纯化水标准 1

Xgb 制药用水技术方案

制药用水技术方案 Purified Water and Water for Injection Treatment System

一、概述

水是药物生产中用量最大、使用最广的一种基本原料，用于生产过程及药物制剂的制备，制药用水是制药业的生命线。

随着科学技术的不断进步，有关制药用水的制备技术也发生了革命性的改变。在世界许多发达国家如美国，注射用水(Water for Injection WFI)必须由蒸馏工艺制备这一局限早已被突破，技术更先进、更节能、品质更稳定可靠的高纯水(Highly Purified Water HPW)及其制备工艺早在1975年已经得到正式确认(美国药典第19版:USP19)。现在，美国药典已经在其连续7个版本中明确确认了反渗透(RO)为基础的HPW工艺可以作为制取注射用水的法定工艺，并且，历经数十年的医药实践，HPW注射用水生产技术被证明是最先进、可靠的方法之一，以至于在美国的药物专利25条中，反渗透方法是最常用的注射用水生产工艺。由于HPW符合甚至超过WFI的各项理化参数指标，自2002年6月起正式被欧洲认可为第三水质级别。今天，以RO为基础的HPW已经为代表医药先进技术的世界主要发达国家所确认，成为医用纯化水的标准制备方法之一。

在与国际接轨过程中我国药典亦对医药用水的法定制备方法进行了重新定义。中国药典（2000年版）中所收载的制药用水，较以往有很大进步，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水，首次将过去的蒸馏水改为纯化水，并且对纯化水具体定义为“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水”，实际上放弃了对生产工艺“必须为蒸馏法”的限定，为相关企业采用国际上广为流行的反渗透HPW方法制备纯化水奠定了法理基础。更为重要的是，新的国家药典将注射用水定义为“纯化水经蒸馏所得的水”，从而使RO技术进入注射用水制备过程成为可能。2000年版国家药典在制约用水技术上朝国际先进领域迈进了一大步。

与传统的蒸馏法相比较，以反渗透法为基础的联合了最新电去离子(EDI)技术的新工艺具有明显的优越性和先进性。

1.高效节能。蒸馏法系历史最为悠久的医药用水制备工艺，主要有多级蒸馏、高压分级蒸馏和离心净化蒸

馏几种工艺。所有蒸馏方法均在120°C高温状态下进行，所以可以得到完全无菌的水。因此，运行当中能源的消耗相当大；同时，因为温度较高，所有设备组成部分必须耐受高温冲击，设备的造价及维护费用高昂。HPW工艺采用非常成熟的反渗透技术，结合高效臭氧消毒方法，整个系统工作于常温、低压状态，设备投资省，运行维护费用低，可靠节能：膜处理法的运行成本仅为蒸馏方法的12-15%，非常经济，极具竞争力。

2.稳定可靠。随着工业化进程的不断加快，大量而成份复杂的废物排放使世界范围的污染变得日益严重，其中水资源的污染较之以往更加严峻。易挥发有机污染物因其沸点大都低于水的汽化温度，如不加处理，蒸馏过程中极易进入产成水中，单纯蒸馏方法无法将其有效去除，必须倚重活性碳吸附等过滤办法，增加了系统和水质的不稳定性。膜法工艺采用多介质过滤器进行预处理；反渗透膜的微孔透过式工作原理保证了去除水体中所有较大的离子、分子，可以轻松去除分子直径更大的易挥发有机污染物质，从根本上保证有机物指标达到药典规定指标。

3.先进环保。膜法联合工艺替代传统纯蒸馏方法已经成为当今世界医药用水生产技术的主流。近年来代表制药用水制备工艺最高技术水平的连续电去离子技术(Continuous Electrodeionization CEDI)的出现，促使医药用水制备工艺摒弃伴生废酸、废碱污染的传统离子交换技术，令系统实现全自动计算机控制，连续生产，安全无污染。CEDI技术的根本是传统离子交换和电渗析技术的巧妙结合：在电场作用下，阴、阳离子交换树脂中的离子产生定向迁移，迁移后的离子空穴由水中的阴、阳离子填充，从而在阴阳离子移向离子渗透膜的同时实现了树脂的抛光再生；穿越选择性渗透膜后的离子将被截留在称为“浓水室”的通道内并随“浓水”一起被排放。CEDI系统的树脂使用量仅为传统混床的5%，经济高效。同时，由于大部分溶解于水中的气体如二氧化碳等都呈弱电性，CEDI可以对其进行有效去除；特别是对医药用水影响较大的革兰阴性菌带有负电荷，将被吸附于阳离子交换树脂表面，从而处于水解作用最活跃区域，被彻底杀灭。

德国普罗名特公司做为一个专业水处理设备研发与制造的跨国集团，在水处理领域，特别是各种工艺用水设备制造领域享有盛誉，一直致力于医药工艺用水设备与技术的应用研究与创新，在该领域居于领先地位。

普罗名特的设备秉承德国制造技术先进、严谨的风格，根据不同的原水进水水质情况和最终用水的水质标准的不同，采用经过合理设计的功能模块进行集成、组合，来满足最终用户的不同需求。

