非典型抗精神病药物的研究进展

・342・

732.

[11]　Z HAO W D, G UAN S, Z HOU K R. D iagnosis of liver cancer

using HP LC based metabonom ics avoid false 2positive result fr om hepatitis and hepat ocirrhosis [J ].Cancer Res C lin O ncol , 2005, 131(9) :597-602.

Herald of Medicine Vol 129No 13March 2010

[15]　CAR M I CHE L P L. Mechanis m s of acti on of antieshogens:

relevance t o clinical benefits and risks [J ].Cancer Invest , 1998, 16(8) :604-611.

[16]　I PP OL I T O J E,MERR I N M E, BACKHE D F, et al . L inkage

bet w een cellular communicati ons, energy utilizati on, and p r olife m ti on in metastatic neu mendocrine cancers[J ].P roc N atl A cad Sci USA , 2006, 103(33) :12505-12510.

[12]　Y ANG Y, L I C, FE NG X, et al . M etabonom ic studies of

hu man

hepat ocellular

cardnoma

using

highres oluti on

magic 2ang1e s p inning 12H 2NMR s pectr oscopy in cond uncti on with muiltivariate data analysis [J ].J P roteo m e Res , 2007, 77(6) :5570-5578.

[17]　GR I M N J L, K AUPP I N E N R A. A metabol om ics pers pective

of hu man brain tu mours [J ].FEB S J , 2007, 274(5) :1132-1139.

[18]　CH I A NG K P, N I ESSE N S, S AGHATE L I A N A, et al . An

enzy me that regulates ether li p id signaling path ways in cancer annotated by multidi 2mensi onal p r ofiling[J ].Che m B iol , 2006, 13(10) :1041-1050.

[13]　HOLMES E, N I CHOLS ON J K, T RANTER G . M etabonom ic

cha mcterizati on of genetic variati ons in t oxicol ocal and metabolic res ponses using p r obabilistic neural net w ork[J ].Che m Res Toxicol , 200l, 14(2) :182-191.

[14]　L I O TT A L A. Kohn E C . The m ic menvir on ment of the tu 2

mour 2host interface [J ].N ature , 2001, 411(6835) :375-379.

[19]　BUNDY J G, I YER N G, GE L E M S, et al . Metabolic

of p300in hu man col on cancer cell[J 66() :-7614.

　尉, 周和平, 项光亚, 黄胜堂, 戴　畅

1

2

1

2

1

(1. 华中科技大学同济医学院药学院, 武汉　430030; 2. 咸宁学院药学院, 湖北　437100)

[摘　要]　查阅近年来有关非典型抗精神病药物的国内外文献。从药物作用机制和构效关系方面综述非典型抗精

神病药物的最新研究进展。目前非典型抗精神病药物主要分为三大系列:①具有代表性的非典型抗精神病药物; ②已经进入临床研究的非典型抗精神病药物; ③潜在的非典型抗精神病药物。多巴胺受体基因的多态性在精神病治疗中起到重要的作用, 是新的非典型抗精神病药物设计的研究方向。随着分子药理学和组合化学的发展、药物设计理论的进一步完善以及计算机辅助药物设计技术的广泛应用, 越来越多的新型非典型抗精神病药物将会在更短的时间内应用于临床, 更好地服务患者。

[关键词]　抗精神病药物, 非典型; 精神分裂症; 药物化学

[中图分类号]　R971. 4; R969　　　[文献标识码]　A 　　　[文章编号]　1004-0781(2010) 03-0342-05

　　精神分裂症(schiz ophrenia ) 是以基本个性改变, 思维、情感、行为的分裂, 精神活动与环境的不协调为主要特征的严重的精神疾病, 在人群中的发病率约为1%。由此病引起的直接或间接经济损失每年200～300亿美元。在治疗精神分裂症的药物中以非典型抗精神病药物(atyp ical anti p sychotics, AA ) 发展最快。此类药物在基础研究及新药研发方面均取得了令人瞩目

[1]

的成绩。笔者讨论近年该类药物的主要研究进展。

[收稿日期]　2009-05-07

[作者简介]　倪　尉(1984-) , 男, 土家族, 湖北恩施人,

1　非典型抗精神病药的药理作用机制和构效关系　

20世纪90年代AA 开始应用于临床, 这是精神分

硕士, 专业方向:药物合成。电话:(0) [1**********], E 2mail:

ni w eisailing@163. co m 。

[通讯作者]　周和平(1955-) , 男, 副教授, 硕士生导师,

裂症治疗史上的一个重大突破。虽然医学界没有给予

AA 明确的定义, 但这类药物大都具有一些与氯氮平相似的特性, 多数神经药理学家认为AA 类药物必须

[2]

