中国中国慢性乙型肝炎防治指南

中国《慢性乙型肝炎防治指南》

成 军 博士 教授 北京地坛医院

HBV 的基因组结构

Lok ASE, McMahon BJ. Chronic hepatitis B, AASLD PRACTICE GUIDELINES. Seeger C, Mason W. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev 2000,64:51-68.

HBV的感染过程

HBV 附着和侵入？ 分泌？ 外 移行？ 膜

DNA pol Partially doublestranded DNA (-)-DNA RT

装 配 核心包装？ ？

A(n) mRNA

cccDNA的形成？

D 57%

B 12%

C 31%

Xinjiang

D 21% B 11% C 68%

Beijing

C 80%

D 4%

M 1%

B 15%

Gansu

Shandong

D 8%

A 1%

M 1%

C 90%

C 17%

D 2%

B 81%

Fujian Hunan

C 33%

D 4%

M 1%

A 5% B 57%

D 11% C 41%

M A 4% 1%

B 43% Yunan

Taiwan 5% 5% 1% 4% (Kao et al) C B

31% 54%

D F U

A

C 67%

D M B 5% 2% 26%

Hainan

M C Guangdong 2% 43%

B 55%

中国HBV感染者的基因型不同地理分布

N=1096

慢性HBV感染的自然病程

免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期

HBsAg

再活动

HBeAg HBV DNA

anti-HBe

ALT

肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 活动性慢性乙型肝炎 肝硬化 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症

活动性慢性乙型肝炎 肝硬化

Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法

1992.01.01

2002.01.01

2005.06.01

新 生 儿 HBV 疫 苗 纳 入计划免疫管理，但 疫苗需自费

HBV 疫 苗 纳 入 计 划 免 疫，疫苗免费，但需支 付手续费，约 10 元人民 币

新生儿HBV疫苗接 种完全免费

我国乙型肝炎疫苗接种

中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891

1992~1995、2002年一般人群血清HBsAg流 行率年龄分布比较

1 2 1 0 8 11.27 9.67 10.22 10.35 9.68 9.17 7.09 6 4 2 0 3.11* 1992-1995 年 4.83

2002 年

10.24 8.77 9.08

HBsAg流行率(%)

*

5~ 10 ~ 15 ~ 20 ~

3~ 岁人群

1 ~

30 40~ 50 岁 ~ ~ 中国病毒性肝炎血清流行病学调查（上卷）39-59

梁晓峰,等. 中华流行病学杂志, 2005,26:655-658

HBV DNA高负荷与肝硬化的发生

§ N=3,774; p value for log-rank test,

Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)

随着HBV DNA载量升高，肝硬化发生率增加

3000 2500 发生率/100 发生率 /100 000 人 -年 2000 1500 1000 500 0

HBeAg阳性者 趋势检验 p=0·04 HBeAg阴性者 趋势检验 p

300–

104–

5

105–

6

≥ 10

6

HBV DNA (拷贝/mL)

HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关（无HCC）

1.00 0.96 存活率（％） 0.92 0.88 0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 存活时间 (年)

Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov

HBV DNA (-) HBV DNA

HBV DNA ≥ 105cps/mL RR=13.4 (1.9–97.1)

HBV 病毒载量与肝癌的发生

Chen, et al. EASL 2005 Paris

持续高负荷的HBV DNA者发生肝癌危险性更高

1.2 x 104 1.0 x 104 8.0 x 10 103

Rate Per 100,000

HCC Incidence

8730 5882 1473

10,108

6.0 x 103 4.0 x 103 2.0 x 103

0

基线 HBV DNA, copies/mL 随访中 HBV DNA, copies/mL Adjusted RR (95% CI) P

≥ 105

≥ 105 104 to

≥ 105 ≥ 105 9.1 (5.8-14.1)

Chen, et al. J Hepatol. 2005:42(Suppl 2):16. Hepatol.

慢性乙型肝炎 总体治疗目标

慢性乙型肝炎的总体治疗目标是： 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏 死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失 代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质 量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保 肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要 有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

抗病毒治疗的一般适应证

(1)

(2)

(3)

HBV DNA≥105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml)； ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应 ≤10×ULN，血总胆红素水平应

具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准 者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗 病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高， 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。

抗病毒治疗应答

(一) 单项应答 1．病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA 检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或较基线下降≥2 log10。 2．血清学应答 (serological response)：指血清HBeAg转 阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转 换。 3． 生 化 学 应 答 (biochemical response)：指血清ALT和 AST恢复正常。 4．组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎 症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。

抗病毒治疗应答

(二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗12周时的应答。 2．治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答。 3．持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗 效维持不变，无复发。 4．维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测 不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。 5．反弹 (breakthrough) 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也 指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因 素引起的ALT和AST升高。 6．复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳 转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的 ALT和AST升高。

抗病毒治疗应答

（三）联

合应答 (combined response) 1．完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性慢性乙型 肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者， 治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。 2．部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答与无应答之 间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正 常， HBV DNA

常规干扰素治疗 HBeAg阳性慢性乙肝

对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人)

IFN alpha 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月

50

病人比例 40 ％

30 20 10 0

37% 33%

干扰素 未治疗

17% 12% 8% 2% HBV DNA

Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323

荟萃分析显示常规IFN alpha治疗HBeAg阳性乙肝的 HBeAg转换率在33％，但亚洲人只有12%~22％

白种人

60

4.5–18 MIU for 12–52 wks 2-12 months f/u

亚洲人

2.5–10 MIU for 12–24 wks 6 months f/u

44% 患者 (%)