原水水质必须满足饮用水标准。通过自来水管网自有压力或经二次加压后待处理水进入预处理系统，同时投加臭氧进行氧化减低硬度及消毒灭菌，滤后水进入带有保安筒式过滤器的两级RO系统，渗透水再经过臭氧彻底消毒进入纯化水储罐，经过紫外线式残余臭氧脱除器去除所有剩余臭氧，并进一步消毒，由纯化水外输泵送到用水点，完成纯化水生产过程。水箱中的纯化水经由外输水泵不断循环，并在循环过程中投加O3进行持续消毒－去除残余O3的作用，保证纯化水水质恒久不变。

普罗名特注射用水采用先进的连续电去离子深度净化工艺。部分纯化水送入后段单元，即EDI单元；在EDI单元中离子进一步被脱除，出水在经过精密筒式过滤器后进入带有蒸汽拌热的注射用水储罐，再由注射水外输泵送到板式换热器冷却后进入注射用水管网。

纯化水和注射用水均有回流到储水箱，当用水点不用水时实现自循环。

整个系统通过PLC集中控制，实现自动运行。

五、设备描述

以产水量1m3/h为例进行设备阐述。

1.预处理系统

预处理系统通常包括石英砂过滤器，活性炭过滤器，必要时还可以采用软化器，各设备能够自动进行臭氧水反冲洗，自动排放；辅助设备有自动加药系统，臭氧发生投加系统。

其主要功能：保证在不同的进水情况，使得二级RO系统获得一个稳定、合格的的进水水质。 预处理系统的模块外形尺寸（L*W*Hmm）：1200mm*800mm*1800mm

2.二级RO系统

二级RO系统主要包含保安过滤器，高压泵，反渗透膜堆系统。 2.1 一级和二级RO的保安过滤器

经过预处理系统后，待处理水在经高压泵进入RO膜之前,要进入保安过滤器进一步处理。 一段保安过滤器的过滤精度为5微米；二段RO为3微米。使得大于5微米的颗粒不至于进入后续单元，保证为后续RO系统提供一个稳定安全的进料水，从而起到对高压泵和膜的安全保护。

2.2 一级和二级高压泵系统

入口采用低压保护，出口采用高压保护。高压泵采用高效率的离心水泵。 2.3 RO膜系统

采用美国海德能公司的TFC膜脱除原水中的盐分，系统脱盐率>=99.0%。 2.4 一级和二级反渗透纯水冲洗系统和化学清洗系统

一级和二级膜堆设置冲洗和化学清洗系统。先将清洗水箱用纯化水加注至预定水位。在膜系统的工作过程中，高浓度的难溶盐和其他被截留的杂质会在膜表面形成一浓度层，在正常工作条件下，由于浓缩盐水的不断冲刷，在形成沉淀或结垢之前可以流出膜表面排走。当系统故障停机时或运行中，为了防止在膜表面形成沉淀，应及时用产品水自动冲洗、排挤膜内和不锈钢管道中的浓盐水，使膜和管道完全浸泡在产

品水中，防止因自然渗透造成的膜损坏；冲洗还可以带走部分污垢，形成对膜和装置的有效保养。 当系统运行的性能明显下降，通过冲洗已经不能够恢复或接近原来的性能时，必须进行化学清洗，按照合适的化学药剂配方和相应的运行程序，在计算机控制下进行。 二级RO系统的模块外形尺寸（L*W*Hmm）：1600mm*800mm*1800mm

3.纯化水储罐（不在设备范围内） 设有液位控制，同时

①采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；

②贮水罐上安装0.2μm疏水性的通气过滤器（呼吸器），并可以臭氧水消毒； ③能经受至少121℃高温蒸汽的消毒；

④排水阀采用不锈钢隔膜阀；(隔膜阀不与水体进行接行接触,安全可靠) 储罐容积取决于实际用水工况。

4.EDI单元 4.1 输水泵 纯化水输送泵

① 采用316L不锈钢（浸泡部分），电抛光钝化处理； ② 卫生夹头作连接件； ③ 润滑剂采用纯化水； ④ 可完全排除积水。

4.2 紫外线灯

由于紫外线激发的255nm波长的光强与时间成反比，要求有记录时间的仪表和光强度仪表，其浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸。

4.3 EDI单元

经过紫外线灭菌的水在加压泵的加压下进入EDI系统，代表当今制药用水最高制备工艺技术水平的是电去离子技术（Electrodeionization,EDI）。EDI技术是借助离子交换树脂的离子交换作用以及阴阳离子交换膜对阴、阳离子的选择性透过作用，在直流电场的作用下，实现离子定向迁移，从而完成对水的深度

除盐。由于离子交换、离子迁移及离子交换树脂的电再生相伴发生，犹如一个边交换边再生的混和离子交换树脂柱，可以连续不断地制取高质量的制药用水，因而该过程又称连续去离子