具有下述3个特征:①对精神分裂症有比较好的疗效; ②较少或不会引起锥体外系症状(EPS ) ; ③具有52羟色胺(52HT 2) 和D 2受体双重阻断作用。此外, AA 区别于经典抗精神病药的主要药理学特征是:对52HT 2A 受体的结合力都高于对多巴胺D 2受体的结合力。这种性质用K i (52HT 2A ) /K i (D 2) 比值表示。高的K i (52HT 2A ) /K i (D 2) 比值是抗精神病药呈现非经典性(atyp icality ) 的必需条件[3]。临床试验证明[4]越来越

从事药物化学教学与科研工作。E 2mail:ni w eisailing@qq . com 。

多的精神分裂症患者对于AA 具有很好的顺应性和耐

医药导报2010年3月第29卷第3期

受性, 而且在一定程度上降低了复发率。1. 1　非典型抗精神病药的药理作用机制　

1. 1. 1　治疗阴性症状的机制　阴性症状与中枢52HT 2功能的提高以及DA 功能尤其是前额叶DA 功能的下降有关。AA 对精神分裂症的阴性症状疗效显著。AA 对52HT 2A 和D 2受体起联合拮抗作用, 可选择性阻断多种受体, 它们对52HT 2A 和D 2受体有高度亲和力。AA 的作用部位除了中脑边缘系统, 还有前额叶, 在前额叶AA 主要拮抗52HT 2A 受体, 于是便解除了52HT 2A 受体对DA 的抑制作用, 调节前额叶功能使其恢复正常, 达到治疗阴性症状的作用。1. 1. 2　减少EPS 的机制　EPS 的发生机制与阻断D 2受体而使多巴胺功能低下有关。传统抗精神病药由于作用部位的选择性低, 治疗疾病的同时会产生明显的EPS 。AA 主要作用于中脑边缘系统, 很少作用于基底节, 仅起到治疗作用而较少发生EPS 。EPS 的发生还与阻断D 2受体使DA 功能低下有关, AA 这种作用, 刺激DA DA 。EPS 的发生还与2A D 2, 传统

[9]

[7, 8]

[5, 6]

・343・

着主要作用。通常, AA 对52HT 2A 受体的pK i /对D 2受

体的pK i 的比值>1. 12, 而经典的抗精神病药物相应的比值

[12]

构效关系研究表明:两个平面状芳香环或杂环体系保持一定的距离, 并由含有能质子化氮原子的脂肪链或脂环链所连接, 似乎能构成一个强的52HT 2A 配体, 在杂环上进一步导入疏水性基团或羰基能增强其拮抗活性。对于52HT 2A 的亲和性, 芳香性中心必须出现在远离质子化氮原子0. 66nm 处, 靠近芳香性中心的第二疏水区域才能提高与受体的亲和性。D 2多巴胺受体家族主要包括d 2、d 3、d 4等3种受体亚型。鉴于D 2型多巴胺受体配基的构效关系研究相对比较复杂, 在此不做展开。2　新型非典型抗精神病药　

2080AA 治疗精, AA 、化学合成、临床

[6]

。目前AA 主要分:①具有代表性的AA 药物; ②已经进入临床研究的药物; ③潜在的AA 药物。2. 1　具有代表性的AA 药物　2. 1. 1　奥氮平(olanzap ine ) 　奥氮平也称奥兰扎平, 商品名为再普乐(zyp rexa ) , 由美国L illy 公司根据生物电子等排体原理研制, 为二苯丁基哌啶类药物。奥氮平对52HT 2A /2C、多巴胺d 1～4、毒蕈碱M 1～5、组胺H 1和肾上腺素α1受体具有高亲合力, 对G ABA A /

苯二氮(BZ D ) 和肾上腺素β受体亲合力弱。奥氮平通过拮

[15]