40

44% 33% 24% 26% 19% 22% 17% 12% 12%

422

20

25

17

16

3

23

54

79

208

Ale xa nd er 4

Yu en 8

0

vic h2

Th om as 5

gli e1

Ya lci n k6

Bis ce

Di

Fa tto

1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001

Lo

Overall range

Lo

k7

常规干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝 荟萃分析

40

干扰素6-12 个月

28% 29% 24%

患者%

未治疗组

20 10% 6.4% 2.5% 0% 0 0%

HBV DNA -

n ALT

两者都应答

HBsAg -

Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835

Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25

干扰素抗病毒疗效的预测因素

治疗前高ALT水平； (2) HBV DNA

(1)

1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER.. Gut 1993; 119:312-323

干扰素不良反应及处理

不良反应 流感征候群 骨髓抑制

症状

处理

头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节 可在睡前注射IFN α，或同时服用非 甾体类消炎镇痛药 痛、发热，寒战

ANC ≤1.0×109/L， PLT

疗前应评估患者精神状况 治疗过程中密切观察 出现症状用抗抑郁药治疗 症状严重者，及时停药。 多数患者无明显临床表现， 临床症状严重者应停药。 停药

精神异常

自身抗体 产生

其它

Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356

干扰素治疗的禁忌证

绝对禁忌证

妊娠 精神病史 (如严重抑郁症) 未能控制的癫痫 未戒断的酗酒/吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化 有症状的心脏病 治疗前中性粒细胞计数

相对禁忌证

甲状腺疾病 视网膜病 银屑病 既往抑郁症史 未控制的糖尿病 未控制的高血压

核苷 (酸) 类似物

拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦

持续拉米夫定治疗延缓了乙型肝炎肝硬化的进展

疾病进展％

21% 安慰剂

证据[I]

P=0.001 9%

拉米夫定

疾病进展 (月)

安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) ITT population

Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.

拉米夫定应用降低了HCC的发生

诊断HCC的比例

安慰剂 P=0.047 拉米夫定

诊断时间（月）

安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) 不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052

Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.

HBeAg阴性慢性乙肝 阿德福韦酯 5年研究结果

(患者脱落等于治疗失败)

100

血清HBV DNA

77% 78% 68% 71% 67%

ALT 正常化

患者 (%)

80 60 40 20 0

75% 72%

75% 67% 69%

48

96

144 192 240

48

96

144 192 240

治疗时间 (周)

n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55

Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005

阿德福韦酯治疗4年组和5年组 与基线相比的组织学应答

治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善

100

患者 (%)

80

进展

60 40 20 0

无改变 改善

4年 (n = 22)

5年 (n = 24)

4年 (n = 22)

5年 (n = 24)

肝脏坏死炎 肝纤维化 症 阿德福韦酯治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分; Ishak纤 维化评分中位数改变两组均下降了1分.

Hadziyannis et al. AASLD 2005

恩替卡韦III期临床研究 （HBeAg阳性慢性乙肝）

治疗终点

较基线HBVDNA† 中位数变化 HBVDNA††

† PCR方法

恩替卡韦 0.5mg n=354

拉米夫定 100mg n=355

p值

-6.98 91% 69% 21%

-5.46 65% 38% 18%

(log10 c/ml) †† bDNA检测 * HBeAg阴转，并且anti-HBe转阳

Chang et al AASLD, 2004

恩替卡韦III期临床研究 （HBeAg阴性慢性乙肝）

治疗终点

恩替卡韦 0.5mg n=325 拉米夫定 100mg n=313

P值

组织学改善

70%

61% 38% 73% 78%

0.0143 NS

Ishak 肝纤维化评分改善 36% HBVDNA

91% 84%

† HBVDNA

全部

治疗队列：48周和96周累积 HBV DNA转阴 和 HBeAg血清学转换

96周时累积达到病毒学和血清学终点患者比例

ETV n=354

Week 48 Week 96

LVD n=355

Week 48 Week 96

HBV DNA

* p

67% 21%

80% 31%

36% 18%

39% 25%

Entecavir Results In Substantial Virologic And Biochemical Improvement And HBeAg Seroconversion Through 96 Weeks Of Treatment In HBeAg(+) Chronic Hepatitis B Patients (Study ETV-022). 56th Annual Meeting of AASLD

恩替卡韦: 96周时的耐药

在第48周，HBV DNA

18例患者在治疗过程中表现出病毒学反跳，但没有 检测到基因型耐药

拉米夫定耐药的慢乙肝患者:

针对恩替卡韦耐药1年5.8%，2年9%。 10%的患者出现因耐药导致的病毒学反跳。

Colonno et al AASLD 2005

目前抗病毒药物特点比较

α 干扰素 • • • • • • • 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 是需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。 核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异

慢性乙型肝炎抗病毒治疗流程图

慢性乙型肝炎

代偿性肝病

失代偿性肝病、 肝移植、免疫抑制 患者 HBeAg阴性 LAM，或阿 德福韦，或恩 替卡韦

HBeAg阳性

ALT ≥ 2ULN HBV DNA ≥ 1×105

ALT ＜ 2ULN

ALT ≥ 2ULN HBV DNA ≥ 1×104

IFN或 PegIFN， 或LAM，或ADV， 或恩替卡韦

观察，ALT升高或肝 穿刺检查有中、重度 炎症者可考虑治疗

IFN或 PegIFN， 或ADV，或LAM， 或恩替卡韦

北京地坛医院 2008年初建成

成 军 北京地坛医院, 100011 010-6448 1639 1370 122 3262 [email protected]

谢

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