（ContinousElectrodeionization,CEDI）过程。作为一种可以连续工作的深度除盐手段，EDI接在RO之后具有很多优势：RO对2价以上的离子，如Ca2＋、Mg2＋等具有很高的脱盐率，因而可有效降低原水硬度，有利于EDI膜堆长期稳定运行；同时有利于EDI淡室水的解离，产生足够的H＋和OH－，从而实现对离子交换树脂的电化学再生，使相当一部分树脂处在交换－再生平衡状态，即不必用酸、碱对树脂进行化学再生，且离子交换树脂用量仅相当于传统工艺的5％，既降低了合成树脂的消耗量，又避免了因树脂再生使用大量酸碱所造成的高运行成本和高污染；EDI可以对纯化水中商存的低价离子，以及CO2等呈弱电性的微量成份进行有效去除，结合相应的辅助措施，令出水达到注射用水的标准。

另外，EDI电流密度的增加以及淡室中树脂表面水解离不断产生的H＋和OH－，可使淡室水的局部pH值发生变化，形成不利于细菌生长的环境条件；同时，由于阴离子交换树脂表面带正电荷，而细菌尤其是对制药用水影响较大的革兰阴性菌带负电荷，使其极易被吸附到阴离子交换树脂表面，处于水解离最活跃的部位，从而使其生长受到抑制甚至被杀灭，进而大大减轻EDI产水受细菌内毒素污染的程度，这是EDI优于传统工艺的一大特点。

EDI设备出水再经过0.45um的精密过滤器后，进入注射用水的储罐。同时当储罐的水位到达高水位时回流到纯化水储罐。

EDI单元模块外形尺寸（L*W*Hmm）：1200mm*800mm*1800mm 5.注射水储罐

设有液位控制，同时

① 采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；

② 贮水罐上安装0.2μm疏水性的通气过滤器（呼吸器），并可以臭氧水消毒； ③ 能经受至少121℃高温蒸汽的消毒； ④ 排水阀采用不锈钢隔膜阀； 储罐容积取决于实际用水工况。

6.管路及分配系统（不在设备范围内）

管路分配系统的水在管路中能连续循环，并能定期清洁和消毒。 ① 采用316L不锈钢管材内壁电抛光作钝化处理；

② 管道采用热溶式氩弧焊焊接，或者采用卫生夹头分段连接；

③ 阀门采用不锈钢或聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接； ④ 管道有一定的倾斜度，便于排除存水； ⑤ 管道采取循环布置，回水流入贮罐；

⑥ 管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121℃；或臭氧水消毒。

7．热交换器

热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷却凝用。其基本要求如下： ① 采用316L不锈钢制； ② ②按卫生要求设计； ③ ③电抛光和钝化处理； ④ 可完全排除积水。

普罗名特的制药用水设备的设计和制造充分考虑到行业的特点，并采用先进可靠的工艺，出水能够满足纯化水和注射用水等制药行业的特殊用水的水质标准。

制药工业符合GMP认证的纯化水设备



水质符合2000版药典标准和GMP中的各项规定 。



设备全自动运行和有条件的全自动处理程序（如反冲洗、再生、酸洗、消毒程序）



单体和管道设备符合GMP的要求（如后端处理设备如杀菌器、膜滤、终端水箱、管路均采用316L材料， 预处理设备的管路采用UPVC管材）。

纯化水水质标准：

 电阻率：≥0.5MΩ.CM，电导率：≤2μS 氨≤0.3μg/ml 硝酸盐≤0.06μg/ml 重金属≤0.5μg/ml

典型医药用纯水制备工艺流程



原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－第一级逆渗透 －PH调节－中间水箱－第二级逆渗透（逆渗透膜表面带正电荷）－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－ 微孔过滤器－用水点 推荐新工艺



原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－一级逆渗透 设备－中间水箱－中间水泵－离子交换器－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－微孔过滤器－用水点 传统工艺



原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－一级逆渗透机－中间水箱－中间水泵－EDI系统－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－微孔过滤器－用水点 新工艺

制药纯化水制备系统清单（以2t/h纯化水设备为例）

制药纯化水设备配置清单（以2t/h纯化水设备为例）

GMP认证制药用水要求

一：制药用水分类及水质标

1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水) 分类

1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水 或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。按2000中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或 试验用水。

2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、逆渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制

采用离子交换法、逆渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。 采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。

3）注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。 注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

4）灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。

灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。 2、制药用水的水质标准

1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85） 2）纯化水：应符合《2000中国药典》所收载的纯化水标准。

在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。

3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准 。 二：GMP对制药用水制备装置的要求 1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。

2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。

3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。

4、制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

5、注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（例如316L不锈钢）或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

6、纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。 7、制药用水的输送

1）纯化水和制药用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送的纯化水和注射用水的场合，压缩空气和氮气须净化处理。

2）纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。

3）输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格后方可投入使用。

8、压力容器的设计，须由有许可证的单位及合格人员承担，须按中华人民共和国国家标准《钢制压力容器》（GB150-80）及“压力容器安全技术监察规程”的有关规定办理。 三：典型的纯化水制备系统

逆渗透法：逆渗透法制备纯水技术是60年代发展起来的新技术。由于它操作工艺简单，除盐和除热源效率高，又比较经济。《美国药典》从19版开始收载此法，为制备注射用水的法定方法之一。

1 机制：逆渗透是渗透的逆过程，是指借助一定的推力（如压力差、温度差等）迫使溶液中溶剂组分通过适当的半透膜从而阻留某一溶质组分的过程。

工艺流程

逆渗透法制备注射用水的工艺流程为：原水→预处理→一级高压泵→第一级逆渗透装置→离子交换树脂→二级高压泵→第二级逆渗透装置→纯水

设备选材安装（ 药品GMP实施与认证 P168）（对于药厂来说）

第31条 设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养并能防止差错和减少污染。

第32条 与药品直接接触的设备表面应光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。 第33条 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

