骨肉瘤癌痛患者的护理对策

文章来源： 　　　　 2006-7-28 10:01:34

骨肉瘤癌痛患者的护理对策

实用护理杂志 2000年第3期第16卷 专科护理

作者：刘建华　周萍　贾瑛　牛志霞　李丽

单位：第四军医大学西京医院 骨科，陕西 西安 710032

关键词：骨肉瘤；癌痛；三阶梯止痛法；心理护理

摘要：分析了骨肉瘤癌痛产生的原因，认为主要由肿瘤压迫骨神经、内脏等软组织浸润引起，也与不良全身状况和社会心理因素有关。阐述了负性心理对疼痛的影响。关于护理对策，从两方面入手：一是采用三阶梯止痛法，即根据疼痛程度选用不同药物；二是加强心理护理，包括建立良好的护患关系，保持患者良好心态，引导患者摆脱疼痛意境和创造良好的治疗休养环境。

中图分类号：R473.73文献标识码：A文章编号：1002-0780(2000)03-0015-02

Nursing Strategy in Relieving the Patients with Osteosarcoma from Cancerous Pain

LIU Jian-hua,ZHOU Ping,JIA Ying,NIU Zhixia,LI li

(Institute of Orthopaedics,Xijing Hospital,Xi'an 710032,China)

Abstract：The causes for the occurrence of cancerous pain in patients with osteosarcoma are analyzed with tumor compression and soft tissue infiltration standing first on the list,followed patien's general condition,and negative socio-psychological factors.How the patient's susceptibility to pain was adversely effected by negative factors was discussed.As for the nursing strategy,the authors proceeded from adopting a three-level analyesia with emphasis placed on differentiated approach to medication for patients according to the severity of the pain,and enhancing mental care that involves building up a good nurse-patient relationship,maintaining a brighter mood on the part of the patient,distracting him or her from being indulged in pain-related thoughts,and finally,providing him or her with a favorable environment that would be conducive to relieving the pain.

Key Words：osteosarcoma;cancerous pain;three-level analgesia;mental care

骨肉瘤是一种高度恶性肿瘤，多发于青少年，早期可出现血源性播散和全身弥漫性转移，传统的治疗方法为高位截肢配合大剂量静脉化疗，但仍不能有效地控制肿瘤的复发和转移，预后较差。癌痛常见于骨肉瘤中、晚期患者，因疼痛剧烈，为持续性，尤以夜间为重，使患者备受折磨。我科从1997年2月～1999年2月共收治骨肉瘤患者52例，我们对癌痛患者采用三阶梯止痛法配合加强心理护理及精神支持等护理对策，收到较好的疗效，现报告如下。

1　临床资料

本组52例，其中男性38例，女性14例；年龄最大32岁，最小9岁，平均年龄25岁。均经病理检查证实为骨肉瘤。

2　骨肉瘤患者癌痛原因分析

2.1　身体因素

2.1.1　由肿瘤本身引起：约占80%，癌肿压迫，骨、神经、内脏、皮肤和软组织的浸润和转移。

2.1.2　与肿瘤治疗有关：约占10%，如手术治疗后，手术切口疤痕和神经损伤可引起疼痛，偶可发生幻肢痛；化疗后，可发生栓塞性静脉炎、中毒性周围神经病变；放疗后，因局部损害、周围神经损伤、纤维化和放射性脊髓病等产生疼痛。

2.1.3　与肿瘤相关：约占8%，恶性肿瘤患者可有衰竭、少动、便秘、褥疮、肌痉挛等引发的疼痛。

2.2　社会——心理因素：恐惧、焦虑、抑郁、愤怒、孤独等负性情绪可引起或加剧疼痛。

3　骨肉瘤患者负性心理对疼痛的影响

我们通过了解患者的心理活动及实际病情，发现负性心理对癌痛的发生有重要影响，表现如下。

3.1　恐惧绝望。有的患者被证实患骨癌时，痛苦绝望，食欲下降，甚至绝食，其自控能力减退，出现生物节律紊乱，从而使癌痛加重。

3.2　忧虑不安。有的患者无力承受昂贵的医疗费用，终日忧虑，以泪洗面，沉默不语，忧郁的心情常会使疼痛加剧。

3.3　不适应角色转变。有的患者是领导干部，惯于指使和说教他人，患病后需服从医护人员安排，加之病痛折磨而失态，自觉尊严和形象受到损害，心情更加沮丧，使痛感加强。

3.4　依赖药物。骨肉瘤癌痛常为持续性、顽固性疼痛，尤以夜间为重，影响睡眠，体力消耗大，患者常依赖药物以减轻疼痛，从而产生对药物的成瘾与依赖，对疼痛耐受力进一步降低。

这些负性心理直接影响体内内源性抑痛物质——内啡肽和脑啡肽的产生，而致痛物质及抗镇痛物质增高，使疼痛时间延长或程度加重，并影响镇痛药物的治疗效果。

4　护理对策

4.1　坚持合理采用三阶梯止痛法。骨肉瘤患者癌性疼痛多发于本病的中、晚期。我们根据患者的病情、年龄、性别及疼痛程度，采用三阶梯法缓解癌性疼痛：(1)对疼痛较轻者，给予非阿片类镇痛药，其代表药物为阿斯匹林，常用剂量为0.5～1.0g/次，1日3～4次。(2)对中度疼痛者使用弱阿片类镇痛剂，代表药物有可待因，常用剂量为0.03～0.12g/次，1日3～4次。(3)对骨肉瘤晚期重度疼痛者使用强阿片类镇痛剂，代表药物有吗啡，常用剂量5～10mg/次，1日3～4次。在上述每阶梯中，都辅以镇静剂以增强止痛效果。常用辅助药物有安定、异丙嗪和氯丙嗪等。总之，用药应根据病情和疼痛程度，因人而异，注重效果，按时给药，不必等疼痛出现才给药。最好是口服给药。对于重度疼痛的骨肉瘤晚期患者，可适当放宽对麻醉药品应用的限制，定时给药，以患者不再感到疼痛为准则。这不仅符合人道主义精神，而且有利于提高患者的生活质量，提高综合治疗(放疗、化疗、免疫治疗)的疗效。

4.2　心理护理。心理护理是控制癌症疼痛的一个重要方面。骨肉瘤患者的癌痛常与诸多负性心理因素同时存在，要达到理想的镇痛效果，心理护理及精神支持极为重要。良好的心理护理可以改变患者的心理状态，使患者重建生活信心，避免不良心态对痛觉产生的消极影响，提高对疼痛的耐受力。

4.2.1　建立良好的护患关系，取得病人的信任与配合。对骨肉瘤癌痛病人的治疗，仅局限于药物是不够的，还应有病人的配合与支持，而医护人员良好的素质形象是取得病人信任的关键。实践证明，良好的护患关系是保证治疗效果的一个重要方面。如某患者，出于截肢后幻觉痛的折磨，痛苦绝望，拒绝进食与治疗，情绪极为消沉。针对这一情况，我们主动向她介绍骨肿瘤的有关知识及幻觉痛的原因，以知心朋友的姿态给予安慰，鼓励她用毅力和勇气战胜病魔，指导她调整生活和心态，减少体力消耗。还向她讲解有关骨肿瘤的治疗进展，并介绍她认识患同一病而疗效好的病例，鼓励她振作起来，增强治疗疾病的信心。经过我们多次反复交谈，患者的情绪稳定了，她在绝望中看到一线光明，精神明显好转，能主动配合治疗，主诉疼痛次数减少，用止痛药间歇时间延长，由原来的1～2h延至3～4h；体重、饮食、睡眠也有不同程度改善，病情向好的方面转化。

4.2.2　用心理疗法配合治疗，有效缓解病人疼痛症状。晚期恶性肿瘤患者大多会出现剧烈的持续性疼痛，这不仅使患者受到肉体折磨，也加重了病人的心理压力。面对这种情况，我们不仅运用各种止痛措施，更重要的是给予患者真诚的关心和安慰，在精神上给予支持。某患者患骨肉瘤骨转移，疼痛剧烈且持续时间长，认为死期已近，神情冷漠，不愿继续治疗。我们一方面采取硬膜外阻滞疗法和口服给药止痛，同时注意观察疼痛加剧的时间和环境，摸清疼痛的规律，在疼痛加剧前即施行止痛措施。另一方面，我们主动与患者交谈，从客观上分析癌痛的原因，强调良好的心态在治疗中的作用，从而改变患者对疾病的认识，鼓励他对已出现的癌痛及可能出现的新症状作好充分的心理准备。并采用暗示疗法，设法分散其注意力。由于患者保持了良好的心态，积极主动配合良性暗示，不再集中注意力于自己的病，镇痛效果提高，镇痛药物使用间隔时间较前明显延长，有效地延缓了麻醉镇痛药成瘾及毒性发生。

4.3　运用语言或非语言的交流方式，引导病人摆脱疼痛意境或淡化疼痛的意念。在病情允许的情况下，我们训练病人使用各种非侵害性减轻疼痛的技巧，如逐渐放松法(练习深呼吸)、意念法、分散注意力法(如下棋、听轻音乐、看电视)和练气功等。并注意各项护理操作轻柔敏捷，减少环境噪音的刺激，以创造良好的治疗与休养环境，使疼痛获得最大程度的缓解。

参考文献：

［1］　杨卫兵，阮培刚.心理护理在癌痛治疗中的作用［J］.护士进修杂志，1991，3(3)：41.