抗DA 和52HT 2受体而治疗精神分裂症。奥氮平对M 125受体的拮抗作用可导致抗胆碱作用, 对H 1受体的拮抗作用可导致嗜睡, 对α1受体的拮抗作用可导致直立性低血压。尽管奥氮平的结构和受体结合性质与氯氮平类似, 但它的粒细胞缺乏症的发生率却低于氯氮平。奥氮平在体内被广泛代谢, 主要代谢产物是奥氮平2102N 2葡糖苷酸; 在治疗剂量范围内呈现线性药动学, 在健康成人中的平均消除半衰期为33h, 血浆清除

-1

率为26L ・h 。奥氮平的EPS 发生率低, 也不引发高催乳素血症, 并且迟发性运动障碍(T D ) 的发生率低于氟哌啶醇, 但可致嗜睡、体质量增加、直立性低血压和眩晕。2. 1. 2　利培酮(ris peridone ) 　利培酮, 商品名为维思通(ris perdal ) , 由比利时Janssen 公司根据拼合原理研制, 它是将氟哌啶醇与选择性52HT 2A 拮抗药利坦色林的化学结构片段拼合而成。由上海交通大学古　博的博士论文《利培酮临床药效和HT R 3A 基因的关联研究》知利培酮通过拮抗D 2和52HT 2受体而治疗精神分

[13, 14]

, EPS, 而AA 则属于强

52HT 2A 受体受体阻断和弱D 2受体阻断型, 比例较大, 较少发生EPS 。1. 2　非典型抗精神病药的构效关系　在所有的抗精神病药物中, 氯氮平(cl ozap ine ) 是AA 的雏形和药物设计思想的源头, 早期的AA 研究主要是从氯氮平的结构修饰开始的。氯氮平是由三环类抗抑郁药丙咪嗪等进行结构改造得到的,

它的基本骨架为二苯并氮环(图1) , 由于哌嗪环的空间位阻, 三个骨架环并不处于同一平面, 对其2, 5, 8位进行取代得到了一系列

[10]

(表1)

。AA

[6, 7]

图1　二苯并氮

药物名称氯氮平洛沙平氯噻平

环　

R 1

R 2

表1　3种AA 的修饰结构　

X

R

2NH 22S 22O 2

2H 2Cl

2Cl

2Cl 2H

2H

[11]

2CH 3

2CH 32CH 3

　　近年基于分子药理的实验研究表明

, 在AA 发

挥治疗作用的时候, 它们与52HT 2A 受体及D 2受体的亲和力大小扮演着非常重要的角色, 其中52HT 2A 受体起

・344・

α1和α2以及H 1受体具有高亲合裂症。对D 2、52HT 2、

力; 对52HT 2A 、52HT 1C 和52HT 1D 受体具有中低亲合力; 对D 1和氟哌啶醇敏感性σ受体具有低亲合力; 对胆碱

β1和β2受体无亲合力。本品可剂量依赖性能毒蕈碱、

地升高血催乳素水平。由于本品抗胆碱能作用弱, 当

患者从典型抗精神病药物转服利培酮时可能发生胆碱能反跳(流感样症状) , 往往需同时服用抗胆碱能药物。利培酮的主要代谢产物是92羟基利培酮, 由于92羟基利培酮的药理作用与利培酮基本相同。因此, 患者代谢快慢的个体差异对抗精神病活性影响较小, 半衰期为20h, 可一日一次给药, 最佳剂量2～

