方”煎剂治疗患者50例，方剂法半草、茯苓、浙贝等，总有效率96%；对照组（他巴唑）总有效率90%。杨大坚等用他巴唑结合中药治疗患者47例，基本方药；生黄芪、太子参、白芍等[20]。结果，治疗组的心悸、易怒、失眠等症状改善显著优于对照组（P

4 小结

综上所述，甲状腺功能亢进症可以通过抗甲状腺药物、中医药及中西医结合方式治疗。但甲亢的病因和发病机制并未完全明确，辨证分型也各不相同，但证型相对集中，中医治疗用药多以益气、养阴、化痰、软坚、散结、活血等方法为主。由于各种不同治疗方法，疗效各异，故治疗过程中，选择何种治疗手段，还应该考虑多种因素，一方面考虑患者的年龄、病情和腺体肿大的程度，还要考虑治疗方法的适应证及患者的个人意愿，但最终都是为了保证患者

能获得最好的治疗。

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致谢

时光荏苒，转眼间研一上学期很快过去。本论文的顺利完成也算给我的研究生第一个学期的学习划上了一个圆满的句号。我首先要特别感谢《药学进展》这门课的所有的授课老师。通过老师们细心、全面的讲解，使我对整个药学行业的发展有了更深层次的认识，也了解了我国医药行业其他方向和研究领域的更为前沿性的知识，学习后受益匪浅。

其次，在完成本篇论文的过程中也得到了许多同学的帮助，谢谢在这期间和我密切合作的同学以及曾经在各个方面帮助过我的伙伴们，谢谢你们。

最后，本文参考了大量的文献资料，在此，向各学术界的前辈们致敬！