液体制剂中防腐剂选用的体会

海峡药学 2009年 第21卷第3期

019995,线性范围:3~15mg#L-1),替硝唑为$A=010349C+010225(r=019997,线性范围:4~20mg#L-1)

。

215 混合溶液的配制 模拟临床用药浓度,取1个100mL量瓶,加入注射用甲磺酸帕珠沙星013g,用替硝唑葡萄糖注射液溶解、定容。216 配伍变化观察 在0,1,2,4,6,8h观察溶液外观变化,测定pH值,同时取样测定吸收度。以0h的含量为100%,计算各时间的相对百分含量。测定吸收度同时作紫外扫描,观察吸收峰位及峰形变化。

3 结果

配伍液为无色澄清、透明液体,在8h内无颜色变化,无气泡及沉淀生成,紫外吸收8h内吸收峰位、峰形无变化。pH值及含量变化(见表2)。

表2 甲磺酸帕珠沙星在替硝唑葡萄糖注射液中配伍的pH值及含量

图1 甲磺酸帕珠沙星在替硝唑葡萄糖注射液中的紫外吸收图谱

变化1(20?1)e,n=52

时间/h01246

替硝唑

RSD(%)

加入量(mg#L

-1

214 回收率实验 按上述方法取溶液A和溶液B,用纯化水精密配成含甲磺酸帕珠沙星6,9,12mg#L-1和替硝唑8,12,16mg#L-1的系列混合溶液,按上述方法测定,所得数据代入回归方程,并计算回收率。结果(见表1)。

表1 甲磺酸帕珠沙星在替硝唑葡萄糖注射液中的回收率实验结果(?s,n=5)

帕珠沙星

加入量(mg#L

-1

pH[***********]723171

甲磺酸帕珠沙星/%

[***********][**************]0

替硝唑/%[***********][**************]81

8

RSD(%)

测得量)(mg#L

-1

)

平均回收率(%)

测得量)(mg#L

-1

)

平均回收率(%)

4 小结

在20e条件下,注射用甲磺酸帕珠沙星与替硝唑葡萄糖注射液配伍后,8h内外观、pH值、含量、紫外吸收峰位及峰形均无明显变化,性质较稳定,可以配伍使用。

6109101210

6118191210

10115?[1**********]?[1**********]6?0120120

[1**********]

[1**********]

10012?[1**********]8?[1**********]8?0150149

液体制剂中防腐剂选用的体会

钱木水,叶兴法,倪赤杭(浙江绍兴华通制药有限公司绍兴312025)

摘要: 本文从防腐剂的定义、分类、作用特点、影响因素、选用原则和注意事项等多方面分析阐述了液体制剂中防腐剂的选用原则。

关键词:液体制剂;防腐剂;抑菌剂;微生物

中图分类号:TQ46014 文献标识码:B 文章编号:1006-3765(2009)-03-0032-03

液体制剂种类繁多,从剂型上可分为口服溶液剂、混悬剂、糖浆剂、合剂、搽剂、喷雾剂、洗剂等多种,从用途上分主要有口服、外用、注射及滴眼等,它们多以水为溶媒,受诸多因素的影响,易为微生物所污染,尤其是糖浆类和中药类制剂,内含营养物质,微生物更易在其中滋生与繁殖,即使抗生素和消毒防腐药类制剂,受其抗菌谱的制约,稍有不慎也会受耐药菌污染。防腐剂作为制剂处方中的关键组成部分之一,其正确合理使用与否,直接关系到药品的质量,如果应加而未加入防腐剂,可能会导致药品在生产、运输、贮藏、使用过程中遭受微

作者简介:钱木水,男(196217-)。主管药师。联系电话:0575-84512736。E-mail:[email protected]

生物污染,使药品发霉、酸败、变质,而如果不应加却加入防腐剂,则会增加直接或间接的副作用,两者均会危害人们的身体

健康,可见防腐剂作为制剂药学研究和评价的重要内容是需要的。本文从防腐剂的定义、分类、作用特点、影响因素、选用原则和注意事项等多方面分析阐述了液体制剂中防腐剂的选用原则。

1 防腐剂的定义、分类及作用特点

防腐剂是指能防止或抑制病源性微生物生长发育的化学药品。它广泛应用于各类口服、外用液体制剂和半固体制剂中,以保证药品的生物学稳定性,是制剂处方的重要组成之一。一般在各类液体制剂和半固体制剂中使用的称防腐剂,在滴眼剂和注射剂中使用的称抑菌剂。