［2］　曹秀毛，林宝凤.晚期癌症患者的心理特点及护理体会［J］.国外医学护理学分册，1996，(15)：396.

［3］　王雅屏.护理医学新知识［M］.北京：长江出版社，1994.

［4］　李其松.癌痛发生的机理与治疗原则［J］.肿瘤，1997，17(2)：183.

［5］　赵惠民，王福根.痛、镇痛与治疗——论疼痛研究方向［J］.颈腰痛杂志，1997，(2)：132.

收稿日期：1999-09-25

骨外骨肉瘤的影像学诊断

来源：中国论文下载中心    [ 07-11-26 14:29:00 ]    编辑：studa20

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2　讨论

骨肉瘤为何发生在无骨的器官及软组织内，文献［1］报告有两种学说。组织残留学说 认为在胚胎发育时有中胚叶成分残留，而后形成骨质并发生骨肉瘤。化生学说认为由于肌组织间质内的纤维母细胞，受到外来或内在因素的刺激（如外伤及炎症等），而化生形成成骨细胞或成软骨细胞，从而演变成为骨肉瘤。本肿瘤的病理学征象与骨的骨肉瘤基本相同，应具有肿瘤骨和骨样组织。肉眼观察：肿瘤多为孤立性，表面光滑而有包膜，切面灰白色或灰红色，可有出血及坏死灶。灰白色处为致密组织及多量骨质，质硬，有砂砾感。亦可有较软的鱼肉状区域。镜下所见：瘤细胞成梭形、圆形或椭圆形，大小不一，形态不整。部分瘤细胞呈团状增生，细胞深染，核大染色深，核丝状分裂多见。可见较多的多核巨细胞，核大而畸形，核膜厚。核染色质粗，核仁数目多，并有骨样组织及幼稚的软骨存在。骨外骨肉瘤甚为少见［1～3］。性别以女性较多，本文两男两女。发年龄范围较大，3岁~81岁均有发病。张璞等综合的52例中，47例年龄记载清楚者，40岁以下16例（占34%），40岁以上31例（占66%），平均44岁，本文3例中1例28岁，第2例68岁，第3例75岁，第4例46岁。故骨外骨肉瘤多见于40岁以上的成人。骨肉瘤平均49岁显著为高。在张璞的统计中，发病部位以乳腺为最高，臀部软组织及甲状腺次之，其余发生于腿部、腹壁、背部、足部及肩、肘、手、窝、胸壁、心包、纵隔 、胆、肾、膀胱、肠系膜等处。亦有报道［1］发生于四肢者，以小腿为多见，而谢宗熹等报道［2，3］常发生在大腿的软组织中。本文报道的4例，大腿部1例，小腿部1例，左髂骨旁1例，左腋部1例。骨外骨肉瘤可分为原发和继发两种，后者继发于软组织骨化性肌炎及脏器畸胎瘤中某些成分的恶变。继发者常见原发病的表现。原发者病程长短不一，最短者1.5个月，最长者40 a。早期呈良性表现，无任何症状。尔后主要表现局部肿块，表面光滑，或呈结节状，质地坚硬。肿块逐渐增大，有轻度隐痛或疼痛。该瘤临床表现虽与骨肉瘤大致相同，但其膨胀性生长速度缓慢，年龄大，病程长，早期鲜有似骨肉瘤那种血行转移。晚期可远处转移或直接侵犯周围组织。X线表现为大的软组织肿块影，不一定近骨骼，50%以上病变出现瘤骨，瘤骨形态不一，多表现为棉絮状或斑片状，密度大多甚高。瘤骨大多分布不均，相对集中。本文2例肿瘤与周围软组织无明显分界，另2例瘤块周围有完整包膜与周围软组织有一环形透亮间隙存在。临近骨骼多无改变。在诊断骨外骨肉瘤时，特别是四肢软组织内的骨肉瘤应与骨化性肌炎相鉴别。本病手术及彻底切除，复发率较低。预后较典型骨肉瘤为好。

参考文献：

［1］王玉凯．骨肿瘤X线诊断学［M］.北京：人民卫生出版社，1995：7576.

［2］谢宗熹，郭玉鑫，审．X线诊断学［M］.河北教育出版社，1998：512.

［3］第二军大一附院.骨肿瘤X线图谱［M］.上海：第二军大出版社，1977：5759，176.

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骨肉瘤患者截肢手术的临床护理

来源：中国论文下载中心    [ 07-06-30 15:03:00 ]    作者：崔丽虹，秦瑜    编辑：studa20

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［关键词］ 骨肉瘤；截肢术；护理

骨肉瘤是常见的原发性恶性骨肿瘤，好发于青少年，死亡率高，危害性极大。手术是治疗骨肉瘤的一项重要措施,对于EnnekingⅡB期以上肿瘤手术方式主要采用截肢离断术。本文对61例骨肉瘤截肢患者手术前后的临床护理经验总结报告如下。

1　临床资料

本组病例61例，为我院2004年12月至2006年1月骨科病房收治患者。男性38例，女性23例。年龄8岁～67岁，平均年龄22.7岁。其中，股骨下端骨肉瘤28例，胫骨上端骨肉瘤15例，肱骨上端骨肉瘤13例，股骨上端骨肉瘤5例。其中大腿截肢术34例，髋关节解脱术12例，半骨盆离断术2例，肩关节解脱术8例，肩胛带离断术5例。61例患者经过治疗、护理、康复锻炼,均无明显术后并发症，能够掌握康复训练方法，进行自我护理，顺利康复出院，为安装义肢做好了准备。

2　护理要点及讨论

2.1　术前护理

2.1.1　心理护理　骨肉瘤是恶性肿瘤，多发生于青少年，而本组病例均面临截肢的不幸,患者及家属均难以接受这种现实。手术不但是对躯体的一种创伤，还是一种较为严重的心理刺激，手术作为刺激能影响心理活动，而心理活动反过来又影响手术的效果，特别是手术后的康复［1］。患者术前易产生紧张、恐惧、悲观、绝望的心理，所以，护士要对患者进行耐心的解释，亲切的安抚，向患者交待手术程序、环境、时间、医生手术技术水平及治疗成功的病例，减轻患者精神负担及悲观情绪，同时做好患者家属的工作，取得家属配合以增强患者对医务人员信任感及自身恢复的信心，使患者积极配合手术，并可降低机体的应激反应，预防截肢术并发症的发生。

2.1.2　病理性骨折的预防和护理　骨肉瘤患者多伴患处局部肿块，关节功能活动受限等，使患者行走不便，易造成病理性骨折。为避免术前骨折的发生，护理上要求搬运患者要轻柔，避免暴力，活动不便者应协助翻身，对已有骨折的患者在给予石膏固定或牵引后按常规护理。

2.1.3　术前准备　除按术前常规准备外，需注意以下几点：增强患者机体抵抗力，给予高蛋白、高热量、高维生素饮食，对于体弱患者术前给予静脉输液、输血或高营养液，减轻患者疼痛。保持病房安静，保证患者充足的睡眠和休息，按医嘱给予止痛药，制定适宜的止痛计划，让患者注意保暖，防止感冒，手术前2天指导患者训练床上排便、排尿以便于术后适应。

2.2　术后护理

2.2.1　一般护理　术后按骨科术后护理常规进行护理，注意观察生命体征变化，保持各引流管通畅，注意观察敷料渗出的湿度和范围，渗血过多及时更换，换药时观察伤口有无红肿压痛及渗液，尽早发现伤口感染。床边备止血带或沙袋，以防动脉结扎缝线脱落造成的大出血。卧床时尽量保持截肢残端外展，残端可用弹力绷带包缠，以促进组织愈合，减轻残端肿胀与疼痛，使截肢残端尽快恢复达到安装假肢的要求。

