胰岛素制剂的发展

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胰岛素制剂的发展

杨兆军杨文英

１

８９０年ＶｏｎＭｅｔｉｎｇ和Ｍｉｎｋｏｗｓｋｉ发现切除狗胰

腺可使狗发生糖尿病，从而第一次真正将糖尿病病

因和胰腺联系在一起。但１８９８年Ｚｕｅｌｚｅｒ及其他学

者试图用胰腺提取物治疗糖尿病未获成功，反而引

起严重过敏和局部化脓感染。在此后的２０余年时间里，大量的实验证据逐步汇集，发现引起糖尿病的病因在于胰腺的内分泌胰岛，胰岛可分泌一种调节血糖稳态的“因子”。１９２０年加拿大多伦多外科医

生Ｂａｎｔｉｎｇ和助手Ｂｅｓｔ将狗的胰腺导管结扎，使胰腺腺泡萎缩，从萎缩了的胰腺中提取冷却提取物，再给发生了糖尿病的狗注射，发现狗的血糖确实可以明显下降。在生物化学家ＪａｍｅｓＣｏｌｌｉｐ帮助下，Ｂａｎｔｉｎｇ和Ｂｅｓｔ改进了胰腺提取物的提取和纯化方

法，大大减少了提取物的毒副作用。１９２２年１月Ｂａｎｔｉｎｇ和Ｂｅｓｔ给多伦多总医院１４岁的糖尿病患者

Ｌｅｏｎａｒｄ

Ｔｈｏｍｐｓｏｎ注射了胰腺提取物，患者的血糖

下降到了正常水平。他们将此提取物命名为胰岛素

（ｉｎｓｕｌｉｎ），１９２２年５月３日在美国华盛顿召开的全美医师协会上向大会公开报道，得到大家的承认，被认为是现代医学史上最伟大的成就。Ｂａｎｔｉｎｇ因此

获得１９２３年诺贝尔医学奖。

一、动物胰岛素和人胰岛素时代

在发现胰岛素后的６０余年时问里，胰岛素来源

主要从猪和牛的胰腺中提取，由于最初的胰岛素制剂提纯不够，易产生过敏反应、耐药、高血糖和低血糖反复发生以及注射部位皮下脂肪萎缩或增生，另外不同批次间效价变异大。随着蛋白质提纯技术的

进步，人们能得到更纯化的“单峰胰岛素”或“单组分胰岛素”，但由于猪和牛胰岛素分子结构和人胰

岛素分子结构的差异，仍然没能解决免疫原性的问题。这段时期被称为动物胰岛素时代。

２０世纪７０年代末，基因重组技术日趋成熟和完善，１９７８年成功使用基因工程技术合成了人胰岛素，其一级、二级和三级结构与人胰岛素完全相同，并证实具有完全的生物功能－ＩＪ。１９８２年美国礼来

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－５８０９．２０１３．０５．００３

作者单位：１０００２９北京，中日友好医院内分泌科

万方数据

．专家笔谈．

公司研制了世界上第一支基因工程合成的人胰岛素——优泌林Ｒ并成功上市，这个划时代的产品是

人类合成的第一个肽类生物医药制品，人胰岛素的合成解决了动物胰岛素免疫原性问题，胰岛素过敏

和抗体产生大大减少，同时也解决了动物胰岛素的

产量瓶颈问题。

生理性胰岛素分泌包括进食后发生的餐时胰岛素分泌和非进食状态下的基础胰岛素分泌两部分。

无论是动物胰岛素还是人胰岛素，通过在制剂配方中加锌离子或使之与鱼精蛋白结合，可以显著延长胰岛素从皮下吸收的时间，作用时间可超过１０～

２４

ｈ，从而作为基础胰岛素使用。这些制剂的发展

完全免除１型和２型糖尿病患者生命之忧，也基本使大多数糖尿病患者血糖得以满意控制，延缓了并

发症发生。

但生理状态下进餐后胰岛素快速分泌，首先到达肝脏门静脉系统，快速抑制肝糖输出，这对于控制

餐后血糖波动极其重要，但无论是注射动物短效胰

岛素还是人短效胰岛素均要首先经体循环再到门静

脉系统，并且短效胰岛素注射后３０ｒａｉｎ才逐渐起效，高峰作用时间２～４ｈ，持续时间长达６～８ｈ，显然不能很好地模拟生理性餐后胰岛素分泌。生理性基础胰岛素分泌非常稳定，作用曲线平缓，无明显的