StraitPharmaceuticalJournalVol21No132009

根据化学结构和性质,通常分为有机汞类:如硫柳汞、硝酸汞等;季铵盐类:如苯扎氯铵、苯扎溴铵等阳离子表面活性剂;醇类:如苯甲醇、三氯叔丁醇等;对羟基苯甲酸酯及其盐类;酸及其盐类:如山梨酸及钾盐、苯甲酸及钠盐等。也有按酸类、中性类和季铵盐类分类,其中酸类包括苯酚、对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐,甲醛等,中性类包括苯甲醇、氯己定、聚维酮、挥发油类等。不同种类的防腐剂作用机理不同,醇类防腐剂主要使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固;对羟基苯甲酸酯类和酸类主要与病原微生物酶系统结合,影响或阻断其新陈代谢过程;阳离子表面活性剂主要作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶,降低表面张力作用,增加菌体胞浆膜的通透性,使细胞破裂、溶解。为了提高防腐剂的杀菌和抑菌能力,往往采用复合防腐剂,利用防腐剂之间的协同作用,扩大杀菌和抑菌谱范围,并使作用强而迅速,如苯氧乙醇与对羟基苯甲酸合用等。理想的防腐剂应该具有以下特性:稳定的理化性质和抗微生物性质,在长期贮存过程中不分解、不沉淀,不与药剂中成分发生反应;溶解度大,至少其溶解部分能达到有效的抑菌浓度;抑菌谱广,抑菌力强,能在较广的pH范围内对大多数微生物(细菌、真菌、酵母)发挥抑菌效果;在抑菌浓度范围内其本身无特殊臭味,应对人体无毒、无刺激;虽然能同时满足以上条件的防腐剂很难找到,但是通过合理使用防腐剂还是能保证临床用药安全。

2 影响防腐作用的因素

211 pH值 在制剂工作中经常可以发现一个防腐剂在一些药液中有效,在另一些药液中无效的现象,其原因多种多样,其中pH的变化是重要的因素。常用防腐剂在一定pH范围内具有最大抗菌活性,超过某个值就会降低活性,甚至失效,防腐剂的防腐效力一般取决于未电离分子的浓度,故它们的防腐作用均受溶液pH值的影响。如对羟基苯甲酸酯类在pH4~8有效,随着pH值升高因苯酚基阴离子形成而活性降低,pH值大于8后容易水解而降低产品活性和稳定性;苯甲酸在215~415有效,5以上几乎无活性;山梨酸在415最佳,大于6时失效;苯甲醇小于5有效,大于8几乎无活性;三氯叔丁醇在大于515后活性显著降低;氯己定在5~7有效,超过8后因氯己定碱可能析出而失活;苯扎氯铵在4~10有效;硫柳汞在小于7有效,大于7后失效等。

有人研究试验后发现,在40%的糖浆中加人215%的苯甲酸钠仍不能完全避免长霉,但若用枸橼酸钠(或醋酸)调节糖浆的pH值至315左右时,加入0115%的苯甲酸钠即可完全达到防腐目的,后测定其原因就是糖浆药液中pH值超过苯甲酸的有效范围。

212 溶解度 有的防腐剂溶解度小,配制工艺稍有不慎,可能会导致在制剂中达不到最低抑菌浓度,在实际操作中常常采用加热溶解,如苯甲酸及对羟基苯甲酸酯类在水中溶解度均很小,苯甲酸在20e时溶解度为1B350,在100e时为1B20;对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯在20e时,分别为1B400、1B910、1B2500和1B>5000,在80e时,分别为1B30、1B120、1B225和1B670。也可先配成乙醇预制液再分散于水溶液中,如

上述苯甲酸和对羟基苯甲酸酯类防腐剂均易溶于乙醇中,通过预配一定浓度的乙醇溶液,再与水混合,有利于防腐剂的快速分散与溶解,减少加热步骤。国外在水溶性制剂中更多使用其盐类,对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯的钠盐在水中的溶解度分别为1B2、1B2、1B1和1B1。213 表面活性剂 理论上表面活性剂能使微生物细胞膜外层的粘质分散,降低水油界面张力使防腐剂易于与微生物相接触而有利于防腐作用的发挥,但实际上,当表面活性剂达到一定浓度时,即可在水溶液中形成胶团,防腐剂的部分分子进人胶团而失去了防腐能力。如在5%吐温60的水溶液中含对羟基苯甲酸甲酯0118%、乙酯0110%、丙酯0115%或甲酯0125%和丙酯0115%的混合物均无抑菌作用。另外中药口服制剂中如含皂苷类药材甘草、三七、人参等,均存在表面活性拮抗作用,一定程度上可影响防腐剂的效力发挥,在这些制剂中,防腐剂的用量可能需要适当增加,也可选用受表面活性剂影响较小的山梨酸类防腐剂。

