TLR4介导的信号通路在感染性炎症中的作用
[摘 要]Toll样受体4(TLR4)属于模式受体家族,他们是高度保守的受体家族,识别保守病原体相关分模式,因此代表防御的第一道防线。TLR4被认为是革兰氏阳性细菌脂多糖的识别受体。此外,它还链接由炎症损伤引起的内源性分子。因此,TLR4是在感染性刺激介导由外源和内源配体促炎反应引发的一种关键受体。具有炎症反应放大器的关键作用。本综述集中于关于TLR4激活在感染性炎症中的作用和TLR4信号传导在一些病理状况中的研究进展。 [关键词]Toll样受体4,感染性炎症 中图分类号:TD327.3 文献标识码:A 文章编号:1009-914X(2016)22-0347-01 1、 前言 TLR4的首要功能是识别来自病原体的外源分子,特别是革兰氏阳性菌分子。如LPS[1]。最近TLR4已经被广泛证明参与识别由受损组织和坏死细胞引起释放的内源性分子。这些分子称为损伤相关分子模式分子(DAMP),这些分子通过与TLR4相互作用诱导强的促炎反应激活[2]。这是一个复杂的协同过程,然后诱导恢复组织完整性和功能的解决途径。然而,在一些情况下,过度或调节不良的炎症反应可能对机体有害。在几种具有微生物或非微生物病因中,在某些情况下,TLR4激活的参与可以有助于疾病的进展。 2、 TLR4信号通路 TLR4由608个残基的细胞外结构域和参与细胞内信号传导级联的187个残基的细胞内结构域组成。现已证明,T LR4与细胞表面上的骨髓分化2(MD2)物理缔合是配体诱导的活化所必需的[3]。并通过与LPS的相互作用与TLR4的胞外结构域非共价结合,形成TLR4/MD2受体复合物。 MD2缺乏跨膜和胞内结构域,LPS结合蛋白(LBP)和CD14将LPS单体转移到MD2和TLR4。LPS结合后,发生两个TLR4 / MD2复合物的二聚化,导致TLR4同二聚体的构象变化,诱导包含Toll /白细胞介素-1受体样(TIR)结构域的衔接蛋白的募集。衔接蛋白包括4种:MyD88衔接子蛋白(MAL)蛋白,也称含TIR结构域的衔接蛋白(TIRAP);含有TIR结构域的适体诱导性IFN-γ(TRIF);也称为含TIR结构域的衔接分子-1(ICAM-1)和TRIF相关衔接分子(TRAM)。.MyD88介导的信号传导主要发生在质膜,并涉及MyD88和MAL蛋白的快速募集。这些衔接分子的通过IL-1R相关激酶(IRAK)的磷酸化激活,TNF-受体相关因子6(TRAF6)的结合和由衔接蛋白介导的转化生长因子β激活激酶1(TAK1)的下游激活 ,TAK1结合蛋白2和TAK1结合蛋白3(TAB2和TAB3)。TAK1反过来活化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),JUN N末端激酶(JNK),p38,细胞外信号调节激酶(ERK1/2)和IkB激酶复合物(IKK),导致重要转录因子的激活,如核因子κB(NF-κB)和激活蛋白-1(AP-1),促进炎症细胞因子的产生。MyD88非依赖性通路的激活发生在TLR4-MD2复合物内化后的细胞内。 它涉及衔接蛋白TRIF和TRAM的募集,TNF受体相关因子3(TRAF3)的激活和由调节结合激酶1(TBK)和IKKε介导的IFN调节因子3(IRF3)核易位的诱导。IRF3转录因子促进I型IFN的产生。CD14有利于受体复合物内化,尽管受体复合物到内体和TRIF信号传导的CD14非依赖性易位最近已被证明。除了在炎症介质的转录水平的诱导之外,TLR4与LPS的相互作用也协调诱导介质如微小RNA(miRNA),其在转录后调节促炎反应的停止,并诱导临时耐火性状态以进一步LPS刺激。因此,TLR4信号通路的严格调节在避免过度炎症和诱导感染或损伤以后的组织修复的组织体内平衡调节是重要的。 3、TLR4在传染病中的作用 TLR4在革兰氏阴性感染中发挥的中心作用来自对TLR4突变或TLR4缺陷小鼠的研究[4]。已经观察到TLR4突变株C3H / HeJ对LPS是低反应性的并且对革兰氏阴性细菌如鼠伤寒沙门氏菌和脑膜炎奈瑟菌感染是高度敏感的[4-6]。另一方面,研究表明TLR4 - / - 小鼠被保护免受大肠杆菌诱导的内毒素休克,从而支持TLR4作为脓毒症治疗干预的可能靶点。在人类中,对TLR4多态性(错义突变D299G和T399I)的遗传研究给出了相矛盾的结果。 一些研究已将TLR4多态性与由于革兰氏阴性感染引起的脓毒症易感性增加相关联; 其他研究未能证实这一点。最近的研究表明,TLR4的3'非翻译区与单纯的核苷酸多态性rs 11536889有关,与牙周炎和器官败血症有关。这种多态性显示影响TLR4在细胞表面上的表达和IL8产生响应LPS可能通过miRNA调节。鉴于TLR4在感染期间激活炎症反应的作用,已经开发了靶向TLR4的药理学方法,目的是控制在脓毒症的早期发生的称为“细胞因子风暴”的宿主的有害的炎症反应。 不幸的是,靶向TLR4的分子的临床试验结果令人失望,表明遵循“细胞因子风暴”的免疫抑制代表败血症进展的主要过程[7]。 4、结论 自发现以来,大量的实验数据支持TLR4作为炎症过程的关键角色,由于感染性和非感染性刺激。 在几个病理条件下,TLR4参与有助于疾病的分辨; 然而,当TLR4激活通路调节不良时,其可以促进疾病进展。 需要更多的信息来阐明TLR4参与在I / R损伤的不同阶段或在神经退行性过程期间的作用,特别注意TLR4信号传导对在体外在外周(巨噬细胞)中发生的细表型改变的影响和 CNS(小胶质细胞)先天免疫细胞。 在这种框架下,TLR4靶向可以代表操纵巨噬细胞和胶质细胞活化的成功手段,并且作用于TLR4的分子的发展可以代表用于治疗I / R损伤或神经变性疾病的新的疾病治疗剂。 