作用高峰，而无论是长效鱼精蛋白锌人胰岛素

（ＰＺＩ）还是中效鱼精蛋白锌胰岛素（ＮＰＨ）均存在明显的吸收高峰，并且药代学和药效学研究发现这两

种胰岛素在个体内和个体问的吸收、作用变异都非

常大。由于短效胰岛素、ＰＺＩ和ＮＰＨ的这些局限性，导致患者血糖控制波动较大，低血糖风险较高。

二、胰岛素类似物时代

溶液中存在的胰岛素分子是由两个胰岛素分子形成二聚体、然后３个二聚体和２个锌离子围绕着三重轴形成对称排列的六聚体，因此注射到皮下以后，胰岛素六聚体要逐渐解离为单体才能吸收人血液。通过不断地对胰岛素分子一级结构、空间三维

结构与胰岛素功能研究，了解到胰岛素靠近Ａ链

ｃ－末端和Ｂ链Ｎ－末端的数个氨基酸与胰岛素和其

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受体亲和力有关；而Ｂ链靠近ｃ一末端的数个氨基

酸，尤其是Ｂ２８、Ｂ２９为氨基酸与胰岛素分子问的聚合有关。因此可以用基因工程或其他分子生物学方

法对胰岛素分子进行修饰，增强或减弱胰岛素分子

问的聚合能力，从而得到符合临床需要的超长效或

超短效的胰岛素类似物，而生物活性和免疫原性

不变‘２。。

目前已上市的短效胰岛素类似物有赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素，短效胰岛素类似物在

药代学和药效学特性方面均优于普通人短效胰岛素长效胰岛素。以门冬胰岛素为例，给予腹部皮下注

射餐前大剂量门冬胰岛素或可溶性人胰岛素

０．２

Ｕ／ｋｇ，门冬胰岛素的峰值浓度是可溶性人胰岛素的两倍，注射后６０ｍｉｎ门冬胰岛素已经下降，而可溶性人胰岛素直到注射后１８０ｍｉｎ才开始下降；

在最初２ｈ，门冬胰岛素药一时曲线下面积（ＡＵＣ）是可溶性人胰岛素的２倍，但是１０ｈ的ＡＵＣ二者没有差别。葡萄糖钳夹技术药效学研究显示，达到葡

萄糖最大输注率（ＧＩＲ）一半时间门冬胰岛素较可溶性人胰岛素早２０ｍｉｎ，ＧＩＲ从峰值下降到５０％的时间门冬胰岛素较可溶性人胰岛素早８０

ｍｉｎｆ３ｏ。因

此短效胰岛素能更好地模拟餐时胰岛素作用。

长效胰岛素类似物有甘精胰岛素和地特胰岛素，其作用持续时间可达２４ｈ，作用平稳，与ＮＰＨ比其个体问的作用变异小，不易产生低血糖，是更好的基础胰岛素制剂旧Ｊ。但目前的长效胰岛素类似物

和短效胰岛素类似物不能做成预混制剂注射ＨＪ。

三、未来超长效胰岛素制剂

１．ｉｎｓｕｌｉｎ

ｄｅｇｌｕｄｅｃ：ｄｅｇｌｕｄｅｃ是将人胰岛素Ｂ３０

位苏氨酸去掉，将一个１６碳脂肪二酸通过谷氨酸与

人胰岛素Ｂ２９位赖氨酸连接而形成的超长效胰岛素类似物。ｄｅｇｌｕｄｅｃ胰岛素在制剂中以双六聚体的形式存在。注射至皮下后，由于苯酚迅速弥散，ｄｅｇｌｕｄｅｃ胰岛素独特的侧链结构（谷氨酸和脂肪酸）