21

6mg ・d , 此时引发运动障碍的危险性小; 在较高剂量时锥体外系反应发生增多。2. 1. 3　齐拉西酮(zi p rasidone ) 　齐拉西酮商品名为zeldox, geodon (哲思) , 是美国辉瑞公司根据拼合原理设计的AA 。其中母核32苯并异噻唑基哌嗪来源于具有高度D 2亲合力的替螺酮(ti os p ir one ) , 巴胺受体的活性; 接后, 可得到对D 2和2药, 并维持抗精所的较高pK i (52HT 2A ) /pK i (D 2) 体外pK i (52HT 2A ) /pK i (D 2) 比值高于其他一线AA (如利培酮、奥氮平和阿立哌唑) 。与所有抗精神病药一样, 齐拉西酮通过拮抗中脑边缘系统的D 2受体而治疗精神分裂症的阳性症状。与大脑中的52HT 2C 、52HT 1D 和52HT 1A 也有强效作用, 这些特点有利于缓解阴性症状, 提高情绪调节能力, 改善认知和减少运动障碍。对于52HT 和NE 再摄取部位具有中等亲合力, 对于α1受体、H 1受体和毒蕈碱M 1受体亲合力低, 提示它具有抗抑郁和抗焦虑作用, 并且引起直立性低血压、认知损害、增重和高催乳素血症等不良反应相对较少。本品t /1/23. 2～10. 0h , 达峰时间3. 8～5. 2h , 约1d 后达到稳态浓度且稳态药动学特点不受年龄、性别的影响。2. 1. 4　阿立哌唑(ari p i p raz ole ) 　阿立哌唑商品名为博思清(abilify ) , 由日本大冢(O tsuka ) 制药公司开发。研究表明:多巴胺自体受体对多巴胺神经传导具有负反馈控制功能, 其激动药可有效治疗精神分裂症的阴性症状; 而强效突触后D 2受体拮抗作用为治疗阳性症状所必需。为了寻找对阳性和阴性症状都有效, 并且不良反应小的抗精神病药, 大冢公司合成了包含OPC 24392在内的一系列22(1H ) 2喹啉酮类化合物。药理活性筛选发现:OPC 24392虽然可激动突触前多巴胺自体受体, 但对突触后D 2受体拮抗作用弱。通过对OPC 24392的结构改造, 得到了阿立哌唑。阿立哌唑是一个

[16]

Herald of Medicine Vol 129No 13March 2010

新的AA , 它与受体的结合较独特:部分拮抗D 2和52HT 1A 受体且潜在地拮抗52HT 2A 受体。临床研究表明, 在对急性精神分裂症的复发、慢性精神分裂症和急性躁狂的治疗上它比安慰药更有效。与氟哌啶醇比较, 本品在增加突触后多巴胺受体敏感性方面较弱, 不良反应较小, t 1/2为46. 6h , 达峰时间为3～5h, 药动学呈非剂量依赖性。2. 2　已经进入临床研究的药物　2. 2. 1　阿塞那平(asenap ine ) 　阿塞那平由辉瑞公司与欧加农生物技术公司共同开发, 是通过对四环类抗抑郁药米安色林(m ianserin ) 进行结构改造而发现的新型非经典抗精神病药。本品是一个外消旋混合物, 对52HT 2和D 2受体具有双重拮抗作用。I 期临床试验中, 于是改为经舌下, 。正在

[]

进行:。2) 　伊洛培酮商品名为(Novartis ) 公司开发, 是一个新的广谱抗精神病药, 为52HT 2多巴胺拮抗药, 目前该药完成了的Ⅲ期临床研究, 正处于开发后期。伊洛培酮对52HT 2受体具有较高的亲和力, 对D 2受体的亲和力较弱, 对α1肾上腺素能受体的亲和力很高, 但对α2, 52HT 1A , σ和D 1受体的亲和力较低, 对D 3受体的亲和力比对D 4高得多, 对M 受体不具有亲和力

[19]

[17]

。体内外

试验研究表明, 其治疗精神分裂症的效力高且发生EPS 的倾向较小。本品在其剂量范围内(8, 12或20mg , bid ) 能有效治疗精神分裂症阴性、阳性症状。放射性配体结合力检测表明它是一潜在的广谱抗精神病药。2. 2. 3　奥沙奈坦(osanetant ) 　奥沙奈坦为强效非肽

[20]

类选择性神经激肽23(NK 23) 受体拮抗药。R 构型活性明显强于其对映异构体。放射配体结合试验表明, 本品对NK 23受体具有特异性和竞争性抑制作用。具有与氟哌啶醇相似的疗效, 并且耐受性好, 正在进行治疗精神分裂症的II 期临床试验。2. 2. 4　他奈坦(talnetant ) 　他奈坦为非肽类选择性

[21]

NK 23受体拮抗药。对NK 23受体的K i 为1. 4nmol ・L

-1

, 对NK 22受体的K i 为144n mol ・L

-1

,

-1选择比达100; 对NK 21受体即使在100μmol ・L 也无亲合力。S 构型活性比其R 构型对映异构体高180

倍, 口服有效, 可透过血2脑脊液屏障, 处于治疗精神分裂症II 期临床试验。2. 3　潜在的AA 类药物　2. 3. 1　苯基哌嗪类杂环化合物　研究表明, 单独阻断