214 配伍禁忌 一般阴离子型的防腐剂(如苯甲酸钠、山梨酸钾等)遇到阳离子型的物质(如铁盐、生物碱盐类等),往往会产生沉淀而影响防腐效力。而阳离子型的防腐剂(如季胺盐类、氯己定、苯汞盐类)遇到阴离子型的物质(如碘化物、脂肪酸盐、氨基酸等)也会产生沉淀,阴离子型的防腐剂与阳离子型的防腐剂不可合用。

对羟基苯甲酸酯类与淀粉、皂土、三硅酸镁、挥发油、山梨醇、黄原胶、海藻酸钠及一些糖类等共存会降低效力,另外遇铁易变色,可被塑料吸附,特别是甲酯,但聚乙烯塑料没影响;苯甲酸遇重金属有反应,高岭土会降低抗菌活性;山梨酸与碱、氧化剂和还原剂有反应,遇非离子表面活性剂和塑料材料时活性会降低,遇重金属有反应;氯己定、苯扎氯铵均为阳离子,因此与肥皂和其它阴离子物质有拮抗作用,无机酸、某些有机盐存在会降低溶解度而影响活性,与粘性胶类物质、铜离子、银离子、锌离子等共存也有拮抗作用。215 其它 需要加热配制或加热灭菌的制剂生产过程中,尤其是糖浆剂,在灌装热药液或灭菌后产品冷却过程中,液面上会出现低渗透压的蒸汽水滴凝聚层,几乎不含防腐剂,很容易滋生微生物,容易被忽视,可以通过振摇产品预防发生。3 防腐剂的选用及注意事项

311 防腐剂的种类及选用 一般酸性防腐剂多用于口服液体制剂;中性、有机汞类防腐剂多用于注射和眼用;季铵盐类防腐剂多用于外用。而从制剂角度分析,对于酸性口服制剂多选用苯甲酸类,虽然制剂pH值越低,防腐剂效力越强,但也不是越低越好,因为制剂pH值对微生物生长同样也是有影响的。中性和碱性口服制剂选用对羟基苯甲酸酯类及芳香油类,在这类制剂中应用,对羟基苯甲酸酯类虽没有苯甲酸类受pH影响明显,但影响也是存在的,对羟基苯甲酸酯类在pH大于8时也会失效。外用液体制剂则可选用酸类(包括酚类)、有机汞盐类、季铵盐类等。

一般来说,口服及外用的各类液体制剂、半固体制剂均需添加防腐剂,磺胺类或抗生素类药物液体及半固体制剂也能滋生微生物,因为这些药物对它们抗菌谱外的微生物起不到

海峡药学 2009年 第21卷第3期

抑菌作用。通常情况下,多剂量液体制剂与半固体制剂在以下特例情况允许不加防腐剂,如自身有足够防腐效力、油性基质半固体制剂和细胞毒类性药品制剂。

无论滤过灭菌法或无菌操作法制备的注射剂,还是低温灭菌的注射剂均宜加抑菌剂,其用量应以能抑制注射液内微生物的生长为基准,但对注射量超过5mL的注射剂添加抑菌剂必须特别谨慎;供静脉或椎管注射用的注射液原则上不得添加抑菌剂。

对于滴眼剂,多剂量包装一般需要加入防腐剂,以防止多次使用时被微生物污染,而用于眼外科手术、角膜穿通用及眼内注射用的滴眼剂按规定采用单剂量无菌包装,一般不加入防腐剂,以减少对创面的刺激和毒性影响。

312 防腐剂的用量及pH值确定 由于防腐剂本身存在着毒性,因此决定其在制剂中使用时应尽量采用最低有效浓度,此最低有效浓度以保证药品在使用和有效期内微生物限度合格为前提。目前常见防腐剂有效浓度均有文献报道可供参考,但药品中最终有效浓度的确定应结合具体制剂并通过实验数据验证。防腐剂在规定的使用浓度范围内一般极少发生不良反应,但若增加用量则可发生原发性刺激及过敏反应。如季铵盐类防腐剂浓度在低于011%时几乎无刺激性,但在较高浓度时会引起明显的皮肤红肿发干等现象。