第34条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。

第35条 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

第36条 生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。

第37条 生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。 设备清洗

设备的清洗规程应遵循以下原则： 1 有明确的洗涤方法和洗涤周期。 2 明确关键设备的清洗验证方法。

3 清洗过程及清洗后检查的有关数据要有记录并保存。

4 无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学的验证。经灭菌的设备应在三天内使用。 5 某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、消毒和灭菌。

6 同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产

品时，至少每周或每生产三批后进行全面的清洗。 设备的安装

设备的安装应遵循以下原则：

1 联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式，保证洁净级别高的区域不受影响。

2 不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。对送至无菌区的传送装置则必须分段传送。

3 设计或选用轻便、灵巧的传送工具，如传送带、小车、流槽、软接管、密闭料斗等，以辅助设备之间的连接。

4 对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB。

5 生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。 设备的维修与保养

必须制订一整套设备清洁与维修的书面规程，其内容包括： 1 清洁与维修设备的负责人、实施人。 2 清洁与保养的时间安排表。

3 清洁、保养与维修作业的方法、所需设备、材料，包括保证维修效果所进行的设备拆卸与组装过程记录。 4 除去前批工作标志。

5 防止已清洁设备被污染的方法。 6 检查设备清洁程度后使用的制度。 设备的管理制度

中华人民共和国药典2000年版对制药用水的要求： 一：纯化水：（P344） 检查：

1 酸碱度：取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。

2 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴

与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。

3 硝酸盐：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50oC水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100 ml，再精密量取10 ml加水稀释成100 ml摇匀，即得（每1 ml相当于1μgNO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7 ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0。000006%）。

4 亚硝酸盐：取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100 ml，摇匀，精密量取1 ml，加水稀释成100 ml，摇匀，再精密量取1 ml，加水稀释成50 ml，摇匀，即得（每1 ml相当于1μgNO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。

5 氨：取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00003%）。

6 二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。

7 易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。

8 不挥发物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。

9 重金属：取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2 ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38 ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005%）。 二：注射用水 检查

1 pH值：应为5.0～7.0。

2 氨：取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00002%）。 3 细菌内毒素：每1m中含内毒素量应小于0.25EU。

4 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。

5 硝酸盐：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50oC水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100 ml，再精密量取10 ml加水稀释成100 ml摇匀，即得（每1 ml相当于1μgNO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7 ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0。000006%）。

6 亚硝酸盐：取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100 ml，摇匀，精密量取1 ml，加水稀释成100 ml，摇匀，再精密量取1 ml，加水稀释成50 ml，摇匀，即得（每1 ml相当于1μgNO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。

7 二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。

8 易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。

9 不挥发物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。

10重金属：取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2 ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38 ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005%）。 三：灭菌注射用水

检查

1 pH值：应为5.0～7.0。

2 氨：取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00002%）。 3 细菌内毒素：每1m中含内毒素量应小于0.25EU。

4 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。

5 硝酸盐：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50oC水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100 ml，再精密量取10 ml加水稀释成100 ml摇匀，即得（每1 ml相当于1μgNO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7 ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0。000006%）。

6 亚硝酸盐：取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100 ml，摇匀，精密量取1 ml，加水稀释成100 ml，摇匀，再精密量取1 ml，加水稀释成50 ml，摇匀，即得（每1 ml相当于1μgNO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。

7 二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。

8 易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。

9 不挥发物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。

10重金属：取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2 ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38 ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深

（0.00005%）。

11其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（中华人民共和国药典2000版二部P附录6）

高纯水装置

高纯水装置>>> 5）制药工业符合GMP认证的纯化水设备 典型工艺流程

(水质符合美国ASTM标准，电子部超纯水水质标准（18MΩ*cm，15MΩ*cm，2MΩ*cm和0.5MΩ*cm四级)

• 预处理－反渗透－ 水箱－阳床－阴床－混合床－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－精制混床－精密过滤器－用水对象

• 预处理－一级反渗透－加药机（ PH调节）－中间水箱－第二级反渗透（正电荷反渗膜）－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－0.2或0.5 μ m精密过滤器－用水对象

• 预处理－反渗透－中间水箱－水泵－ EDI装置－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－0.2或0.5 μ m精密过滤器－用水对象

• 预处理－反渗透－中间水箱－水泵－ EDI装置－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－精制混床－0.2或0.5 μ m精密过滤器－用水对象 应用范围

• 半导体材料、器件、印刷电路板和集成电路； • 超纯材料和超纯化学试剂； • 实验室和中试车间 • 汽车、家电表面抛光处理； • 医药行业用水； • 其他高科技精微产品。

5.制药工业符合 GMP 认证的纯化水设备

* 水质符合 2000 版药典标准和 GMP 中的各项规定

* 设备全自动运行和有条件的全自动处理程序（如反冲洗、再生、酸洗、消毒程序） * 单体和管道设备符合 GMP 的要求（如后端处理设备如杀菌器、膜滤、终端水箱、管路均采用 316L 材料， 预处理设备的管路采用 UPVC 管材）。

