利用离子液体负载反应底物的有机合成

第２０卷第６期２００８年６月

化

学进展

Ｖ０１．２０Ｎｏ．６Ｊｕｎｅ，２００８

ＰＲＯＧＲＥＳＳＩＮＣＨＥＭＩＳＴＲＹ

利用离子液体负载反应底物的有机合成

来婧娟１

周建华２

郑敏刚１

隆

泉１

郑保忠Ｈ

西安７１００６９）

（１．云南大学材料科学与２－－程系摘

昆明６５００９１；２．西北大学现代物理研究所

要综述了固相、液相组合化学中以可溶性离子液体为载体的有机合成新概念及最新研究进展，并

主要介绍了离子液体作为载体负载反应底物在有机合成中的一些应用，如有关的重要有机反应、组合化学和小分子库合成等。该方法具有上载率高、适用反应范围宽、分离纯化简便、结构检测容易和可回收重复使用等诸多优越性，这对于传统的固相、液相合成方法是一个重大的进步。

关键词

离子液体载体

负载反应底物

固相有机合成

液相有机合成

组合化学

小分子库

中图分类号：０６２１．３；０６４５．４文献标识码：Ａ文章编号：１００５．２８１Ｘ（２００８）０６．０８９９．１０

ＩｏｎｉｃＬｉｑｕｉｄＳｕｐｐｏｒｔｅｄＳｕｂｓｔｒａｔｅｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ

ＬａｉＪｉｎｇ］ｕａｎｌ

ＺｈｏｕＪｉａｎｈｕａ２

ＺｈｅｎｇＭｉｎｇａｎ９１

Ｌｏｎｇ

ｑｕａ，，１

ＺｈｅｎｇＢａｏｚｈｏｎ９１。

（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＹｕｎｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５００９１，Ｃｈｉｎａ；

２．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｏｄｅｍＰｈｙｓｉｃｓ，ＮｏｒｔｈｗｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ７１００６９，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔｓｏｌｉｄａｎｄ

Ｔｈｅｎｅｗｃｏｎｃｅｐｔａｎｄｔｈｅ

ｒｅｃｅｎｔ

ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｓｏｌｕｂｌｅｉｏｎｉｃｌｉｑｕｉｄｓｕｐｐｏｒｔｅｄｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｔｈｅ

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ｌｉｑｕｉｄ・ｐｈａｓｅｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ

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ｌｉｂｒａｒｙ．Ｔｈｅ

ｉｏｎｉｃ

ｌｉｑｕｉｄｓｕｐｐｏｒｔｅｄ

ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｓｔｒａｔｅｇｙｈａｓｍａｎｙａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｓｕｃｈａｓｔｈｅ

ｈｉｓｈｅｒｌｏａｄｉｎｇｃａｐａｃｉｔｙ，ｔｈｅｒｏｕｔｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｓｏｌａｔｉｏｎｂｙｓｉｍｐｌｅｅｘｔｒａｃｔｉｏｎａｎｄｗａｓｈｉｎｇｓ，ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｃｏｕｌｄｂｅｖｅｒｉｆｉｅｄｅａｓｉｌｙｂｙｒｏｕｔｉｎｅｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃｍｅｔｈｏｄｓ

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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ

ｉｏｎｉｃ

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ｌｉｑｕｉｄｓｕｐｐｏｒｔ；ｓｕｐｐｏｒｔｅｄｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ；ｓｏｌｉｄ—ｐｈａｓｅｏｒｇａｎｉｃ

ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｌｉｑｕｉｄ－ｐｈａｓｅ

ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｌｉｂｒａｒｙ

ｌ

引言

组合化学是近十余年来发展起来的一种快速高

分析方法，因此对大多数的反应及产物较难找到合适的跟踪和检测反应进程的方法；（３）反应在非均相条件下进行，因此某些在液相中进行得很好的反应在固相中进行得不理想，甚至不能进行；（４）载体上载量小，较难实现规模化大量合成等旧－１引。

近年来开发的使用可溶性高聚物载体的液相组合合成方法‘卜“］，如国内利用树状大分子作为可溶性载体¨４’１纠等，较好地解决了固相组合合成上存在的问题，与固相组合合成相比，具备很多优点【卜１¨。但由于液相组合合成方法中所有组分混合在同一相中，导致了目标化合物库群分离纯化困难，至今一直