2.2.2　疼痛护理　疼痛为患者术后常见症状，患者在高度紧张、消极、焦虑、抑郁等负性心理影响下可导致内源性抑痛物质——内啡肽和脑啡肽的产生，而致痛物质及抗镇痛物质增高，使疼痛时间延长或程度加重［2］。在做好心理护理的同时，术后当天可适当给予吗啡类等止痛药物，控制效果较好，使患者安静休息，有利于恢复，以后可根据情况逐渐改为非药物治疗方法，如按摩、暗示、转移注意力等方法缓解患者疼痛。多数截肢患者术后易产生幻肢觉与幻肢痛，这是由于术前肿瘤侵袭压迫附近组织造成剧烈的疼痛，对皮层中枢刺激形成兴奋灶，术后未能一时消失，部分患者可持续数月。对于幻肢痛可采用精神疗法，加强解释，指导患者自我训练调节心理平衡，达到自我分析、自我控制、自我暗示的目的。协助患者早期下床，安排适当的文娱活动以转移患者注意力，使患者逐步适应和接受。可适当给予安慰剂治疗或在晚间交替给予安眠药与一般镇痛药，在临床上对缓解幻肢痛有较好的效果。必要时可运用松弛疗法或理疗，配合医师行封闭、交感神经阻滞或交感神经切除术［3］。通过综合护理，幻肢痛大多可随时间延长而逐渐减轻和消失。

2.2.3　心理护理　截肢术后，患者常有心理上的损失感或不完整感，这种损失感不仅是肢体的损失，而且包括独立生活能力与自我估价等方面的损失感［1］。患者由手术前的悲观、绝望变为焦虑、抑郁、社交孤立、自卑和自我形象紊乱等。患者表现为思维缓慢、反应迟钝、言语动作减少，甚至有自残行为。针对患者的心理变化，应在做好生理护理各项操作的同时，还要耐心开导，用坚定热情的话语及治疗成功的病例给患者予鼓励，及早启发和锻炼患者的意志和心理承受能力。并积极协助患者训练健在肢体功能，逐步替代截肢的功能，循序渐进帮助患者下地活动，直到患者独立完成，从而使患者的信心逐步建立和增强。另外，争取患者家属的支持，用家属成员的亲情排除患者的孤独感和挫折感，尽早使患者从自卑和孤单的心态中走出来，正视现实，增强与疾病斗争的勇气，自觉主动地为实现康复目标而努力。

2.2.4　功能锻炼和出院指导　术后患肢的功能锻炼均须因人而异。对少年者，尤其是儿童，好动好玩，缺少保护意识，对其活动应加以限制，而对于年长者，由于对疾病的恐惧，往往对活动过于保守，应多鼓励其锻炼。例如，指导患者进行肌肉主动运动、抗阻运动和残肢关节活动，以加强残肢肌力。截肢后应作牵引或夹板固定在功能位置，否则容易发生关节挛缩。如膝关节不做上述处理，即可发生屈曲挛缩，给日后装配假肢带来困难。只要患者情况允许，截肢残端肿胀不明显，即让患者下床活动。创面炎症消退后，即使伤口尚未愈合，也应鼓励进行锻炼。例如：在俯卧位下大腿练习内收、后伸锻炼；肩关节进行外展、内收及旋转运动；创面愈合后，可用宽绷带经常包紧残端，以促使软组织早日收缩。等到残端瘢痕已不敏感，伤口已愈合牢固，即可用手捶拍残端，其力量由轻到重，随着患者的耐力增加逐渐加重，直到能耐受的较重的力量，为日后安装假肢创造良好地条件。指导患者多食高蛋白、高维生素、富含营养及粗纤维食物，以增加机体抵抗力。由于骨肉瘤患者局部复发及转移率较高，故在出院时应嘱咐患者定期来门诊复诊，按时接受化疗，并指导患者自我检查，发现有肢体肿胀及疼痛应及时就医。总之，随着医学水平的不断提高，对骨肉瘤的研究亦不断深入。近年来，经过综合治疗，骨肉瘤患者的2 a生存率不断提高。因此，根据患者的病情，制定和实施合理的个体化护理计划，有助于提高护理质量和治疗效果，从而使患者延长生命，提高生活质量。

参考文献：

［1］　李心天.医学心理学［J］. 北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1998.328–329.

［2］　刘建华,周萍,贾瑛,等.骨肉瘤癌痛患者的护理对策［J］.实用护理杂志,2000.16(3):15–16.

［3］　王秀姝,周开彦.截肢术后患者的护理问题及对策［J］.护理研究，2003.17(4)：478.

骨肉瘤治疗研究的新进展|代写化疗硕士论文|骨肉瘤论文

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发布者：fy009 发布时间：2010-9-15 0:41:17 阅读：7次 【字体：大 中 小】

骨肉瘤(osteosarcoma)也称成骨肉瘤， 是常见的骨原发性恶性肿瘤， 其恶性程度高， 不仅局部侵袭性强， 而且容易复发和转移， 而又以青少年多见， 因此骨肉瘤的治疗一直备受国内外医学研究者的关注。然而，骨肉瘤又是骨科领域中最重要，最具代表性的肿瘤。因为，骨肉瘤常发生在十几岁的青少年，且一般认为预后较差。故骨肉瘤给患者本身、患者家庭以至社会都带来了问题，对临床治疗提出了挑战。

1  骨肉瘤的化疗

自从1972年Jaffe试用甲氨蝶呤治疗有转移的骨肉瘤得到35%反应良好以来，1974 年Sufow、Jaffe、Cortez 采用术后辅助化疗，将5 年生存率提高到60%左右。大量证据表明，化疗药物例如大量MTX(成人最少为8g/m2，小儿2g/m2) 阿霉素(Adr) 和顺铂(PD) 是有效的化疗药物，Adr 和PD 联合给药比任何单一给药的效果都好，并且根据新的随机实验研究，含有Adr 和PD 的化疗方案优于那些不含该药的方案。骨肉瘤的区域性化疗:大多数骨肉瘤病人就诊时已有许多肺部微小转移灶，如不用化疗，一年内即有症状。所以全身化疗是必要的，但兼有大的局部肿瘤和肺微小转移灶的病人，区域和全身化疗结合则是一个有用的方法。动脉灌注使局部与全身化疗结合，化疗药物直接注入肿瘤组织中，与此同时动脉灌注的化疗药物离开局部而产生全身效果。Catro 等1980 年报告动脉注入顺铂有良好效果，肿瘤坏死比静脉注入显著，最适合的动脉灌注化疗药物是顺铂、阿霉素，必须以低剂量在大的血管中灌注，以免动脉炎的产生。切除微小病灶转移的化疗:化疗对于成骨肉瘤的治疗是有效的，早期研究已肯定了杀死肺内微小转移灶的辅助化疗效力，微小转移灶大多数病人在诊断时已经存在，这个原理基于化疗对于抗微小病变比大的肿瘤更为有效，理论强有力的由实验室资料及临床研究所支持，同时由药物动力学所支持。这种看法与辅助化疗对于癌治疗的发展是一致的。化疗对原发肿瘤的治疗结果:化疗在根治大的和微小的病变都是有效的。化疗作为一种治疗原发肿瘤的方法，首先应用在假肢置换之前进行术前肢体抢救，术前化疗将作为在术前时期抗肺微小转移的方法。这个概念后来叫作肿瘤的辅助化疗。术前化疗可以使软组织肿块收缩变小，并产生周围反应带，这并不能排除充分的切除Ca组织的必要性，化疗产生的坏死将减少手术期间肿瘤细胞的扩散。

MTX-CF的反应是与浓度有关的，浓度逐淅上升仅仅在每6g/m2才有反应，之后研究表明治疗效力可能由于逐淅增高浓度而增高。MTX-CF能够增强放疗杀伤肿瘤细胞的能力，肿瘤破坏及皮肤反应限制了放疗的使用，如果MTX-CF是在放疗前使用其效能可能更大。上述化疗优点在于:能使肿瘤缩小，形成假包膜，便于切除，能使保存体手术适应征扩大。通过手术标本病理检查，能直接判断术前化疗肿瘤细胞坏死情况，从而可以尽早选择有利术后化疗的方法，提高5年生存率。

2   免疫治疗

近年已研制出鼠抗肉瘤抗原的单克隆抗体。1986年Garnett 等将抗体与MTX结合，体外试验证明比单独MTX的杀伤力大，Wada (1988)得出2H10及2D3两个MoAb，对骨肉瘤有特异性在鉴别诊断上可能有用。抗原免疫反应的产生，是临床应用所面临的主要问题。当前对人单克隆抗体的研究将克服这些问题。细胞介素治疗至今取得了不少进展。

用白介素Ⅱ或淋巴细胞能治愈鼠瘤，对骨、软组织肉瘤转移病人，用肿瘤特异细胞，例如TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes)即存在于肿瘤细胞中的淋巴细胞，或用介素Ⅱ致敏或“教育”的外周淋巴细胞治疗骨、软组织肉瘤转移病人可能更为有效。