使其在锌离子存在的情况下容易形成多六聚体链

（ｍｕｌｔｉ．ｈｅｘａｍｅｒｃｈａｉｎｓ）。之后随着锌离子缓慢的弥散，多六聚体链缓慢解离为二聚体和单体而通过毛细血管壁吸收入循环”Ｊ。形成多六聚体链是其最主要的延迟作用的机制，另外由于脂肪酸链结构使其能可逆性地与白蛋白结合而进一步起到延迟作用。ｄｅｇｌｕｄｅｃ消除半衰期超过２５ｈ，有效作用时间超过４０ｈ。在一项为期１６周的多中心随机对照临床试验中，２４５例２型糖尿病患者在二甲双胍治疗基础上合用ｄｅｇｌｕｄｅｃ每日１次、每周３次或甘精胰

万方数据

岛素每日１次注射，试验结束时３组ＨｂＡｌｅ、日间

９点血糖谱无显著差异，但ｄｅｇｌｕｄｅｃ每日１次组低血糖率显著低于ｄｅｇｌｕｄｅｃ每周３次或甘精胰岛素每日１次注射组帕Ｊ。最近在Ｌａｎｃｅｔ上发表了２项分别在１型糖尿病。７Ｊ和２型糖尿病旧１患者中进行的为期１年的多中心、随机对照、开放治疗达标试验，比较

了ｄｅｇｌｕｄｅｃ和甘精胰岛素分别联合餐时胰岛素的降

糖疗效。无论１型还是２型糖尿病，两组治疗终点时ＨｂＡｌｃ下降幅度相似，但ｄｅｇｌｕｄｅｃ组较甘精胰岛素组的空腹血糖下降更为理想，同时总体低血糖和夜间低血糖事件更少。与现有的长效胰岛素类似物不同，ｄｅｇｌｕｄｅｃ可以与短效胰岛素类似物进行预混

合注射，并且低血糖事件较预混门冬胰岛素３０

更少‘９Ｉ。

２．ｈｕｍａｌｏｇ．ＰＥＧ（ＬＹ２６０５５４１）：ｈｕｍａｌｏｇ—ＰＥＧ是

在优泌乐Ｂ２８位赖氨酸上共价结合了相对分子质

量２００００的聚乙二醇分子，从而形成一个约

７５

０００的大分子，超过ｒ白蛋白，注射到皮下缓慢

吸收，肾脏清除减慢，作用半衰期可长达２～３ｄ，并

且作用的变异性很低。由于较大的分子结构特点也改变了其在组织中的分布，在体内它易于被肝窦上皮所吞噬，因而在肝脏内的分布浓度较外周组织更高，理论上可以提供更符合生理的胰岛素补充。一

项为期１２周的多国、多中心、随机对照Ⅱ期临床试验结果显示，ｈｕｍａｌｏｇ．ＰＥＧ和甘精胰岛素比，两者对空腹血糖和ＨｂＡｌｃ下降作用相似，但前者夜间低血

糖风险减少４８％，体重较甘精胰岛素组平均显著降低０．８４ｋｇ。另一方面也发现ｈｕｍａｌｏｇ．ＰＥＧ治疗组肝脏转氨酶水平在正常值参考范围内显著升高，甘油三酯水平也显著升高（男性平均升高０．４ｍｍｏｌ／Ｌ，女

性平均升高０．３ｍｍｏｌ／Ｌ）¨０Ｉ。

３．Ｂｉｏｄｅｌ长效基础胰岛素：Ｂｉｏｄｅｌ公司是一家专门致力于改良肽类、蛋白类分子给药技术的生物

高科技公司。该公司开发的“可调节的基础胰岛素”（ＢＩＯＤ—ａｄｊｕｓｔａｂｌｅ

ｂａｓａｌ

ｉｎｓｕｌｉｎ）是在甘精胰岛素

中加入专利技术ＧＲＡＳ赋形剂，可以改变甘精胰岛

素作用时间，使之作用时间变长或变短，以适应不同患者对基础胰岛素作用时间的不同需求，并且具有更平和、更稳定的药代动力学特征。Ｂｉｏｄｅｌ公司新开发的另一处于临床前期的“聪明基础胰岛素”