效合成大量化合物库的新型化学技术，在新药研制领域有着良好的应用前景¨＿３１。目前组合化学合成方法主要有固相组合合成和液相组合合成。其中又以ＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄＨｌ工作基础上发展起来的固相组合合成

化学沪引尤为突出，并获得了很大的成功。但由于

这种方法所采用的不溶性树脂载体的限制，仍存在一些不足如：（１）合成方法、工艺路线、反应条件受到树脂本身物理、化学性质限制；（２）无法采用常规的

收稿：２００７年７月，收修改稿：２００７年９月

＊

通讯联系人ｅ－ｍａｉｌ：ｂｚｈｚｈｅｎｇ＠ｙｎｕ．ｅｄｕ．Ｃｒｌ

万方数据　

・９００、

化学进展

第２０卷

是限制液相组合合成方法应用的关键问题。最近人们寻找更合适的可溶性载体，以解决目标化合物库的快速分离纯化问题‘卜１１’怕】。

另一方面，长期以来，室温离子液体（简称离子液体）由于其不挥发和溶解性等良好的特性，作为绿色反应溶剂，在有机合成反应方面显示出广泛的应用价值。２００１年，法国科学家Ｂａｚｕｒｅａ首次以离子液体为载体进行小化合物库的合成，并于２００４年将该方法，即以离子液体为载体的有机合成定义为“离子液体相有机合成（ｉｏｎｉｃ

ｌｉｑｕｉｄｐｈａｓｅｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，

ＩｏＬｉＰｏｓ）”方法¨７｜。经该研究组及其他研究人员的进一步研究证明，该方法是一种以功能化离子液体为可溶性载体的液相平行合成新方法¨８＿２４Ｊ。它综合了目前组合化学中常用的固、液相合成的优点，而且可以简单实现目标化合物库的快速分离纯化。与液相合成一样，不受反应类型限制；可以用常规的分析、监测技术，如红外光谱、核磁共振、高效液相色谱等跟踪反应进程；容易实现大量合成；可以实现固相合成的快速简单分离纯化产物、自动化操作等。特别是这样一种以功能化离子液体为载体的平行合成新方法，由于载体本身分子量极小，因而上载率高，同时适用反应范围宽、分离纯化简便、结构检测容易和可回收重复利用等诸多特点，因而在液相平行合成小分子化合物库方面的优势越来越明显出１。

目前离子液体作为载体的合成方法发展迅速，主要包括了３种类型Ⅲ。：离子液体负载催化剂

（ｓｕｐｐｏｒｔｅｄｃａｔａｌｙｓｔｓ）、离子液体负载试剂（ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ

ｒｅａｇｅｎｔｓ）和离子液体负载底物（ｓｕｐｐｏｒｔｅｄｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ）。本文主要介绍离子液体作为载体负载反应底物（图１）Ⅲ１在有机合成中的一些应用，并对该新领域的研究成果作一介绍。

⑩

图１离子液体负载底物㈨

Ｆｉｇ．１

Ｉｏｎｉｃ．１ｉｑｕｉｄ．ｓｕｐｐｏｒｔｅｄｓｕｂｓｔｒａｔｅａ‘矧

２有机合成中的离子液体载体

离子液体是由有机阳离子和无机或有机阴离

万　

方数据子构成的，在室温或室温附近温度下呈液体状态的盐类旧瑚１，常用于有机合成中的反应溶剂。与有机溶剂相比，具有溶解范围宽、不挥发、不易燃易爆、不易氧化，具有较高的热稳定性的特点。特别是对有机和无机化合物具有良好的溶解性，使反应可以均相进行，而且离子液体大多具有对水和空气稳定，便于反应操作处理和易于回收，因此非常适合作为替代目前组合化学中固相、液相合成的载体。

更为特别的是，离子液体被称为“可设计溶剂

（ｄｅｓｉｇｎｅｄｓｏｌｖｅｎｔｓ）”，其极性、溶解度、酸碱度、黏度、

导电性等理化性质可以通过选择不同的阴、阳离子，取代基大小和烷基链长短等来设计，满足具体反应和分离过程的要求。例如，与水的溶解度可以通过选择阳离子上的取代基而改变，增加烷基链长度可以减少与水的溶解度旧１。因此离子液体也被称为“可调节的液体”。采用同一种离子液体有望实现反应体系在均相、极性可调的非水或者水性两相体系、水中以及无溶剂等绿色组合化学合成，使反应不受溶剂限制，这样可以大大提高组合化学合成效率。