3   骨肉瘤的外科处理

1970 年以前对于成骨肉瘤患者最常采取的治疗方法，是外科切除，径骨或关节截肢在大多数病例都能对肿瘤进行控制，而仅有20%的病人存活5年或更长。外科手术包括3个阶段:①切除。②重建。③软组织修复。所切除的范围包括任何活检位置切除必须在通过完全正常的组织进行。    3.1 神经血管结构的切除，必须特别仔细。重建方法包括：大块自体、异体骨移植:将切除的自体骨瘤体切除，经化学、冷冻、高温、微波、放射线等方法进行灭活，植回原处，缺损处用自体骨、骨胶等方法进行填充，建立骨支架。

3.2 复合假体：由于生物材料的发展，人工骨的应用已成为事实，但国内因价格昂贵，定制困难，尚有骨折、脱位、感染和20 %的并发症，难以广泛使用。因此，假体设计及固定方法有待改进。为了解决这些问题，有人已设计出一种能更换较少部件的可调植入物系统，以适应不同解剖部位的需要。该系统采用了新的“复合”固定方法，即手术时用骨水泥固定髓内假体柄，后期则有赖于移植骨在皮质骨外的桥接及其向假体多孔面孔内的生长。这种生物复合固定概念称为“皮质骨外桥接及内生骨固定”。假体周围骨形成由自体髂骨植骨完成。这种假体固定概念已经动物实验证实。

3.3 　显微外科技术在保留肢体肿瘤外科的应用:主要包括如下四个方面: (1) 创面处理。(2) 骨缺损再造。(3) 肌肉功能的修复。(4) 皮肤感觉的恢复。常用的肌肉供区包括背阔肌，它可以提供较大的尺寸。腹直肌是另一个较好的供区选择，它可以免除在病人背部作相当困难手术的需要。骨缺损可以用假体，大块同种异体骨，自体骨或带血管蒂自体骨来代替。另外尚有在骨骼未成熟的患儿中，骨生长中心的带血管移植。Taylor 证明运用显微血管技术移植生长板是可行的，能保持80%的生长潜能。这些新技术不仅扩展了保留肢体的定义，而且精练了怎样才是功能上或外形上可以接受的概念。这使我们扩大了保留肢体手术的指征。超越单纯保留肢体，而走向功能重建和恢复肢体外形的阶段。这些确实困难复杂的病例，需要医患间周密的计划和承担责任，然而结果将极大地满足双方。

3.4 儿童长骨的肿瘤切除后VanNes 旋转成形术和可调式替代假体应用。采用瘤段截除远端旋转上移，踝关节替代膝关节，再装配一完美的假体可获得一有部分功能的肢体。定制的节段缺损替代假体已广泛用于手术切除骨骼缺损修复和关节重建，但其并发症高达20% ，骨折、松动、脱位、感染都可导致植入物失败。再者，手术时定制困难，尺寸不合，价格昂贵都使其使用范围受限。

3.5 肺转移瘤切除：骨肉瘤患者绝大多数死亡于肺及全身转移。所以在彻底的病灶根治术后如何避免发生肺转移及治疗肺转移瘤是目前骨肉瘤治疗中的棘手难题。立石昭夫提出骨肉瘤肺转移瘤切除最佳适应征为：(1)原发灶已切除。(2)从初次治疗到肺转移的时间半年以上。(3)肺转移灶少于4～5个。(4) 通过2～3个月的化疗，肺转移灶的数目与大小得以控制，甚至有患者作过6 次肺转移瘤切除术及脑转移瘤切除术，术后效果较理想。

由于骨肉瘤的异质性而影响其治疗效果，有人认为长期的持续的免疫治疗是非常必要的，定期的化疗对提高骨肉瘤的生存率有重要作用。总之，手术、化疗、免疫治疗及许多新的生物学反应修饰物的应用将会提高骨肉瘤的治疗效果。

骨肉瘤患者家属压力测定及影响因素分析

作者:代写论文  来源：http://www.starlunwen.com/  发布时间：2010-03-26 22:21:54

『中文摘要』骨肉瘤(Osteosarcoma)是起源于骨骼的恶性肿瘤，75％发病于10—30岁人群，长骨干骺端为好发部位，发病率约为2—3例／百万人口。尽管它的发病率远低于常见恶性肿瘤，但是由于该病好发于青少年长骨时期，起病时无典型临床症状，极易与外伤混淆，且恶性程度高，早期就有可能发生肺转移，危害性大，死亡率很高。为了提高生存率，不同领域的研究者都在努力地进行各项研究，包括诊断、治疗、护理等方面，其中护理主要侧重于如何提高患者生存质量，如怎样为截肢患者提供心理护理等。治疗研究方面，20世纪80年代新辅助化疗使骨肉瘤五年生存率提高到80％，这使得许多骨肉瘤患者生存期得到延长。在关注骨肉瘤患者的同时，与这个病息息相关的另一个群体—家属，也是亟需关注的群体。他们陪伴着患者诊疗的每一个过程，其身体和精神都承受着巨大压力。他们状态的好坏，不仅影响其本身身心健康，还对患者的治疗与恢复产生影响。关注骨肉瘤患者家属的压力状况，探讨其影响因素，了解相关因素对压力的影响程度，探讨为骨肉瘤患者家属提供更有针对性的支持措施，这不仅是现代护理理念以“健康”为中心的体现，也是我们开展此项研究的意义所在。本研究通过引用国外《照顾者反应评估量表》(CaregiverReactionAssessment，CRA)，对骨肉瘤患者家属(主要照顾患者的照顾者)进行压力评估，分析CRA量表在我国应用于癌症患者家属压力评估的可行性；同时应用CESD量表(centerforepidemiologicalstudies-depressionscale，流调用抑郁量表)，调查家属的情绪反应；探讨一些人口学指标、患者状态、照顾内容对家属压力反应和情绪状态的影响，以及压力反应与情绪反应的联系；同时选取有典型照顾经历的家属，通过深入访谈，进一步深入了解不同时期的压力来源和反应，期望为国内研究癌症患者家属压力及相应干预措施的提出提供理论依据。研究方法1研究对象为2006年7月至2007年3月就诊于某三甲医院的骨肉瘤患者家属，以及之前在该院治疗，现随访患者家属，共计50例。采用美国密歇根大学BarbraGiven等照顾者反应评估工具(CaregiverReactionAssessmentInstrument，CRA)调查骨肉瘤患者家属近期的压力状态，包括健康问题、经济问题、时间受打扰、家庭支持缺乏四方面压力和得到自尊的积极效应，调查对象主要为主要照顾患者的家属，其照顾时间从1年不等；同时用CESD量表调查家属的情绪状况；通过比较不同家属压力量表中各纬度得分和抑郁程度的不同及多元逐步回归分析(Stepwise法)，探讨人口学统计特征、客观照顾任务对家属压力水平和情绪状态的影响，以及压力与情绪的关系；2选取具有典型经历的两名骨肉瘤患者家属，进行深入访谈。访谈过程经知情同意进行录音和现场记录；通过反复整理、阅读、分析材料，提炼主题。研究结果CRA量表应用于骨肉瘤患者家属压力调查，显示良好的内部一致性(Cronbachα系数从0.60—0.82)，折半信度为0.736。因子分析经方差最大正交旋转前五个因子特征根＞2，方差贡献率为56.10％，基本符合理论模型。调查中68％的家属可能有抑郁，56％的家属肯定有抑郁。比较不同人群家属各纬度得分差异，自尊纬度在不同年龄、文化、及与患者不同关系有组间差异；不同职业家属在健康问题纬度有差异；不同来源地的家属在时间安排受打扰纬度有差异；经济问题纬度则在不同收入、不同来源地、不同职业的家属组间有差异；不同文化水平、不同职业、与患者不同关系，则家属从家里得到的支持程度也不同。将人口学特征、客观照顾内容数量与家属CRA量表各纬度得分回归分析，共有25个因素对CRA量表的各个纬度产生影响，其程度各不相同。其中时间安排受打扰纬度和经济问题纬度影响因素较多，分别为8个和10个；健康问题纬度影响因素最少，只有照顾时间。从总的分析来看，家属的文化水平、目前是否工作、患者年龄、患者婚姻状态、家属与患者为夫妻关系、来源地为农村、家属为经商者这七项对多个纬度产生不同程度影响。抑郁影响因素多元回归分析得出，照顾内容越多、患者为男性、来源于农村、不与患者同住，则家属的抑郁水平越高；而有人帮忙照顾、年收入超过五万是减轻家属抑郁水平的保护因子。压力水平和抑郁水平相关分析可得，时间安排受打扰程度和经济问题纬度与家属的抑郁水平正相关。深入访谈发现，在骨肉瘤诊断初期，家属经历了更多的消极情绪体验，包括否认、害怕、绝望；长期的照顾过程，骨肉瘤患者家属的确有着量表所反映的各方面压力，但除此之外，还有治疗决策压力、社会支持缺乏压力、照顾其他家庭成员压力。结论1应用CRA量表测量骨肉瘤患者家属压力水平是可行的，该量表的信度和效度评价结果基本满意，可以通过更大样本量和不同人群的研究，得出更可靠的结论。它可以从自尊、健康问题、时间安排受打扰、经济问题、家庭支持缺乏五个纬度反映家属的压力水平；2骨肉瘤患者家属经济问题和时间安排受打扰问题突出；健康问题纬度和家庭支持缺乏纬度相对压力少，但还是广泛存在；自尊纬度得分较高，说明家属可以从照顾过程中得到较多的积极效应。影响各纬度得分因素有家属年龄、文化水平、婚姻状态、照顾时间、患者婚姻状态、来源地、照顾内容数量；3骨肉瘤患者家属抑郁情况较严重，超过一半的家属肯定有抑郁；影响抑郁水平的因素有家庭经济状况、来自农村或城市、患者性别、照顾内容多少、是否有人帮忙照顾、是否与患者同住；4由深入访谈可得，在骨肉瘤诊断初期，家属需要有更多的情感和信息支持；长期的照顾过程中，家属需要经济支持缓解其经济压力，有人帮忙照顾使其有时间自我放松，需要得到更多的家庭支持和社会支持给予其精神支柱。');ReplaceFont