医药导报2010年3月第29卷第3期

D 2受体或52HT 受体都不能很好地改善精神分裂症症

・345・

中均没有发现全身僵硬症状(强直性昏厥) 。

[24]

2. 3. 3　氨基茚满类化合物　GRAHAM 等探索用做AA 的D 2/52HT 2A 受体拮抗药的立体化学条件时, 合成了大量两种不同系列的化合物(图4, 5)

。

状, 并且还有可能导致一些无法预测的不良反应。

[22]

T OM I C 等合成了8个两种系列的苯基哌嗪类新杂环化合物(图2) , 这些化合物具有双重的DA /52HT 作用靶点

。

图2　苯基哌嗪类新杂环化合物结构图　

经过细胞毒性的噻唑蓝(MTT ) 比色测定、体外

DA (D 2) , 52HT (52HT 1A , 52HT 2A ) 和α1肾上腺素受体

[22]亲和力测试, 1a 和2a 的pK i (52HT 2A ) /pK i (D 2) 值分别为1. 10和1. 18, 这与氯氮平对应的值(1. 15) 相当接近。最终1a 和2a 2. 3. 2　, (hal operidol ) 。在过去的

[23]

几年中, ABLORDEPPEY 等一直试图利用生物电子等排体原理对氟哌啶醇分子中的哌啶环进行取代以避免吡啶盐代谢物的毒性作用, 可是效果欠佳。最近, 他们研究发现好的抗精神病药物应该具有多重受体作用靶点, 并且应该满足以下四个特点:①对DA (D 2) 受

-1

体有中等强度的亲和力(30nmol ・L

150nmol ・L

-1

) ; ②对DA (D 4) 受体有高强度的亲和

上述化合物用氢原子示踪法进行体外DA (D 2) ,

52HT (52HT 1A , 52HT 2A ) 和α1肾上腺素受体以及多非利特相关的K 通道受体亲和力测试试验。3　前景展望　

+

[24]

-1

力(K i

受体有高强度的亲和力(K i

, 筛选出10a,

11a 进行下一步与非典型抗精神病药物相关的药理学

500nmol ・L

-1

) 。基于上述思想, 他们设计合成了一

系列新的丁酰苯类化合物(图3)

。

近年来, G 蛋白结合受体(G 2p r otein 2coup led

recep t or, GPCR ) 是药物研发的一个新热点。GPCR 广泛表达于细胞膜上, 与亲水性的激素和药物结合, 产生激动药或者拮抗药的生理效应。与抗精神病药物相关的G 蛋白结合受体有多巴胺D 2受体、D 3受体、52HT 2A

图3　丁酰苯类化合物结构图　

受体、52HT 2c 受体等。研究发现多巴胺受体基因的多态性在精神病治疗中起重要作用, 尽管目前对于这些受体多态性与药物效应和不良反应关系机制的研究还不十分清晰, 但这无疑是新型AA 设计的研究方向。预计在不久的将来, 随着分子药理学和组合化学的发展、药物设计理论的进一步完善以及计算机辅助药物

在一系列与DA 、52HT, M 1、H 1等受体有关的亲和力测试中, 化合物7的上述相关指标等于或好于当前上市的AA 并被筛选出进行动物模型实验。在大鼠和小鼠的活体实验中, 化合物7显示出了与氯氮平相似的治疗效力, 并且在5次半数有效量(ED 50) 测试实验

・346・

设计技术的广泛应用, 越来越多的新型AA 类将会在更短的时间里应用于临床, 更好地服务患者。

[DOI]　10. 3870/yydb. 2010. 03. 026

[参考文献]

[1]　张　刚, 陈玉彬. 新型抗精神病药物的研究进展[J ].中

Herald of Medicine Vol 129No 13March 2010

[12]W ER MUTH C G . The practice of m edicinal che m istry [M].

second editi on London:Elsevier, 2003:395.

[13]　傅旭春, 胡永洲, 周启霆, 等. 四氢原小檗碱同类物与多

巴胺D 2受体作用的定量构效关系[J ].中国药物化学杂志, 1999, 9(2) :111-113.

[14]　成冲云, 姜凤超. D 2型多巴胺受体配基的研究进展[J ].

国药物化学杂志, 2007, 17(3) :188-192.

[2]　HOOD S D, ORR K G D , NUTT D. Psychiatry [M].

Am sterdam :Elsevier L td, 2007:296.