（ＢＩＯＤ—ｓｍａｒｔｂａｓａｌｉｎｓｕｌｉｎ）可随周围组织中葡萄糖

的水平不同吸收率发生改变。其主要配方为甘精胰岛素、葡萄糖氧化酶和过氧化物酶（ｐＨ４）。我们知

道甘精胰岛素的溶解度和吸收率是ｐＨ依赖的，ｐＨ

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越低则甘精胰岛素更易解离为单体而吸收。当组织液中葡萄糖水平升高时，上述反应体系会生成更多

的葡萄糖酸，微环境的ｐＨ值下降，从而使胰岛素吸收增加；反之血糖降低，生成葡萄糖酸减少，微环境的ｐＨ值升高，使胰岛素吸收减少。这一药效特点已在猪体内试验中得到证实。

４．ＳｍａｒｔＩｎｓｕｌｉｎ：这是ＳｍａｒｔＣｅｌｌｓ公司开发的另一可能的“聪明”基础胰岛素，这种葡萄糖反应性的胰岛素原理是：胰岛素可以和葡萄糖竞争性地与一

种专利化合物“ＳｍａｒｔＩｎｓｕｌｉｎ多聚物”可逆性地结合，将ＳｍａｒｔＩｎｓｕｌｉｎ注射到皮下后，组织液中的葡萄糖可以将胰岛素从多聚物结合位点上置换成游离状态被吸收入血，血糖越高被置换出的胰岛素越多。１１。。

５．ＦＴｌ０５：ＦＴｌ０５是Ｆｌａｍｅｌ高科技公司基于其

独创的“Ｍｅｄｕｓａ给药平台”（Ｍｅｄｕｓａ

ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ

Ｐｌａｔｆｏｒｍ）的一种超长效基础胰岛素。Ｍｅｄｕｓａ是一

种多聚谷氨酸链上连接维生素Ｅ的生物可降解聚合物，在水溶液中与肽类或蛋白类药物混合后，两者以非共价键结合，形成纳米水凝胶。当被注射到皮下后形成“药物储库”（ｄｅｐｏｔ），之后药物被组织液中

蛋白逐步置换而吸收，作用可稳定持续长达

１４

ｄ【１２］。ＦＴｌ０５采用重组人胰岛素与Ｍｅｄｕｓａ药物

平台结合，使胰岛素在人体作用更平缓、持续作用时

间超过４８ｈ，注射后３～４ｄ可达到稳态胰岛素水平，个体内变异非常小，可显著减少低血糖事件，注

射局部无不良反应，由于Ｍｅｄｕｓａ在体内可生物降解为谷氨酸和维生素Ｅ，因而具有较高的安全性¨３Ｉ。

四、未来超短效胰岛素制剂

１．重组人透明质酸酶与短效胰岛素类似物的合

剂（ｒＨｕＰＨ２０一ｉｎｓｕｌｉｎ）：透明质酸是细胞外基质的成分之一，在皮下它形成一道天然屏障，可阻止注射的药物扩散至间质组织，从而减慢药物从毛细血管吸收。透明质酸酶可以催化水解透明质酸中Ｎ－乙酰

氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸残基间的Ｂ．１，４糖苷键，使透明质酸长链降解，降低其黏度，而增加组织的渗

透性。因此可以将透明质酸酶与其他药物组合而增加药物扩散和吸收速度。ｒＨｕＰＨ２０是重组的人透明质酸酶，可以将它与当前的胰岛素产品（包括重组人胰岛素和速效胰岛素类似物）结合形成合剂，使胰岛素或胰岛素类似物的吸收更迅速、起效更快、作

用时间更短，个体间和个体内的胰岛素作用变异性更低¨４Ｉ。一项在１４名健康志愿者中进行的双盲、

６次交叉试验比较了３种速效胰岛素类似物（门冬胰岛素、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素）合用或不合用