２．１

离子液体载体的种类

目前文献报道的离子液体载体主要有咪唑类离

子液体和吡啶类离子液体载体（图２），如［ＰＥＧ．ｍｉｍ］［Ｘ］ｍ１

１、［ＰＥＧｎ．Ｒｍｉｍ］［Ｘ］∞１

２、ＩＬ－ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ

ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ㈨３、ｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅｓｕｐｐｏｒｔ㈨４、［ＰＥＧｌＰＹ］［ｘ］‘则５等。

队＠￣ｏ＂仓，ｒ洲

１

２

５

图２离子液体载体的种类

Ｆｉｇ．２

Ｉｏｎｉｃｌｉｑｕｉｄ

ｓｕｐｐｏｒｔｓ

２．２离子液体载体的功能基化

作为载体，必须具有适当的含有连接基团的功

能基以连接反应底物。而对于它们的普遍要求ｂ３］有：（１）合成过程中的物理和化学性质必须是稳定的；（２）必须包含反应活性位点，以使目标化合物连

接在载体上；（３）必须可以用较温和的反应条件使目标化合物从载体上选择性切割下来。

第６期来婧娟等利用离子液体负载反应底物的有机合成・９０１・

通常采用的咪唑类离子液体是Ⅳ．甲基咪唑乙醇载体［ＰＥＧ．ｍｌｍ］［Ｘ］１，其可以通过Ⅳ．甲基咪唑６与氯乙醇等当量混合加热反应，然后与四氟硼铵或六氟磷酸铵进行离子交换而制得，制备方法简便。进一步的研究发现，取代反应如采用微波加热方式¨８瑚Ｊ，可以使反应时间缩短至数分钟，而且产率高达９９％（图３）。

№＼ＮＡＮ

ａ～ＯＨ

Ｍｅ＼

Ｎ公Ｎ／＼／洲

Ｌ＝／

８０℃．９６ｈｏｒ

ＭＶｖ．１

０ｍｉｎ，Ｎ２

迅型）ｆ

８

１

ＮＨ４ＢＦ４／ＮＨ４ＰＦｓ

１ｂ：Ｘ＝ＢＦ４（９９％）ｌａ：Ｘ＝ＣＩ（９９％）

１ｃ：Ｘ＝ＰＦｓ（９９％）

图３离子液体载体［ＰＥＧ．ｍｉｍ］［Ｘ］的制备㈨

Ｆｉｇ．３

Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ

ｔｈｅ［ＰＥＧ．ｍｉｍ］［Ｘ］啪１

Ｂａｚｕｒｅａｕ等‘３０１采用毗啶７与氯乙醇在微波加热条件下反应１０ｍｉｎ，得到吡啶类离子液体载体吡啶乙醇［ＰＥＧ。ＰＹ］［Ｘ］５（图４）。

ｃＩ／＼／ＯＨ

／“＼

ＭＷ，１８０＂Ｕ．１０ｍ｜ｎ．Ｎ２

７

乜ｌ沃。Ｈ

Ｓａ：Ｘ＝ＣＩ（９２％）Ｓｂ：ｘ＝ＢＦ４（９９％）

Ｓｏ：Ｘ＝ＰＦｓ（９９％）

围４离子液体载体［ＰＥＧ，ＰＹ］［ｘ］的制备㈨

Ｆｉｇ．４

Ｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ

ｔｈｅ［ＰＥＧｌＰＹ］［ｘ］‘”１

该醇类功能基载体１是一通用的载体合成前体，可在其羟基上通过引入不同功能基而制备成适用不同底物的载体。

Ｂａｚｕｒｅａｕ等啪１采用该离子液体载体１与４．甲酰基苯甲酸８在干燥的乙腈中，二环己基碳二亚胺（ＤＣＣ）和二甲基氨基嘧啶（ＤＭＡＰ）的存在下酯化，得到连有苯甲醛功能基化的离子液体载体９，产率达９５％一９６％（图５）。

№＼

Ｄｃｃ．ＤＭＡＰｄｒｙ＾帕ＣＮ．ｒ．ｔ．．２４ｈ

９

图５带有苯甲醛功能基化的离子液体载体的制备㈨

Ｆ蟾．５

Ｔｈｅ

ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ

ｏｆ

ｔｈｅ

ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ

ＩＬＰ

ｂｏｕｎｄ

ａｌｄｅｈｙｄｅ［”】

万　

方数据ｏ

１１

图６苯甲醛型离子液体载体的合成【ｌ

ｓ］

Ｆｉｇ．６

Ｔｈｅ

ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ

ｏｆ

ｔｈｅ

ＩＬ－ｓｕｐｐｏｎｅｄ

ｂｏｕｎｄ

ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ［１８】

同样的方法，Ｂａｚｕｒｅａｕ等¨刮经与邻羟基苯甲醛

ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｒａｔｅ，ＥＢＢ）通过

Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ醚合成反应制得的醚酸ｌＯ酯化，可得到基团的醛型离子液体载体ｌｌ（图６）。由于其作为反小，有效改善了负载反应的效率。基于以上结果，他们进一步设计了具有长碳链的醇型载体２旧ｏ（图７）。