纯化水水质标准：

* 电阻率：≥ 0.5M Ω .CM ，电导率：≤ 2μS l 氨≤ 0.3 μ g/ml l 硝酸盐≤ 0.06 μ g/ml * 重金属≤ 0.5 μ g/ml

典型医药用纯水制备工艺流程



原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－第一级反渗透 － PH 调节－中间水箱－第二级反渗透（反渗透膜表面带正电荷）－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－ 微孔过滤器－用水点 推荐新工艺



原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－一级反渗透 设备－中间水箱－中间水泵－离子交换器－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－微孔过滤器－用水点 传统工艺



原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－一级反渗透机－中间水箱－中间水泵－ EDI 系统－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－微孔过滤器－用水点 新工艺

制药纯化水制备系统清单 （以 2t/h 纯化水设备为例）

制药纯化水设备配置清单 （以 2t/h 纯化水设备为例）

GMP 认证制药用水要求

一：制药用水分类及水质标

1 、制药用水 ( 工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水 ) 分类 1 ）饮用水（ Potable-Water ）：通常为自来水公司供应的自来水 或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准 GB5749-85 《生活饮用水卫生标准》。按 2000 中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或 试验用水。

2 ）纯化水（ Purified Water ）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。

3 ）注射用水（ Water for Injection ）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

4 ）灭菌注射用水（ Sterile Water for Injection ）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。 灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。 2 、制药用水的水质标准

1 ）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（ GB5749-85 ） 2 ）纯化水：应符合《 2000 中国药典》所收载的纯化水标准。

在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应 ≥ 0.5M Ω .CM/25 ℃ , 对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应 ≥ 1M Ω .CM/25 ℃。

3 ）注射用水：应符合 2000 中国药典所收载的注射用水标准 。 二： GMP 对制药用水制备装置的要求 1 、结构设计应简单、可靠、拆装简便。

2 、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。 3 、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。

4 、制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

5 、注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（例如 316L 不锈钢）或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

6 、纯化水储存周期不宜大于 24 小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。 7 、制药用水的输送

1 ）纯化水和制药用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送的纯化水和注射用水的场合，压缩空气和氮气须净化处理。

2 ）纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。

3 ）输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格后方可投入使用。 8 、压力容器的设计，须由有许可证的单位及合格人员承担，须按中华人民共和国国家标准《钢制压力容器》（ GB150-80 ）及“压力容器安全技术监察规程”的有关规定办理。 三：典型的纯化水制备系统

反渗透法：反渗透法制备纯水技术是 60 年代发展起来的新技术。由于它操作工艺简单，除盐和除热源效率高，又比较经济。《美国药典》从 19 版开始收载此法，为制备注射用水的法定方法

之一。

1 机制：反渗透是渗透的逆过程，是指借助一定的推力（如压力差、温度差等）迫使溶液中溶剂组分通过适当的半透膜从而阻留某一溶质组分的过程。

工艺流程

反渗透法制备注射用水的工艺流程为：原水→预处理→一级高压泵→第一级反渗透装置→离子交换树脂→二级高压泵→第二级反渗透装置→纯水

设备选材安装 （ 药品 GMP 实施与认证 P168 ）（对于药厂来说）

第 31 条 设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养并能防止差错和减少污染。

第 32 条 与药品直接接触的设备表面应光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。 第 33 条 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

第 34 条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用 80 o C 以上保温、 65 o C 以上保温循环或 4 o C 以下存放。

第 35 条 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

第 36 条 生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。 第 37 条 生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。 设备清洗