中国骨肉瘤治疗进展

2009年09月18日 编辑：牛晓辉 张清 北京积水潭医院  来源：中国医学论坛报  【大 中 小】

在中国抗癌协会骨肉瘤专业委员会骨肉瘤化疗研讨会上，共有17家国内医院提供了2015例骨肉瘤患者的资料，分析结果提示中国骨肉瘤治疗诊断和外科分期尚存差异，化疗方案及疗效评价标准有待达成共识等。

标签：骨肉瘤 化疗 治疗 寻医问药

一、中国骨肉瘤诊治现状

在2008年7月中国抗癌协会骨肉瘤专业委员会化疗学组组织的骨肉瘤化疗研讨会上，共有17家国内医院提供了2002-2007年2015例骨肉瘤患者的资料，现将这些资料的分析结果简述如下。

1、临床诊断与外科分期

根据临床表现、影像学资料与组织病理学检查三者相结合作出临床诊断的病例占各自病例资料的85%-100%（平均97.2%），其中Ⅱa期病例占1.5%-39%（平均10.8%），Ⅱb期病例占54%-100%（平均83%），Ⅲ期病例占2%-15%（平均8%）。

2、化疗

新辅助化疗病例占64.7%-100%（平均77%），辅助化疗病例占8%-35.3%（平均18%）。17家医院选用甲氨蝶呤8-12g/m2、顺铂100-120mg/m2、多柔比星60-90mg/m2、异环磷酰胺10-15g/m2为一线化疗药物，其中3家医院以表柔比星替代多柔比星，给药方式以静脉为主。选用的二线药物主要包括紫杉醇、三氧化二砷、依托泊苷、博来霉素、环磷酰胺、放线菌素D、奥沙利铂、卡铂、长春地辛、表柔比星及培美曲塞等。

3、疗效评价

全部医院均以总生存（OS）率、总缓解（OR）率、无疾病生存（DFS）率、无复发生存（RFS）率和肺转移率作为疗效评价指标。随访2年以上的结果显示，患者5年OS为37.5%-77.6%（平均64%），OR为80%-94.46%（平均86%），DFS为34.81%-69.73%（平均56%），RFS为32.2%-81.5%（平均60%），肺转移率为9%-42.5%（平均24.8%）。骨肉瘤患者的截肢率为3%-50%，保肢率为50%-100%（平均79%），其中11家医院保肢率超过70%，复发率为0.8%-22%（平均 9.1%）。

二、中国骨肉瘤诊治中存在的问题

1、诊断程序及外科分期尚存差异

根据临床表现、影像学资料与组织病理学检查三者相结合诊断骨肉瘤已成为各肿瘤中心的共识。有97.2%的病例在治疗前可获得组织病理学诊断，但仍有3%的病例在术后才能明确病理诊断（部分医院甚至可达15%），表明骨肉瘤的诊断水平存在不平衡性和一定的复杂性。

对骨骼肌肉系统肿瘤的外科分期是20世纪80年代骨肉瘤领域划时代的进步。对我国2015例骨肉瘤病例资料的分析显示，Ⅱa期病例占各自病例资料的1.5%-39%（平均10.8%），这可能是由于对Ⅱa期病例影像学诊断标准的理解不同。此外，外科分期的差异也会影响各组资料的疗效评价结果。

2、化疗方案及疗效评价标准有待达成共识

一线化疗 在我国，不同医院常采用不同的化疗方案，对于如何选择一线化疗药物、剂量强度及疗程目前尚未达成共识。此外，一线化疗药物是否已达到理想的剂量强度以及是否已获得应有的药效，也须进一步探讨。如对于甲氨蝶呤化疗，推荐8-12g/m2静脉输注4-6小时，理想剂量强度为0小时峰浓度大于1000μmol/L，但可长期监测甲氨蝶呤血药浓度的医院仅有3家，能达到理想峰浓度的病例数不足50%，使得公认的最有效的药物可能未能发挥最好的药效。

二线化疗 目前可选择的二线药物种类繁多，但尚缺乏临床循证医学数据的支持，对于二线化疗的患者选择标准、药物选择原则及疗效评价标准均有待达成共识。

化疗疗效评价 近期疗效以化疗前后临床表现（疼痛、肿瘤周径、关节活动度）、实验室检查（碱性磷酸酶）和影像学检查进行对比判断，更重要的是根据术后肿瘤组织坏死率调整术后化疗方案，并以此分组评价长期的生存指标，但在上述17家医院中，仅5家医院参考了术后肿瘤组织坏死率。远期疗效主要以OS、OR、DFS、RFS和肺转移率作为肿瘤学评价指标。17家医院的各项肿瘤学指标差异较大，5年OS低者仅37.5%，高者达77.6%。因此，如按不同条件进行分组，则难以进行准确的统计并作出科学的评价。

3、多中心协作研究平台有待建立

虽然我国骨肉瘤的发病率不高，但因人口基数大，对每年的新发病例数不可忽视。同时，这些病例大多分散于各个中心，因此急须建立一个骨肉瘤多中心化疗协作平台进行客观的研究和交流。

此外，目前中国的骨科医生，尤其是某些基层骨科医生往往更注重手术治疗，而忽视了化疗等内科治疗。因此，不仅应在骨科医生中进行骨肉瘤综合治疗重要性的再教育，更须肿瘤内科医生参与制订化疗一线方案、二线方案及疗效评价系统，从而多学科协作进行规范化治疗，使我国患者充分获益。

三、积水潭医院骨肉瘤治疗经验共享

目前，骨肉瘤的综合治疗已在我国得到广泛应用，但尚缺乏统计数据。积水潭医院在国内率先于20世纪50年代成立了骨肿瘤专业组，并于70年代率先开展了骨肉瘤辅助化疗和新辅助化疗。在50年间，我院治疗骨肉瘤患者千余例，其中随访资料完整的病例共596例，以下为1992年、1997年、2005年我院骨肉瘤的治疗进展报告（见图1）。

1992年报告 在1958-1987年间，我院共收治328例骨肉瘤患者，男性占66.5%，随访5年以上且资料完整者237例。其中非化疗组患者145 例（61.2%），接受保肢术者56例，截肢术89例；化疗组患者92 例（38.8%），保肢术63例，截肢术29例。非化疗组包括未接受任何化疗的患者84例。1992年报告的总保肢率为50.2%。

1999年报告 在1977-1992年间，我院收治且随访资料完整的四肢原发骨肉瘤、无远处转移的患者170例，男性占65.8%，年龄为6-52 岁（平均21岁）。其中非化疗组患者66例（38.8%），保肢术23例，截肢术43例；化疗组104例（61.2%），保肢术71例，截肢术33例。1999年报告的总保肢率为55.3%。

2005年报告 在1992-2001年间，我院收治且随访资料完整的病例为189例，男性占66.1%。其中非规律化疗组患者73例（38.6%），保肢术42例，截肢术31例；规律化疗组患者116例（61.4%），保肢术90例，截肢术26例。2005年报告的总保肢率为69.8%。