[3]　T ALAG A P , MAT AG NE A, K L I TG AARD H. Phar maco 2

l ogical

evaluati on

of

a

diary 2l m ethylene 2p i peridine

derivative:a ne w potent atyp ical anti p sychotic [J ].B io M ed Che m L ett , 2001, 11(10) :1313-1316.

中国药物化学杂志, 2003, 13(3) :179-186.

[15]　陆国才, 袁伯俊. 新一代抗精神分裂症药物奥氮平[J ].

中国新药杂志, 1999, 8(3) :161-164.

[16]　罗庆华, 蒙华庆. 齐拉西酮———新型非典型抗精神病药

物应用研究[J ].重庆医学, 2007, 36(6) :496-498.

[17]　NABER D, LAMBERT M. A ri p i p razole:a ne w atyp ical

anti p sychotic with a different phar macol ogical mechanis m [J ].P rog N euro 2Psyc B iol Psyc , 2004, 28(10) :1213-1219.

[18]　E MS LEY R, DOE MAKER J, et al .

2m

in

patients

with

[J 2008, 98(1) :48.

[, ANER R , MARTI N L. Annual re 2

w 2002:p sychophar macol ogic drugs (il operidone ) [J ].D rugs Fut , 2002, 27(10) :1008-1010.

[4]　MARTI N J L R, PEREZ V, S ACR I ST An M , et al . M eta 2

analysis of dr op 2out rates in random ised clinical trials, comparing typ ical and atyp ical anti p sychotics in 11-20.

[5]　赵靖平. 精神药物治疗学[M].北京:,

2005:95-98.

[6]　T ORT A B L , S insights of ical

anti p N 2B iol Psyc , 2006, 30(5) :541-548.

[7]　DE AN B, S CARR E . Anti p sychotic drugs:evolving mech 2

anis m s of acti on with i m p r oved therapeutic benefits [J ].Curr D rug Targets CN S N eurol D isord , 2004, 3(3) :217-

the

treat m ent of schizophrenia[J ].Euro Psyc , 2006, 21(1) :

[20]　ME LTZER H, PRUS A. NK 3recep t or antagonists f or the

treat m ent of schizophrenia [J ].D rug D is Today:Ther S trat , 2006, 3(5) :555-560.

[21]　GE NESTE H, BACKF I SCH G, BRAJE W , et al . Synt 2

hesis and S AR of highly potent and selective dopa m ine D 32recep t or antagonists:quinolin (di ) one and benzazep in (di ) one derivatives[J ].B io M ed Che m L ett , 2006, 16(5) :658-662.

[22]　T OM I C M , I G NJAT OV I C D, T OV I L OV I C G , et al . T wo

ne w phenyl p i perazines with atyp ical anti p sychotic potential [J ].B io M ed Che m L ett , 2007, 17(25) :5749-5753.

[23]ABLORDEPPEY S Y, ALT UNDAS R, BR I CKER B, et al .

I dentificati on of a butyr ophenone anal og as a potential atyp ical anti p sychotic agent:42[42(42chl or ophenyl ) 21, 42diazepan 2yl 21]212(42fluor ophenyl ) butan 212one [J ].B io M ed Che m L ett , 2008, 18(32) :7291-7301.

225.

[8]　HOULTRAM B, SCAN I . AN M. Care map s:atyp ical anti 2

p sychotics intr oducti on [J ].N urs S tand , 2004, 18(36) :42-44.

[9]　HARR I S ON P J . Neur oche m ical alterati on in schizoph 2

renia affecting the putative recep t or targets of atyp ical anti p sychotics :f ocus on dopa m ine (D 1, D 3, D 4) and 52HT 2a recep t ors [J ].B r J Psychiatry , 1999, 174(Supp l 38) :12-22.

[10]　郑　虎. 药物化学[M].北京:人民卫生出版社, 2003:

33-34.

[11]　MAR I O A , ALBERT O C, MAS AG UER C F . Synthesis and

binding

affinity

of

novel

32a m inoethyl 212tetral ones,

potential atyp ical anti p sychotics [J ].B io M ed Che m L ett , 2005, 15(15) :3063-3066.

[24]　GRAHAM J M , COUGHE NOUR L L, BARR B M , et al .

12a m inoindanes as novel motif with potential atyp ical anti p sychotic p r operties[J ].B io M ed Che m L ett , 2008, 18(3) :489-493.