口服液体制剂通常选用苯甲酸类及对羟基苯甲酸酯类防腐剂,它在防腐剂浓度上要求很高,多了对咽喉刺激性大,口感就不好,如苯甲酸钠超过012%、对羟基苯甲酸乙酯超过0102%,少了达不到防腐作用。制备液体制剂多采用苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯进行复配防腐,其溶解性好,口服刺激性小,如苯甲酸钠:对羟基苯甲酸乙酯为012%B0102%。外用液体制剂,其成分大多含有抗抑菌作为,如挥发油等,也多含乙醇等抑菌作用的辅料,因此往往采用单一防腐剂已经能够取得满意的防腐效果,如012%~015%苯甲酸钠,必要时,可以添加0102%~0105%对羟基苯甲酸乙酯,达到加强的防腐效果。

防腐剂选用时需要考虑防腐剂使用pH范围是否与制剂体系的pH值相一致,不一致的可以通过添加调节剂使其范围一致,另外不同pH值的药液中加入防腐剂的量是否在允许接受量是必须关注的,而整个制剂体系的稳定性研究考察是需要的。

防腐剂在制剂灭菌过程中可能会引起活性下降,在处方筛选过程中要特别关注。

313 复合防腐剂应用 鉴于每类防腐剂都有对其不敏感的微生物存在,采用复合防腐剂无疑可以扩大抑菌谱,有文献研究表明苯甲酸与对羟基苯甲酸乙酯混合液的抑菌效果明显好于苯甲酸和对羟基苯甲酸乙酯单用。在一些油水并存的制剂中,加入5%以上的甘油或丙二醇,可加强对羟基苯甲酸酯类防腐剂的效果,而同时使用水性和油性的两种防腐剂,如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丁酯合用,也可产生显著增强的抗菌效果。复合防腐剂最佳比常采用正交试验法确定。314 防腐剂与制剂及容器间的作用 处方中使用的防腐剂应不与主药成分及辅料发生理化反应,并且与包装容器之间

也不应发生相互作用。若防腐剂与主药之间存在相互作用,不仅影响到药品的临床疗效,而且削弱了防腐剂本身的防腐效力,如季铵盐类与水杨酸盐、磺胺类钠盐、氯霉素类存在配伍禁忌,因此处方筛选过程中应着重关注防腐剂与其它成分相互作用。

部分塑料容器,不但能够吸附防腐剂,而且会因吸附而使防腐剂在容器内表面产生较高浓度,既腐蚀容器的材质,又会降低防腐剂的浓度,影响制剂的抑菌效果,因此,防腐剂与容器之间的相互作用也是处方研究工作的不可缺少的部分。315 防腐剂的安全使用 对羟基苯甲酸酯类添加于注射剂后存在潜在的刺激性和过敏反应、局部及口服产生延迟型接触性皮炎均有报道,但没有系统的不良反应,该类物质不致突变、不致畸、不致癌,几乎无致敏作用,也没有显著的光致敏作用和光毒性,WHO现规定该类物质日允许总摄入量为10mg#Kg-1体重。苯甲酸在肝内可与甘氨酸结合代谢为马氨酸排出,因此肝炎病人需要注意,苯甲酸对胃、皮肤、眼和黏膜均有一定刺激性,WHO现规定该类物质日允许总摄入量以苯甲酸计为5mg#kg-1体重。山梨酸不良反应报道主要也是刺激性和接触性皮炎,WHO现规定该类物质日允许总摄入量以山梨酸计为25mg#kg-1体重。对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸类和山梨酸类防腐剂在用于口服和局部时,可认为无毒。

当非胃肠道给药时,由于苯甲醇的降解和代谢产物是苯甲醛,它对中枢神经系统存在毒性,欧盟法典规定禁用于2岁以下儿童。由于硫柳汞等有机汞类防腐剂本身的毒性较大,故在制剂处方中尽量避免选用。

4 结语

过去我国在药品研发、生产和质检全过程中一般很少对防腐剂进行有效研究、评介和控制,中国药典2005年版对部分剂型使用防腐剂有了些规定,而英国药典2007年版、美国药典30版对防腐剂的使用、效力及含量测定均作出了具体专项规定,随着认识的提高和2010年新版药典的起草,相信我国对防腐剂的要求也会越来越严格,防腐剂的选用对制剂质量具有重要意义,应引起足够的重视。

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