设备的清洗规程应遵循以下原则： 1 有明确的洗涤方法和洗涤周期。 2 明确关键设备的清洗验证方法。

3 清洗过程及清洗后检查的有关数据要有记录并保存。

4 无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学的验证。经灭菌的设备应在三天内使用。

5 某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、消毒和灭菌。

6 同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后进行全面的清洗。 设备的安装

设备的安装应遵循以下原则：

1 联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式，保证洁净级别高的区域不受影响。

2 不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。对送至无菌区的传送装置则必须分段传送。

3 设计或选用轻便、灵巧的传送工具，如传送带、小车、流槽、软接管、密闭料斗等，以辅助设备之间的连接。

4 对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过 70dB 。

5 生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。 设备的维修与保养

必须制订一整套设备清洁与维修的书面规程，其内容包括： 1 清洁与维修设备的负责人、实施人。 2 清洁与保养的时间安排表。

3 清洁、保养与维修作业的方法、所需设备、材料，包括保证维修效果所进行的设备拆卸与组装过程记录。

4 除去前批工作标志。

5 防止已清洁设备被污染的方法。 6 检查设备清洁程度后使用的制度。 设备的管理制度

中华人民共和国药典 2000 年版对制药用水的要求： 一：纯化水：（ P344 ） 检查：

1 酸碱度：取本品 10ml ，加甲基红指示液 2 滴，不得显红色；另取 10ml ，加溴麝香草酚蓝指示液 5 滴，不得显蓝色。

2 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各 50ml 第一管中加硝酸 5 滴与硝酸银试液 1ml ，第二管中加氯化钡试液 2ml ，第三管中加草酸铵试液 2ml ，均不得发生浑浊。 3 硝酸盐：取本品 5ml 置试管中，于冰浴中冷却，加 10% 氯化钾溶液 0.4ml 与 0.1% 二苯胺硫酸溶液 0.1ml ，摇匀，缓缓滴加硫酸 5ml ，摇匀，将试管于 50 o C 水浴中放置 15 分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液 [ 取硝酸钾 0.163g ，加水溶解并稀释至 100ml ，摇匀，精密量取 1ml ，加水稀释成 100 ml ，再精密量取 10 ml 加水稀释成 100 ml 摇匀，即得（每 1 ml 相当于 1μgNO 3 ） ]0.3ml ，加无硝酸盐的水 4.7 ml ，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0 。 000006% ）。

4 亚硝酸盐：取本品 10ml ，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（ 1 → 100 ） 1ml 及盐酸萘乙二胺溶液（ 0.1 → 100 ） 1ml ，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液 [ 取亚硝酸钠 0.750g （按干燥品计算），加水溶解，稀释至 100 ml ，摇匀，精密量取 1 ml ，加水稀释成 100 ml ，摇匀，再精密量取 1 ml ，加水稀释成 50 ml ，摇匀，即得（每 1 ml 相当于 1μgNO 2 ） ]0.2ml ，加无亚硝酸盐的水 9.8ml ，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0.000002% ）。 5 氨：取本品 50ml ，加碱性碘化汞钾试液 2ml ，放置 15 分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵 31.5mg ，加无氨水适量使溶解并稀释成 1000ml ） 1.5ml ，加无氨水 48ml 与碱性碘化汞钾试液 2ml 制成的对照液比较，不得更深（ 0.00003% ）。

6 二氧化碳：取本品 25ml ，置 50ml 具塞量筒中，加氢氧化钙试液 25ml ，密塞振摇，放置， 1 小时内不得发生浑浊。

7 易氧化物：取本品 100ml ，加稀硫酸 10ml ，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（ 0.02mol/L ） 0.10ml ，再煮沸 10 分钟，粉红色不得完全消失。

8 不挥发物：取本品 100ml ，置 105 o C 恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在 105 o C 干燥至恒重，遗留残渣不得过 1mg 。

9 重金属：取本品 40ml ，加醋酸盐缓冲液（ pH3.5 ） 2ml 与硫代乙酰胺试液 2 ml ，摇匀，放置 2 分钟，与标准铅溶液 2.0ml 加水 38 ml 用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0.00005% ）。 二：注射用水 检查

1 pH 值：应为 5.0 ～ 7.0 。

2 氨：取本品 50ml ，加碱性碘化汞钾试液 2ml ，放置 15 分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯

化铵 31.5mg ，加无氨水适量使溶解并稀释成 1000ml ） 1ml ，加无氨水 48ml 与碱性碘化汞钾试液 2ml 制成的对照液比较，不得更深（ 0.00002% ）。 3 细菌内毒素：每 1m 中含内毒素量应小于 0.25EU 。

4 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各 50ml 第一管中加硝酸 5 滴与硝酸银试液 1ml ，第二管中加氯化钡试液 2ml ，第三管中加草酸铵试液 2ml ，均不得发生浑浊。 5 硝酸盐：取本品 5ml 置试管中，于冰浴中冷却，加 10% 氯化钾溶液 0.4ml 与 0.1% 二苯胺硫酸溶液 0.1ml ，摇匀，缓缓滴加硫酸 5ml ，摇匀，将试管于 50 o C 水浴中放置 15 分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液 [ 取硝酸钾 0.163g ，加水溶解并稀释至 100ml ，摇匀，精密量取 1ml ，加水稀释成 100 ml ，再精密量取 10 ml 加水稀释成 100 ml 摇匀，即得（每 1 ml 相当于 1μgNO 3 ） ]0.3ml ，加无硝酸盐的水 4.7 ml ，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0 。 000006% ）。

6 亚硝酸盐：取本品 10ml ，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（ 1 → 100 ） 1ml 及盐酸萘乙二胺溶液（ 0.1 → 100 ） 1ml ，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液 [ 取亚硝酸钠 0.750g （按干燥品计算），加水溶解，稀释至 100 ml ，摇匀，精密量取 1 ml ，加水稀释成 100 ml ，摇匀，再精密量取 1 ml ，加水稀释成 50 ml ，摇匀，即得（每 1 ml 相当于 1μgNO 2 ） ]0.2ml ，加无亚硝酸盐的水 9.8ml ，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0.000002% ）。 7 二氧化碳：取本品 25ml ，置 50ml 具塞量筒中，加氢氧化钙试液 25ml ，密塞振摇，放置， 1 小时内不得发生浑浊。

8 易氧化物：取本品 100ml ，加稀硫酸 10ml ，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（ 0.02mol/L ） 0.10ml ，再煮沸 10 分钟，粉红色不得完全消失。

9 不挥发物：取本品 100ml ，置 105 o C 恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在 105 o C 干燥至恒重，遗留残渣不得过 1mg 。