Ｒ

寨］

Ｒ＝Ｈ．Ｍｅ．Ｐｒ

２

ｘ．Ｂ‘，ｊＦ６’ＮＴｆ２

图７醇型长碳链载体［ＰＥＧｎ．Ｒｎｌｉｍ］［ｘ］㈦

Ｆｉｇ．７

Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃ０１）一ｉｏｎｉｃｌｉｑｕｉｄｓｕｐｐｏｒｔｅｄ‘４１

３

图８带有糖基的离子液体载体㈨】

心．８

Ｔｈｅ

ｉｏｎｉｃｌｉｑｕｉｄｂｏｕｎｄｅｄｇｌｕｃｏｓｉｄｅ㈨

４族丁酸乙酯（ｅｔｈｙｌ在离子液体载体１与醛基功能基之间具有较长连接应位点的醛基与离子液体咪唑载体之间的影响较

・９０２・

化

学进展

第２０卷

Ｊ７、ｒ．甲基咪唑６是一有效的功能化离子液体载体的合成前体，Ｗａｎｇ等¨¨通过其与氯乙酸糖酯１２的亲核取代反应，直接将糖类功能基连接于其上，经六氟磷酸阴离子交换，脱去保护基叔丁基二甲基硅基（ｔｅｒｔ．ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ，ＴＢＤＭＳ）合成了带有端基为糖的离子液体载体３，用于糖的组合合成（图８）。

３离子液体为载体的有机合成

离子液体作为载体，只需要把有机小分子连接到离子液体上，然后对其进行一系列化学反应修饰。其中每一步化学反应均可以选择在均相反应条件下进行，反应完成后，再用与其不溶的溶剂洗涤分离即可纯化，同时回收离子液体载体进行循环重复使用。这一过程具有分离纯化简便、结构监测容易的优点。它与固相合成相似，有利于产物的分离，而且克服了固相合成中异相反应本身的非线性反应动力学和慢的反应速率等缺点，扩展了离子液体作为载体在有机合成应用的新途径。

３．１

Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反应

２００１年，Ｂａｚｕｒｅａｕ研究小组ｕ８１首次报道了采用

离子液体为载体的小分子化合物库的合成。他们采用自行设计的醛类咪唑类离子液体载体１１，在无溶剂的情况下，加入２％的哌啶作为催化剂，在微波照射下与１当量的不同丙二酸衍生物，很容易发生Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反应。反应产物用醋酸乙酯或乙醚洗涤之后，经甲醇钠／甲醇溶液切割处理，真空中除去溶剂，用ＣＨ：ＣＩ：萃取即可以很高的产率得到小分子库１３，而不溶性的离子液体载体部分１经过滤后回收重复使用（图９）。以上全部过程无需使用柱层析，产物和载体即可通过简单的过滤操作简便分离，同时可以很方便地通过常规的分析方法，如１Ｈ、１３Ｃ．

ＮＭＲ或ＦＡＢ．ＭＳ等对反应过程进行监控。

３．２

１，３．偶极环加成反应

Ｂａｚｕｒｅａｕ等¨引进一步将离子液体载体１１应用

于１，３．偶极环加成反应（图１０），通过采用不同胺与载体１１在微波照射下短时间（２０ｍｉｍ）内反应得到醛亚胺１４，继之与亚胺１５进行区域选择性加成，得到１，３－偶极环加成反应产物。该产物经１０％甲醇钠的甲醇溶液切割后的反应液，用ＣＨ２Ｃｌ：萃取即可成功得到目标产物１６。