链接 骨肉瘤患者一例

图1：一例13岁女性骨肉瘤患者的右肱骨上段正位X线显示，肿瘤位于右肱骨干骺端，可见溶骨破坏、软组织包块、骨膜反应及皮质骨破坏，边界不清。

图2：该患者右肱骨上段磁共振成像（MRI）显示肿瘤范围及髓内长度。

图3：组织病理检查显示肿瘤细胞明显异形性，大量肿瘤性成骨。

图4：该患者于术后两年发生肺转移。

中草药治疗骨肉瘤的基础研究进展

作者：朱均 吴智南 徐卫东 陈俊

【关键词】  骨肉瘤 中草药 研究进展

骨肉瘤是高度恶性的间叶组织肿瘤，其特点是恶性肉瘤基质细胞产生骨样基质。骨肉瘤好发于青少年和年轻成人，约占儿童肿瘤的5%，骨肉瘤在局部呈侵袭性生长并且易发生转移。历史上，对骨肉瘤的评估和治疗主要是患部及胸部X线平片和截肢[1]，用这种方法治疗只有10％～20%的患者能够长期存活[2]。近20年来，对骨肉瘤的诊断和治疗取得了巨大的进步。利用先进的影像技术（CT和MRI）能够清晰地显示肿瘤的局部解剖情况、生长方式和发现隐匿的肺转移灶。

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同时，经过改良的分级系统有助于判断患者的预后。多药联合化疗极大地提高了患者的长期生存率和施行保肢术的可能性。其他方面的进步，如假体的设计和对异体骨使用经验的积累等，使肢体骨肉瘤患者的保肢手术率提高至90％～95%，但骨肉瘤总体5年生存率只有60％～70%[3]。中医积累了不少诊治骨肉瘤的经验，为进一步提高骨肉瘤的生存率提供了可能。

1  中药提取物的研究

近年来，许多学者在中药提取物诱导骨肿瘤细胞的凋亡、抑制骨肿瘤细胞增殖、诱导成骨肉瘤细胞分化等方面取得了不少成绩。

1.1  诱导骨肿瘤细胞的凋亡  中药提取物诱导骨肿瘤细胞凋亡的研究成为重点，又以砷化物的研究较为深入。袁林[4]等利用MTT 法观察全方式维甲酸（ATRA）对MG??63细胞的生长抑制作用,结果证明，ATRA能抑制骨肉瘤细胞增殖并能引起凋亡，且呈时间和剂量依赖效应。张春林[5]用不同浓度的紫杉醇作用于骨肉瘤细胞MG??63，采用胎盼蓝染色法,光镜和电子显微镜观察细胞形态改变；采用原位缺口末端标记法( TUNEL)、TUN和流式细胞术(Annexin??V+FITC & PI) 对细胞凋亡进行检测。采用免疫组织化学法检测凋亡调节基因bcl??2 和bax表达。结果证明紫杉醇可以通过时间依赖性和剂量依赖性方式,促使细胞G2 / M 期阻滞和抑制细胞有丝分裂,从而诱导人骨肉瘤细胞凋亡。这种凋亡可能受到凋亡相关基因bcl??2低表达和bax高表达的调控。肖涛[6]用MTT法、透射电镜、琼脂糖凝胶电泳等方法观察AS203诱导MG63细胞凋亡的作用。证明As2O3可诱导骨肉瘤细胞凋亡，其作用机制有待进一步探讨。魏玲[7]利用MTT法观察As2O3对U20S细胞的生长抑制作用；AnnexinV??TITC+PI双参数检测细胞凋亡；流式细胞仪测定经不同浓度As2O3处理后细胞增殖细胞核抗原（PCNA）、凋亡相关蛋白Fas和bcl??2阳性细胞百分率及细胞内钙离子（IE Ca2+）含量变化。证明As2O3在体外可显著抑制人骨肉瘤细胞U20S生长并引起凋亡，其机制可能与上调Fas表达和IE Ca2+含量及降低PCNA蛋白表达有关。刘勇[8]应用噻唑蓝（MTT）比色法检测细胞生长抑制率、倒置显微镜观察细胞形态、AnnexinV法检测细胞凋亡、逆转录聚合酶链反应（RT??PCR）法检测Fas、bcl??2基因的表达，观察硫化砷对骨肉瘤细胞株MG63诱导凋亡的作用。证明硫化砷可有效地诱导骨肉瘤细胞凋亡，bcl??2表达下调是诱导细胞凋亡的重要机制。

1.2  抑制骨肿瘤细胞增殖  许多中药成分除了具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，还可以抑制骨肿瘤细胞的增殖。王利民[9]将不同浓度的苦参碱作用于培养的OS732骨肉瘤细胞，通过MTT比色法、流式细胞仪和凝胶电泳、电子显微镜技术观察检测细胞凋亡，研究分析其对骨肉瘤细胞的生长抑制和诱导凋亡作用。苦参碱能显著抑制OS732细胞增殖、促进其凋亡。尹军强[10]应用MTT法，测定蟾酥水提取物对细胞株活性的影响，检测其抑制骨肉瘤细胞的时间效应和剂量效应；应用形态学观察，测定蟾酥水提取物对U20S细胞的凋亡作用，并进行细胞周期的分析。证明蟾酥水提物对骨肉瘤U20S细胞株的增殖有凋亡和抑制作用。

有些药物在抑制骨肿瘤细胞增殖方面效果较为突出。陈永强[11]以骨肉瘤U20S细胞体外培养，采用台盘蓝排染法观察蜂毒素对细胞生长的影响，MTT法测定细胞增殖抑制率，流式细胞仪检测细胞周期和增殖细胞核抗原（PCNA）的表达。提示蜂毒素具有抑制骨肉瘤U20S细胞株生长、增殖的作用。赵晓宏[12]利用各种色波谱技术进行分离纯化升麻，根据理化性质和各种波谱技术辅以化学方法进行结构鉴定。结果表明，其中新三萜皂苷类成分有对大鼠成骨肉瘤细胞株（URM106）有明显的增殖作用的化合物。彭桂娥[13]采用掺入法观察中草药黔岭藿对大鼠成骨肉瘤细胞（UMR106）增殖的影响，结果黔岭藿能明显抑制URM106细胞的增殖，具有抑制成骨样细胞的作用。董宁征[14]应用MTT法测定一叶秋碱对人早幼粒细胞白血病细胞HL60、人红白血病细胞K562、人骨肉瘤细胞HOS??8603、人脑胶质瘤细胞SHG??44的增殖抑制作用；与环磷酰胺合用抑瘤作用相加。

1.3  其他作用  许多中药还有诱导成骨肉瘤细胞分化，多种双向调控肿瘤细胞增殖，逆转骨肉瘤细胞系的多药耐药性等作用。王国红[15]以癌细胞诱导分化物维甲酸为平行对照，应用中药有效成分熊去氧胆酸处理人成骨肉瘤MG63细胞， 观察比较熊去氧胆酸及其与维甲酸的组合对细胞形态、细胞周期及分化的影响。结果表明，熊去氧胆酸具有与维甲酸相近似的诱导人成骨肉瘤MG63细胞分化的作用， 并且两者组合具有协同诱导成骨肉瘤MG63细胞分化的效果。陈晓超[16]通过SephacryLS200HR凝胶过滤色谱对鹿茸蛋白（PAE）进行初级分离，用MTT法检测不同分离组分对UMR106细胞增殖的影响。提示鹿茸蛋白中含有多种双向调控UMR细胞增殖的生物活性因子。王进[17]等用MTT法测定粉防己碱逆转多药耐药性的活性；用流式细胞仪检测粉防己碱对染料Rh123在细胞内积聚和外排的水平；用免疫荧光技术，定量检测逆转剂对P糖蛋白表达水平的影响。证明粉防己碱能逆转骨肉瘤细胞系的多药耐药性，其效果明显优于维拉帕米和环孢霉素A，逆转的机制在于抑制耐药系细胞膜上P糖蛋白的功能，而对其表达水平没有影响。

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2  中药制剂

黄涛[18]研究中药制剂艾迪注射液对骨肉瘤细胞的诱导凋亡作用及相关机制，应用免疫组化及RT??PCR方法检测不同浓度艾迪作用下骨肉瘤细胞的Fas表达，并将艾迪与顺铂单独及联合应用于骨肉瘤细胞，采用MTT法检测细胞毒性作用，流式细胞仪定量分析凋亡细胞所占比例，倒置相差显微镜、荧光显微镜及电镜下观察凋亡细胞超微结构改变。证明艾迪可通过上调Fas表达诱导骨肉瘤细胞凋亡，艾迪与亚毒性剂量顺铂合用可高效杀伤骨肉瘤细胞。龚海洋[19]通过体外培养的人成骨肉瘤细胞HOSTE85，观察福尔奔胶囊（Fullbone）对成骨细胞增殖及Ⅰ型胶原产生的影响。在体外培养的人成骨肉瘤细胞培养液中， 加入Fullbone(1??1000ug/L)，分别培养24、48、72、96小时，于结束培养前6小时，加入3H?餐蜒跣叵汆奏ぜ觳庀赴?增殖；或于细胞开始培养时，加入3H?哺?氨酸检测Ⅰ型胶原产生。Fullbone对人成骨肉瘤细胞HOSTE85增殖具有抑制作用，对Ⅰ型胶原产生具有促进作用，这可能是其临床治疗更年期骨质疏松的作用机制。刘晓军[20]应用流式细胞技术和West  blot技术，观察了中药固真方对大鼠成骨肉瘤细胞UMR106细胞的细胞周期及细胞周期蛋白cyclinE和cyclinA表达的影响。揭示固真方可缩短细胞周期的时程，加速细胞周期的运行，从而促进细胞增殖。李东升[21]将对数生长期的成骨肉瘤细胞加入不同浓度的化岩胶囊，发现化岩胶囊对人成骨肉瘤细胞有明显的抑制作用，且呈时间依赖性和剂量依赖性。