10 重金属：取本品 40ml ，加醋酸盐缓冲液（ pH3.5 ） 2ml 与硫代乙酰胺试液 2 ml ，摇匀，放置 2 分钟，与标准铅溶液 2.0ml 加水 38 ml 用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0.00005% ）。 三：灭菌注射用水 检查

1 pH 值：应为 5.0 ～ 7.0 。

2 氨：取本品 50ml ，加碱性碘化汞钾试液 2ml ，放置 15 分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯

化铵 31.5mg ，加无氨水适量使溶解并稀释成 1000ml ） 1ml ，加无氨水 48ml 与碱性碘化汞钾试液 2ml 制成的对照液比较，不得更深（ 0.00002% ）。

3 细菌内毒素：每 1m 中含内毒素量应小于 0.25EU 。

4 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各 50ml 第一管中加硝酸 5 滴与硝酸银试液 1ml ，第二管中加氯化钡试液 2ml ，第三管中加草酸铵试液 2ml ，均不得发生浑浊。 5 硝酸盐：取本品 5ml 置试管中，于冰浴中冷却，加 10% 氯化钾溶液 0.4ml 与 0.1% 二苯胺硫酸溶液 0.1ml ，摇匀，缓缓滴加硫酸 5ml ，摇匀，将试管于 50 o C 水浴中放置 15 分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液 [ 取硝酸钾 0.163g ，加水溶解并稀释至 100ml ，摇匀，精密量取 1ml ，加水稀释成 100 ml ，再精密量取 10 ml 加水稀释成 100 ml 摇匀，即得（每 1 ml 相当于 1μgNO3 ）]0.3ml ，加无硝酸盐的水 4.7 ml ，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0 .000006% ）。

6 亚硝酸盐：取本品 10ml ，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（ 1 → 100 ） 1ml 及盐酸萘乙二胺溶液（ 0.1 → 100 ） 1ml ，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液 [ 取亚硝酸钠 0.750g （按干燥品计算），加水溶解，稀释至 100 ml ，摇匀，精密量取 1 ml ，加水稀释成 100 ml ，摇匀，再精密量取 1 ml ，加水稀释成 50 ml ，摇匀，即得（每 1 ml 相当于 1μgNO

2 ） ]0.2ml ，加无亚硝酸盐的水 9.8ml ，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0.000002% ）。 7 二氧化碳：取本品 25ml ，置 50ml 具塞量筒中，加氢氧化钙试液 25ml ，密塞振摇，放置， 1 小时内不得发生浑浊。

8 易氧化物：取本品 100ml ，加稀硫酸 10ml ，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（ 0.02mol/L ） 0.10ml ，再煮沸 10 分钟，粉红色不得完全消失。

9 不挥发物：取本品 100ml ，置 105 o C 恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在 105 o C 干燥至恒重，遗留残渣不得过 1mg 。

10 重金属：取本品 40ml ，加醋酸盐缓冲液（ pH3.5 ） 2ml 与硫代乙酰胺试液 2 ml ，摇匀，放置 2 分钟，与标准铅溶液 2.0ml 加水 38 ml 用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0.00005% ）。

11 其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（中华人民共和国药典 2000 版二部 P 附录 6 ）

制药工业符合GMP认证的纯化水设备

一、纯化水产水指标







 化学指标：符合中华人民共和国药典2000版制药纯化水要求 卫生学检查：微生物 10CFU/100ml 内毒素 0.25EU/ml 电导率 ≤2μS/cm ( 电阻率 ≥ 0.5 M Ω *CM)

二、设备技术要求

 系统采用全自动控制(同时亦可采用手动控制），系统运行时可设定自动反洗、再生

程序；



 一级反渗透和二级反渗透设有回流管道，反渗透设备设有化学清洗装置和消毒装置； 在一级反渗透和二级反渗透间设有 PH调节装置，以保证设备产水电导率符合药典

要求；





 二级反渗透膜采用带正电荷的抗污染反渗透膜，以保证反渗透设备能长期稳定运行； 一级反渗透管路采用 304不锈钢材料，二级反渗透采用 316L 不锈钢材料； 在第一级反渗透和第二级反渗透设备中均装有在线电导检测仪表，产水电导率可随

时观看；



 一级反渗透前设有低压保护开关，二级反渗透前设有低压保护和高压保护开关； 一级、二级反渗透水回收率可调整，一级反渗透回收率 60％－65％，二级反渗透回

收率70％；



 前处理装置均采用原装进口件；前处理设备间管路采用 UPVC管材。 纯化水储水罐带呼吸过滤器，输送管道装有紫外线杀菌器和微孔过滤器，保证纯水

符合卫生要求。

常见的制药用纯水制备工艺流程

方案一、

原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－第一级反渗透 －PH调节－中间水箱－第二级反渗透（反渗透膜表面带正电荷）－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－ 微孔过滤器－用水点 推荐新工艺

方案二、

原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－一级反渗透

设备－中间水箱－中间水泵－离子交换器－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－微孔过滤器－用水点 传统工艺

方案三、

原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－一级反渗透机－中间水箱－中间水泵－EDI系统－纯化水箱－纯水泵－紫外线杀菌器－微孔过滤器－用水点 新工艺