万方数据

ｒＨｕＰＨ２０的药代动力学和药效学参数，结果显示合用ｒＨｕＰＨ２０可以使速效胰岛素类似物起效时间快

１３～２５

ｍｉｎ，作用时间缩短４０～４９

ｍｉｎ¨“。

２．Ｌｉｎｊｅｔａ和ＢＩＯＤ一１２３：Ｌｉｎｊｅｔａ是Ｂｉｏｄｅｌ生物医

药公司早期开发的基于普通人胰岛素的超短效胰岛

素专利配方原型，也被称为“ＶＩＡｊｅｃｔ”，于２００９年１２月提交美国ＦＤＡ新药申请，但未获批准，ＦＤＡ要求补充两项关键的Ⅲ期临床试验。２０１１年Ｂｉｏｄｅｌ公司重新改良了原型配方，分别开发了ＢＩＯＤ一１２３和ＢＩＯＤ．１２５两个新配方，Ｉ期临床试验显示与赖脯胰

岛素相比，ＢＩＯＤ．１２３和ＢＩＯＤ．１２５达峰时间快近１倍以上，注射部位局部反应相似，似乎ＢＩＯＤ－１２３耐受性更好。１项在美国３０个中心参加的随机、开放标签ＢＩＯＤ．１２３与赖脯胰岛素对比的Ⅱ期临床试

验已于２０１３年３月底完成病例招募，结果将于２０１３年９月底公布。

五、胰岛素的其他给药途径

由于胰岛素注射给药给患者带来心理恐惧和不变，科学家们一直以来致力于研究非注射途径给药的可能性，如口服制剂或舌下含服制剂（ＩＮ一１０５、４一

ＣＮＡＢ、ＶＩＡｔａｂ、Ｏｒａｌｉｎ等）、透皮给药制剂，但这些给药方式普遍存在生物利用度低、降糖疗效弱、个体内变异性大等缺点¨６。１８ｊ，目前还不能满足临床需要。

另一可能的给药途径是胰岛素吸人制剂，２００６年曾经上市首个胰岛素吸入制剂“Ｅｘｕｂｅｒａ”，但由于商业原因或其他某些原因生产商于１年后自行撤市。与皮下注射常规胰岛素或赖脯胰岛素相比，Ｅｘｕｂｅｒａ起

效快、达峰快（约４９ｒａｉｎ）、持续时间短１１９］。理论上

吸人胰岛素更适合餐时胰岛素的补充，但吸入胰岛

素普遍生物利用度较低，一般只有８％～１５％［２０－２１ｏ。Ａｆｒｅｚｚａ是ＭａｎｎＫｉｎｄ公司采用独特的“Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ”胰岛素粉末的吸人胰岛素，其生物利用度可高达２４％～２８％Ｌ２２

Ｊ，达峰时间约１４

ｒａｉｎ，

持续作用时间２～３ｈ。最近发表的一项由ｌＯ个国

家参加的、为期５２周的Ⅲ期临床试验心２‘显示

Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ吸人胰岛素与门冬胰岛素３０具有相似的降糖疗效（平均降低ＨｂＡｌｃ０．６８％），而轻至中

度低血糖和严重低血糖发生率显著低于对照组。它

是最有可能近期上市的吸人胰岛素。

总之，在过去的９０年间胰岛素治疗取得了巨大

的进步。最初的动物胰岛素挽救了无数糖尿病患者的生命；基因重组人胰岛素克服了免疫原性；人胰岛

素类似物更好地模拟了生理胰岛素分泌模式，更加方便和安全；下一代起效更快速的餐时胰岛素和作

史堡蕉星痘盘查！！！！生！旦筮！鲞笠！塑坠ｉ！』旦堕！！Ｉ塑塑！！！业！：塑！！！！！！：Ｙ！！：ｉ：塑！：ｉ

・２６７

用时间更长而平缓的基础胰岛素有望提供更平稳的血糖控制、更少的低血糖反应，减少糖尿病的并发症

ｂａｓａＩｉｎｓｕｌｉｎ．ｖｅＦｓｕｓ

ｔｙｐｅ

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ｌｉｓｐｒｏａｎｄｒｅｇｕｌａｒｈｕｍａｎｉｎｓｕｌｉｎ．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２００５，２８：１０７７－１０８２．

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［８］Ｇａｒｂｅｒ

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ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＪＤｉａｂｅｔｅｓＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２００８．２２：４２０－４２９．

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［１０］Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ

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（收稿日期：２０１３－０４－０８）

（本文编辑：杨颖）

．读者．作者．编者

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