3  展  望

中药在治疗骨肉瘤方面取得令人瞩目成绩。对于成药成方的研究要复杂得多，现代技术还很难做到将复杂的成药成方的有效成分量化，这给进一步研究带来不少困难。但是，研究成药成方不能离开中医的基础理论，必须从中医的病因病机入手，对骨肉瘤的分型加以研究，用中医理论系统阐述骨肉瘤的机制，用它来解释和规范成药成方的使用，为成药成方的临床研究打好基础。中药疗法具有一定的特色和优势。长期临床实践与大量实验研究证明，中医药参与防治癌瘤能适当延长带癌（瘤）病人的生存期，改善癌症患者的生存质量，减少放射治疗和化学治疗的副作用，提高患者的免疫功能。因此，进一步开发和利用中医药资源治疗骨肉瘤具有广阔的前景。

【参考文献】

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13彭桂娥，傅民魁.中草药黔岭藿对大鼠成骨肉瘤细胞（UMR106）增殖的影响.口腔正畸学,1995,(2):40??41

14董宁征，刘卫军，顾振纶.一叶秋碱对不同细胞增殖影响及鼠体内抗肿瘤作用.苏州医学院学报,1995,(3):33??35

15 王国红,田玉玲,石贺欣,等.熊去氧胆酸和维甲酸对人成骨肉瘤细胞细胞周期与分化的影响.厦门大学学报（自然科学版），2005,S(1):28??31

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21李东升，古建立，张志勇，等.化岩胶囊对成骨肉瘤细胞生长抑制作用的实验研究.四川中医，2003,(3):20??22

多西紫杉醇联合顺铂在人骨肉瘤化疗中的作用

背景：

[内容提要]:【摘要】［目的］研究多西紫杉醇联合顺铂对人骨肉瘤细胞的增殖抑制及在骨肉瘤化疗中的作用。［方法］应用细胞计数、形态学观察、流式细胞术等方法检测和观察分别及联合应用多西紫杉醇和顺铂对人骨肉瘤细胞株的增殖抑制；建立裸鼠荷人骨肉瘤动物模型，分别及联合应用多西紫杉醇和顺铂对其进行治疗，并设立空白对照。观察瘤体的生长及病理

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【摘要】  ［目的］研究多西紫杉醇联合顺铂对人骨肉瘤细胞的增殖抑制及在骨肉瘤化疗中的作用。［方法］应用细胞计数、形态学观察、流式细胞术等方法检测和观察分别及联合应用多西紫杉醇和顺铂对人骨肉瘤细胞株的增殖抑制；建立裸鼠荷人骨肉瘤动物模型，分别及联合应用多西紫杉醇和顺铂对其进行治疗，并设立空白对照。观察瘤体的生长及病理指标。［结果］多西紫杉醇和顺铂分别及联合用药，在一定范围内均对骨肉瘤细胞有明显的增殖抑制和诱导凋亡作用，并且联合用药组作用明显强于单独用药组，抑制率≥59.34%（P＜0.05；），凋亡率18.31%（P＜0.01）。多西紫杉醇和顺铂单独应用均可抑制骨肉瘤瘤体的生长，肿瘤抑制指数分别为84.16%、78.53%；两者联合应用时作用更为明显，肿瘤抑制指数为96.78%。［结论］多西紫杉醇和顺铂联合用药比单独用药对骨肉瘤细胞株增殖抑制作用更强，在骨肉瘤化疗中的作用更强。

【关键词】  多西紫杉醇； 骨肉瘤； 裸鼠； 凋亡

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，好发于青少年。多西紫杉醇（docetaxel，TXT）是一种新型广谱抗肿瘤药物，可治疗多种晚期癌症如肺癌、胃癌和卵巢癌等〔1、2〕，但对骨肉瘤的治疗研究文献报道较少。本研究从体内、体外试验两方面研究多西紫杉对人骨肉瘤细胞株HOS-8603的增殖抑制效果及在荷人骨肉瘤裸小鼠化疗中的作用，为多西紫杉醇用于临床骨肉瘤的治疗提供理论依据。

1  材料与方法

1.1  细胞及培养条件

人骨肉瘤细胞HOS-8603引自中国医学科学院药物研究所，培养于含10％的胎牛血清，DMEM培养基中，培养箱37 ℃含5％CO2，以108／L细胞接种，24 h后加多西紫杉醇和顺铂至所需浓度，每24 h换液1次，并为相应浓度的药物设立对照组。

1.2  药物和试剂

多西紫杉醇和顺铂均购于齐鲁制药厂，储存于-20 ℃。噻唑蓝（MTT）、碘化丙啶（PI）等购于华美生物公司。

1.3  细胞形态观察

细胞经药物处理后，继续孵育24、48 h，在倒置相差显微镜下观察并照相。

1.4  MTT法检测

将2.0×106／L细胞接种于96孔培养板，每孔200 μl；贴壁后加不同浓度多西紫杉醇，顺铂及联合组处理，每种浓度平行3孔，并设立空白对照组。培养箱内分别培养24、48 h，每孔加20 μl新配制的5 g/L MTT，37 ℃继续孵育4 h，弃上清后加150 μl DMSO溶解，振荡至沉淀完全溶解，用全自动荧光酶标仪在490 nm波长测定吸光度（A），计算肿瘤细胞抑制率：肿瘤细胞抑制率=（1-实验孔测定值/对照孔测定值）×100％。

1.5  流式细胞仪分析

药物处理24 h后，收集细胞（1～5）×106个，1 000 r／min离心5 min，弃去培养液，PBS 1 ml洗2次，离心，加入冰预冷的70％乙醇固定，4 ℃过夜；离心弃去固定液，加入PI染液1 ml，于4 ℃避光染色30 min，400目尼龙网过滤，用流式细胞仪检测凋亡率。

1.6  动物模型的建立

将液氮冻存的HOS-8603人体骨肉瘤细胞株复苏，于CO2孵箱扩增培养。取裸鼠（BALB／c-nu／nu）20只，4周龄，雌雄不拘，于恒温（24～26 ℃）普通无菌室内超静生物层流架饲养，无菌操作。于每只裸鼠臀部皮下注入等体积细胞悬液，接种的细胞数为1×107个/只，4～5 d后均可形成瘤体。

1.7  裸鼠分组及用药

1.7.1  分组

将形成骨肉瘤体的20只裸鼠分为4组，每组5只。A组单纯予顺铂治疗，B组单纯予多西紫杉醇治疗，C组予多西紫杉醇及顺铂联合治疗，D组予等体积生理盐水注射作为空白对照。

1.7.2  给药方式及剂量

A、B、C、D 4组均经鼠尾静脉给药，给药剂量均为：多西紫杉醇20 μg／g，顺铂10 μg／g,分别在裸鼠成瘤后第1、7、14、21 d给药，共4次。

1.8  疗效观察

1.8.1  大体观察

每天观察裸鼠的精神状态、饮食及活动灵敏度等一般状况，定期测量裸鼠的体重及肿瘤大小。肿瘤体积按以下公式计算：体积（V）=长×宽2×0.2；计算肿瘤抑制指数（I.I）=（V对照组-V实验组）/V对照组×100％。

1.8.2  血涂片

治疗结束后自裸鼠眼眶活体取血作血涂片，镜检。

1.8.3  骨髓涂片

治疗结束后自裸鼠股骨骨髓腔活体取骨髓作骨髓涂片，镜检。

1.8.4  重要器官的检查

解剖取肝、脾、肺、肾，甲醛固定后作蜡块包埋、切片，行苏木精-伊红（HE）染色，镜检。

1.8.5  肿瘤的常规病理检查

取肿瘤精确测量其长短径，甲醛固定后作蜡块包埋、切片，行苏木精-伊红（HE）染色，镜检。

1.9  统计学处理

计量资料用均数±标准差（x-±s）表示，应用SPSS 11.5统计软件，采用单因素方差分析及多个样本均数间的两两比较分析。

2  结果

2.1  形态学观察

在倒置显微镜下，空白组细胞呈多角形、纺锤形，核呈圆形，细胞贴壁生长良好、密集（图1）。单用多西紫杉醇及顺铂时细胞多为菱形或不规则形，表现出不同程度的细胞皱缩，边缘毛糙，部分细胞核染色质固缩，聚集于核边，胞浆浓缩，部分可出现由核碎裂形成的凋亡小体（图2），部分圆形细胞脱落而悬浮于培养液中。二者合用时可见细胞凋亡数进一步增加，大量细胞脱落悬浮于培养液中，只剩少数细胞贴壁（图3）。以上改变随着药物作用时间的延长而愈趋显著。