典型纯化水系统工艺流程示意图

制药纯化水制备系统清单（以2t/h纯化水设备为例）

GMP认证制药用水要求

一：制药用水分类及水质标

1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水) 分类

1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水 或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。按2000中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或 试验用水。

2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制

采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。 采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。

3）注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。

注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

4）灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。

灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

2、制药用水的水质标准

1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）

2）纯化水：应符合《2000中国药典》所收载的纯化水标准。

在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。

3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准 。

二：GMP对制药用水制备装置的要求

1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。

2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。

3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。

4、制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

5、注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（例如316L不锈钢）或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

6、纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。

7、制药用水的输送

1）纯化水和制药用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送的纯化水和注射用水的场合，压缩空气和氮气须净化处理。

2）纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。

3）输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格后方可投入使用。

8、压力容器的设计，须由有许可证的单位及合格人员承担，须按中华人民共和国国家标准《钢制压力容器》（GB150-80）及“压力容器安全技术监察规程”的有关规定办理。 三：典型的纯化水制备系统

反渗透法：反渗透法制备纯水技术是60年代发展起来的新技术。由于它操作工艺简单，除盐和除热源效率高，又比较经济。《美国药典》从19版开始收载此法，为制备注射用水的法定方法之一。

1 机制：反渗透是渗透的逆过程，是指借助一定的推力（如压力差、温度差等）迫使溶液中溶剂组分通过适当的半透膜从而阻留某一溶质组分的过程。

工艺流程

反渗透法制备注射用水的工艺流程为：原水→预处理→一级高压泵→第一级反渗透装置→离子交换树脂→二级高压泵→第二级反渗透装置→纯水

设备选材安装（ 药品GMP实施与认证 P168）（对于药厂来说）

第31条 设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养并能防止差错和减少污染。

第32条 与药品直接接触的设备表面应光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

第33条 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

第34条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。

第35条 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

第36条 生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显

标志。

第37条 生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

设备清洗

设备的清洗规程应遵循以下原则：

1 有明确的洗涤方法和洗涤周期。

2 明确关键设备的清洗验证方法。

3 清洗过程及清洗后检查的有关数据要有记录并保存。

4 无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学的验证。经灭菌的设备应在三天内使用。

5 某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、消毒和灭菌。

6 同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后进行全面的清洗。

设备的安装

设备的安装应遵循以下原则：

1 联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式，保证洁净级别高的区域不受影响。

2 不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。对送至无菌区的传送装置则必须分段传送。

3 设计或选用轻便、灵巧的传送工具，如传送带、小车、流槽、软接管、密闭料斗等，以辅助设备之间的连接。

4 对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB。

5 生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。

设备的维修与保养

必须制订一整套设备清洁与维修的书面规程，其内容包括：

1 清洁与维修设备的负责人、实施人。

2 清洁与保养的时间安排表。

3 清洁、保养与维修作业的方法、所需设备、材料，包括保证维修效果所进行的设备拆卸

与组装过程记录。

4 除去前批工作标志。

5 防止已清洁设备被污染的方法。

6 检查设备清洁程度后使用的制度。

设备的管理制度

中华人民共和国药典2000年版对制药用水的要求：

一：纯化水：（P344）

检查：

1 酸碱度：取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。

2 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。

3 硝酸盐：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50oC水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100 ml，再精密量取10 ml加水稀释成100 ml摇匀，即得（每1 ml相当于1µgNO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7 ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0。000006%）。

4 亚硝酸盐：取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100 ml，摇匀，精密量取1 ml，加水稀释成100 ml，摇匀，再精密量取1 ml，加水稀释成50 ml，摇匀，即得（每1 ml相当于1µgNO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。

5 氨：取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00003%）。

6 二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，

1小时内不得发生浑浊。

7 易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。

8 不挥发物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。

9 重金属：取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2 ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38 ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005%）。

二：注射用水

检查

1 pH值：应为5.0～7.0。

2 氨：取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00002%）。

3 细菌内毒素：每1m中含内毒素量应小于0.25EU。

4 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。

5 硝酸盐：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50oC水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100 ml，再精密量取10 ml加水稀释成100 ml摇匀，即得（每1 ml相当于1µgNO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7 ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0。000006%）。

6 亚硝酸盐：取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100 ml，摇匀，精密量取1 ml，加水稀释成100 ml，摇匀，再精密量取1 ml，加水稀释成50 ml，摇匀，即得（每1 ml相当于1µgNO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深

（0.000002%）。

7 二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。

8 易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。

9 不挥发物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。

10重金属：取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2 ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38 ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005%）。

三：灭菌注射用水

检查

1 pH值：应为5.0～7.0。

2 氨：取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00002%）。

3 细菌内毒素：每1m中含内毒素量应小于0.25EU。

4 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。

5 硝酸盐：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50oC水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100 ml，再精密量取10 ml加水稀释成100 ml摇匀，即得（每1 ml相当于1µgNO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7 ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0。000006%）。

6 亚硝酸盐：取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100 ml，摇匀，精密量取1 ml，加水稀释成

100 ml，摇匀，再精密量取1 ml，加水稀释成50 ml，摇匀，即得（每1 ml相当于1µgNO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。

7 二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。

8 易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。

9 不挥发物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。

10重金属：取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2 ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38 ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005%）。

11其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（中华人民共和国药典2000版二部P附录6）