参考文献 [1] S. Akira and K. Takeda, “Toll-like receptor signaling,” Nature Reviews Immunology, vol. 4, no. 7, pp. 1�C16, 2004. [2] L. Yu, L. Wang, and S. Chen, “Endogenous toll-like receptorligands and their biological significance,” Journa of Cellular and Molecular Medicine, vol. 14, no. 11, pp. 2592�C2603, 2010. [3] R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, and C. A. Janeway Jr., “A human homologue of the Drosophila toll protein signals activation of adaptive immunity,” Nature, vol. 388, no. 6640, pp. 394�C397, 1997. [4] K. Hoshino, O. Takeuchi, T. Kawai et al., “Cutting edge: tolllike receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product,” The Journal of Immunology, vol. 162, no. 7, pp. 3749�C3752, 1999. [5] A. D. O’Brien, D. L. Rosenstreich, I. Scher, G. H. Campbell, R. P. MacDermott, and S. B. Formal, “Genetic control of susceptibility to Salmonella typhimurium in mice: role of the LPS gene,” The Journal of Immunology, vol. 124, no. 1, pp. 20�C 24, 1980. [6] J. P. Woods, J. A. Frelinger, G. Warrack, and J. G. Cannon, “Mouse genetic locus Lps influences susceptibility to Neisseria meningitidis infection,” Infection and Immunity, vol. 56, no. 8, pp. 1950�C1955, 1988. [7] N. A. Hutchins, J. Unsinger, R. S. Hotchkiss, and A. Ayala, “The new normal: immunomodulatory agents against sepsis immune suppression,” Trends in Molecular Medicine, vol. 20, no. 4, pp. 224�C233, 2014.
相关文章
- 脂多糖对B细胞的活化作用及机制的初步研究
- 动脉粥样硬化发病机制及其诊治与干预的基础研究
- 20**年广东省科技计划立项
- NLRP3对肠炎的保护作用
- 肾脏缺血再灌注损伤机制及其影响因素的研究进展
- 脆弱拟杆菌肠毒素致病机制研究进展
- 第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病-杨惠玲
- 120**年度山东省重点研发计划(第二批)拟立项项目.DOC
- 肠道稳态及相关疾病研究现状与趋势
//第二军医大学学报 2ttwww.asmmu.cn011年11月第32卷第11期 hp:j ,NAcademicJournalofSecondMilitarMedicalUniversitov.2011,Vol.32,No.11 yy · ...
项目名称: 动脉粥样硬化发病机制及其诊治与干预 起止年限:依托部门:的基础研究 刘德培 中国医学科学院基础医学研究 所 2011.1至2015.8 卫生部 首席科学家: 二.预期目标 总体目标: 本项目旨在从我国AS 人群特有的遗传背景及分 ...
序号项目名称 12型1-磷酸鞘鞍醇受体介导糖尿病内皮功能障碍作用研究 299mTc标记核酸适配子在前列腺癌显像中的研究 3ADAM8 低甲基化活化Notch 信号通路调控结直肠癌侵袭转移机制的研究 4AML白血病干细胞特异miRNA的筛选鉴 ...
NLRP12减轻结肠炎症和肿瘤的发生 摘要 NLRP12是细胞内NLRP 家族中的一员,可以减少炎症因子的产生,但是它减轻炎症反应的病理生理机制尚不明确.为了了解NLRP12在结肠炎和结直肠肿瘤的发生上的作用,我们对Nlrp 基因缺陷的小鼠 ...
Journal of Physiology Studies 生理学研究, 2016, 4(3), 19-29 Published Online August 2016 in Hans. The Research Progress of Ki ...
70 中国入兽共患病学报 Chinese JournalofZoonoses 文章编号:1002-2694(2009)01-0070-03 脆弱拟杆菌肠毒素致病机制研究进展 李桂军1(综述),楼永良2(审校) 中图分类号:R378.2文献标 ...
总字数:23,521 图:4 表:2 第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病 第一节 细胞增殖异常与疾病 一.细胞周期的概述 二.细胞周期的调控 三.细胞周期调控异常与疾病 四.调控细胞周期与疾病的防治 第二节 细胞凋亡异常与疾病 一.细胞凋亡的 ...
孤儿核受体NR4A1缓解肝纤维化的机制及应用研究肝静脉压力梯度指导门静脉高压胃静脉曲张出血治疗研究孕烷X受体介导的胆汁酸代谢调控在甘草酸抵抗胆汁淤积中的作用研究 食管胃结合部固有肌层肿瘤内镜治疗方法的选择与比较脂肪基质细胞外泌小体用于肥胖相 ...
・206- ・小专论・ 肠道稳态及相关疾病研究现状与趋势 刘小伟孙瑞娟董尔丹△ (国家自然科学基金委员会医学科学部,北京100083) 一.肠道稳态研究概况 肠道稳态(guthomeostasis)是宿主(肠道黏膜和 "肠型&qu ...