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2.2  多西紫杉醇和顺铂对骨肉瘤细胞的生长抑制作用

各组药物分别作用24、48 h后，对HOS-8603细胞生长抑制作用见表1，表明：（1）细胞存活率与药物浓度呈反比，且有明显的剂量依赖性。（2）随着时间的延长，药物的敏感性增加，同一剂量的药物有时间依赖关系。（3）以10 μg／ml浓度多西紫杉醇协同8 μg／ml浓度顺铂作用24、48 h组最为显著，抑制率分别为（69.74±5.66）％、（78.18±7.44）％，与相应浓度单药作用组比较P＜0.01。

表1  多西紫杉醇（DTX）和顺铂（CDDP）对骨肉瘤细胞的增殖抑制作用（略）

2.3  细胞周期及DNA含量的变化

流式细胞仪定量检测细胞凋亡比例，结果见表2。2、3、4组分别与1组比较差异均有显著性意义（P＜0.01）；2、3组与4组比较差异有显著性意义（P＜0.01）；3组与2组比较差异亦有显著性意义（P＜0.01）。

表2  流式细胞术检测药物对骨肉瘤细胞的凋亡率（略）

*P＜0.01,vs Control group;#P＜0.01,vs DTX+CDDP group。

2.4  一般情况

治疗开始前，各组裸鼠体重变化的差异无显著性，治疗开始后，行多西紫杉醇治疗的A、C 2组裸鼠精神状态逐渐萎靡，活动减少，进食饮水量较前减少，体重减轻，其余各组裸鼠的精神状态，活动进食饮水情况相对稳定，未出现明显变化。

2.5  不良反应

在整个治疗试验过程中，没有出现荷瘤裸鼠死亡。B、C组部分裸鼠在治疗过程中偶尔出现散在红斑、丘疹，给予苯海拉明治疗2～3 d后上述症状即可消失。

2.6  各组荷瘤裸鼠的瘤体体积变化及比较

20只裸鼠在接种骨肉瘤细胞后4～5 d均出现臀部皮下肿瘤，并迅速膨大，14 d后肿瘤体积为（138.53±32.29）mm3，进行随机分组后，各组间瘤体体积差异无显著性（P＞0.05）。A组裸鼠肿瘤经顺铂治疗后出现生长抑制，肿瘤终体积为（103.50±23.06）mm3，以D组作为对照，计算I.I为78.53％;B组裸鼠肿瘤经多西紫杉醇治疗后出现明显生长抑制，肿瘤体积减小，终体积为（76.35±6.44）mm3，计算I.I为84.16％；C组裸鼠肿瘤经联合治疗后生长抑制更明显，瘤体体积缩小更为显著，且至21 d后仍未出现肿瘤再增长趋势，肿瘤终体积为（15.54±2.08）mm3，计算I.I为96.78％；D组裸鼠肿瘤呈恶性持续增长，注射生理盐水21 d后肿瘤体积达（482.03±85.95）mm3，肿瘤表面血管扩张，部分形成火山状溃疡（表3）。

表3  多西紫杉醇（DTX）和顺铂（CDDP）对荷瘤裸鼠肿瘤的抑制作用（略）

*P＜0.01,vs Control group;#P＜0.05,vs DTX+CDDP group。

各组肿瘤体积值组间两两比较显示：A、B、C 3组分别与D组比较差异有显著性（P＜0.01），A、B 2组分别与C组比较差异亦有显著性（P＜0.05），A组与B组间的差异无显著性（P＞0.05）。

2.7  血涂片、骨髓涂片结果

各组裸鼠血常规和骨髓涂片检测的结果显示，与D组比较，其余各组各种细胞数及各细胞系分类均无明显差异（P＞0.05），组间两两比较显示各组间的差异亦无显著性（P＞0.05）。

2.8  HE染色结果

各组裸鼠肺部均未见明显的肿瘤转移灶，且肝、脾、肺、肾均未见明显异常。肿瘤HE染色显示：D组肿瘤细胞密集，核仁粗大，可见较多核分裂相（图4）。A组肿瘤细胞密度较D组低，但较B、C组明显密集。B组肿瘤切面可见明显坏死灶，局部纤维组织增生，镜下见肿瘤细胞较A、D组明显稀疏，但核质深染，核仁粗大。C组肿瘤细胞最稀疏，大部分为纤维组织代替（图5）。

3  讨论

多西紫杉醇是一种从红豆杉的针叶中提取的非细胞毒性的前驱体，经化学修饰而得到的紫杉醇类抗肿瘤药，其作用主要是通过促进微管聚合形成稳的微管聚合物，并抑制其解聚，从而使游离的微管数量显著减少，抑制纺锤体向两极分离，阻滞细胞G2和M期，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖〔3〕。

顺铂是骨肉瘤化疗的经典药物之一，其抗癌作用强、抗癌活性高，毒性谱与其他抗癌药物有不同之处，与多种抗肿瘤药物有协同作用，且无交叉耐药性。国内外相关文献报道均认为骨肉瘤化疗方案中以含有顺铂的联合化疗方案较为理想〔4〕。但由于其严重毒副作用和日渐突出的耐药性问题，使其临床应用受限制，疗效也受到影响。选择能有效与之配伍的药物，进而提高顺铂疗效，是提高骨肉瘤治愈率的有效措施。

多西紫杉醇和顺铂两者单用化疗都是有效的，而且有着不同的作用机制，因此这种联用可能会产生累加效应。这种联合化疗已广泛用于多种肿瘤的治疗，且表现出这种联用在不同肿瘤化疗中的可行性和效果〔5～8〕。但这种联合用药在骨肉瘤的治疗中还未见报道，考虑到这两种药单用时的效应，不同的作用机制，不同的毒性，作者设计了这个试验，通过体内和体外实验观察这种联合用药的疗效和不良反应。

作者通过形态学观察，流式细胞术对药物处理的骨肉瘤细胞进行了检测，都呈现典型的凋亡特征。在形态学上，表现出不同程度的细胞皱缩，边缘毛糙，部分细胞核染色质固缩，聚集于核边，胞浆浓缩，出现由核碎裂形成的凋亡小体。流式细胞术分析结果显示，在DNA组方图显示峰值不同的小于2C DNA的亚G1峰（凋亡细胞峰），由此可见多西紫杉醇、顺铂均可诱导骨肉瘤细胞株HOS-8603凋亡（P＜0.05），多西紫杉醇和顺铂合用，则诱导细胞凋亡的作用明显增强（P＜0.05）。研究表明，化疗药物主要通过诱导癌细胞的凋亡达到治疗目的，癌细胞对化疗药物的敏感性决定了抗癌的有效性，化疗药物诱导癌细胞凋亡的能力被视为评估疗效的一项指标〔9、10〕。多西紫杉醇和顺铂联合化疗作用可能是通过增强诱导骨肉瘤细胞凋亡而实现的。

MIT实验证明细胞存活率与药物浓度呈反比，且有明显的剂量依赖性，随着时间的延长，药物的敏感性增加，同一剂量的药物有时间依赖关系，并且联合用药对细胞的抑制率明显大于单独用药的抑制率。

在体外实验的基础上，作者观察了多西紫杉醇和顺铂在体内试验中，对荷瘤裸鼠肿瘤生长的抑制作用，两者联合应用有显著的协同抗肿瘤效应，该作用可能是通过增强对肿瘤细胞的增殖抑制和诱导凋亡来实现的，具体的机制尚需其他实验研究探讨。两者合用后，肝、肾、脾及肺均未见病变，血涂片和骨髓涂片均未见异常，提示二者合用在增加疗效的同时毒副作用并未增加，该结果对于骨肉瘤的临床治疗有借鉴意义。

综上所述，本实验证明多西紫杉醇与顺铂协同作用可以显著增强它们对骨肉瘤细胞HOS-8603的增殖抑制，促进其凋亡，使荷瘤鼠肿瘤体积显著下降，而毒副作用并未增加，证明其二者联合用药可加强对骨肉瘤的治疗效果，为临床应用提供了实验依据，为今后骨肉瘤治疗提供了一种新的化疗方案。

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