３．３

Ｄｉｅｌｓ—Ａｌｄｅｒ反应

Ｈａｎｄｙ研究小组¨２１从果糖出发，制备了三氟甲

磺酰亚胺离子液体载体１７，研究了离子液体负载的均相Ｄｉｅｌｓ．Ａｌｄｅｒ反应及离子液体的重复回收使用性

万　

方数据图９离子液体为载体在Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反应中的应用‘。。１

Ｆｉｇ．９

Ｔｈｅｆｏｒｍｙｌｇｒｏｕｐｃｏｖａｈｎｆｌｙｇｒａｆｔｅｄ

ｏｎ

ｔｈｅＩＬｐｈａｓｅｆｏｒ

Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌｒｅａｃｔｉｏｎ［１８］

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酽一Ｎ心

№丫丫蝴

∞１５

ｃ０２Ｅｔ

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图ｌＯ离子液体为载体在１，３－偶极环加成反应中的应

用…

Ｆｉｇ．１０

ＴｈｅＩＬ－ｐｈａｓｅｄｉｐｏｌａｒｏｐｈｉｌｅｓｕｂｍｉｔｔｅｄ

ｔＯ

ａ

ｒｅｇｉｏｓｅｌｃｔｉｖｅ

１，３－ｄｉｐｏｌａｒｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｉｍｉｄａｔｅ㈨

质。将该离子液体与不同的二烯烃在甲烷溶剂中回流，或在对苯二酚的存在下（以防止二烯聚合）无溶剂加热反应完成后，真空蒸发除去溶剂很容易得到纯化的Ｄｉｅｌｓ．Ａｌｄｅｒ加合物。该加合物在采用碱催化酯交换反应进行切割时，发现强碱（ＬｉＯＨ）很容易使离子液体载体咪唑环上ｃ２发生脱质子化反应，而导致很多副反应的发生，同时回收到的离子液体为黑褐色黏稠状液体，经１Ｈ．ＮＭＲ分析纯度差。为此，采用催化量弱碱（ＫＣＮ）条件下酯交换切割，经有机溶剂萃取产物后，残留的离子液体载体４为无色的黏

第６期来婧娟等利用离子液体负载反应底物的有机合成

稠状液体，１Ｈ—ＮＭＲ分析纯度高，回收率高达９０％以上，可多次回收、循环利用，比常规的均相及非均相载体，具有上载率高的特点，是非常好的均相载体。如何提高对于强碱的稳定性问题正在研究中（图１１）。

４

图ｌｌＤｉｅｌｓ．Ａｉｄｅｒ反应和离子液体载体的切割反应‘”］

Ｆｉｇ．１１

Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ

ｒｅａｃｔｉｏｎｓ

ａｎｄ

ｓｕｐｐｏｒｔ

ｃｌｅａｖａｇｅ

ｒｅ∽ｔｉｏ他［”】

３．４Ｓｕｚｕｋｉ反应

为证明小分子质量的离子液体作为可溶性载体进行有机合成时所具有上载率高、产物的分离和纯化的简便可行性，Ｃｈａｒｔ等旧１将Ｓｕｚｕｋｉ反应的常规溶剂相合成方法与离子液体作载体合成方法进行了比较。实验采用碘代苯甲酸甲酯１８和芳基硼酸１９在催化量的Ｐｄ（ＯＡｃ）：存在下，于氟化铯的水溶剂中，于８０℃加热反应２２ｈ。按常规的Ｓｕｚｕｋｉ反应溶剂相合成方法㈨ｍ］，反应结束后，用乙醚萃取反应混合物，得到粗产物。经粗产物的核磁共振氢谱分析，乙醚萃取液中含有目标交联产物２０ａ，未反应的原料１８和１９。以及副产物２１，其比例可以通过１ＨＮＭＲ确定。目标交联产物２０ａ的分离纯化必须采用柱层析操作，经分离后目标产物２０，根据芳基硼酸２１的不同，产率大约为６０％（图１２）。

与此相比较，经离子液体１负载后的碘代苯甲酸酯２２与芳基硼酸１９在同样的条件下反应，反应完成后，反应混合物经减压蒸发除去挥发性成分后得到含离子液体负载交联产物的粗产物。可以直接进行常规分析方法检测，经１

Ｈ

ＮＭＲ分析结果显示，粗

产物中含有负载的交联产物２３，未反应的原料２２和１９，以及副产物２ｌ。这一混合物溶液，通过乙醚萃取，即可简便除去可溶于乙醚的原料１９和副产物２ｌ。剩余的不溶于乙醚的离子液体负载产物２３以

万　

方数据。岭…一§蔷

１９ａ：Ａｒ＝ｐ－ＭｅＯＰｈ

●畸一吣

１９ｂ：Ａｔ＝－ｐ－ｔＢｕＰｈ

Ｏ

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１９ｃ：ＡＪ－．２－ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｔ

２１

１９（１：ＡＦＰｈ

１９ｅ：ＡＪ－＝－ｐ－ＭｅＣＯＰｈ

图１２常规Ｓｕｚｕｋｉ反应溶剂相合成方法脚１

Ｆｉｇ．１２

Ｓｕｚｕｋｉｉ℃ａｃｔｉｏｎｆｌ，ｏｆｍｅｔｈｙｌｐ－ｉｏｄｏｂｅｎｚｏａｔｅ

ｗｉｔｈ

ａｒｙｌ

ｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄｓｉｎ

ａｑｕｅｏｕｓ

ｍｅｄｉａ【”］

２０

圈１３离子液体负载后的Ｓｕｚｕｋｉ反应‘”１Ｆｉｇ．１３

Ｓｕｚｕｋｉ

ｒｅａｃｔｉｏｎｓ

ｏｆ

ｉｏｎｉｃ

ｌｉｑｕｉｄ

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Ｐ—

ｉｏｄｏｂｅｎｚｏａｔｅｗｉｔｈａｒｙｌｂｏｔａｎｉｃａｃｉｄｓｉｎａｑｕｏｏｕｆｌ，ｍｅｄｉａ【”］

上述研究结果表明，在相同条件下，使用离子特别值得注意的是，以上Ｓｕｚｕｋｉ反应结果显示离子液体负载后效率远高于未负载时的反应。这暗以及反应体系的物理和化学性质；另一方面离子液望实现水溶剂中的绿色有机合成。基于以上优点，ｌｉｑｕｉｄｓｕｐｐｏｒｔｅｄ

洁的高效率绿色有机合成方法。

及未反应的原料２２直接用ＮＨ，／ＭｅＯＨ处理，即可实现离子液体与目标产物的分离切割。反应混合物采用乙醚萃取得到光谱纯的目标产物２０（图１３），残留物离子液体１可以重复回收循环使用，反应效率不

降低。以上经离子液体负载后的Ｓｕｚｕｋｉ反应，从２２到２０的合成过程不需柱层析，仅需萃取分离操作即

可纯化，且产率比常规方法高，达到７３％。

液体负载后Ｓｕｚｕｋｉ反应具有效率高、反应过程监测容易、产物分离纯化简便和不需使用柱层析等特点。

示了离子液体电荷的存在可能改变了反应的微环境体负载的反应体系，由于在水溶剂中的溶解性好，有离子液体负载合成方法（ｉｏｎｉｃ

ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＩＬＳＳ）有望成为一种相分离和产物纯化简

・９０４－

化

学进展

第２０卷

３．５其他小分子库的组合合成

近来，离子液体作为载体负载反应底物的方法

Ｂａｚｕｒｅａｕ等…通过离子液体２负载ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎ—

ａｔｏｅｓｔｅｒｓ

３１（图１５）进一步证明了乙二醇低聚物作为

还被应用于组合化学合成中【１９＿ｈ３５】。Ｇｒ６ｅ合成了离

子液体为载体的链烃２４（图１４）。引入了组合化学中非常有用的具有特殊性质的Ｗａｎｇ．ｔｙｐｅ连接基团。合成的链烃２４可以发生很多反应，如Ｄｉｅｌｓ．Ａｌｄｅｒ环加成反应，Ｍｉｃｈａｅｌ加成，Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ，以及Ｓｔｅｔｔｅｒ反应，并且经甲醇切割后得到的相应产物２５—３０都具有很高的产率（图１４）。

离子液体载体和底物的连接基团的可行性。

Ａ摊Ｙ

／。影ｋｐ∥。摊Ｙ

图１５离子液体负载的ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ

Ｆｉｇ．１５

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／ｄｏＣＮ／７５℃

ＩＬ－ｓｕｐｐｏｒｔｅｄｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏｅｓｔｅｒｓ［圳

为了进一步证明离子液体为载体在组合化学合成中的重要作用，Ｂａｚｕｒｅａｕ研究小组¨引进一步合成了小分子库４．ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ３２（图１６）。他们采用负载的苯甲醛３３，与含巯基的酸３４以及各种胺３５经“一锅法”制备了负载的４－ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ小分子库３６，采用酰胺切割后得到目标产物小分子库３２。３．６寡聚糖合成

由于寡聚糖独特的生物活性和疾病治疗作用，寡聚糖的固相合成已成为目前最具有挑战性的工作和研究热点Ⅲ１。最近，Ｗａｎｇ等¨¨首次报道了离子液体负载的寡聚糖合成方法（图１７）。他们采用Ⅳ．

图１４离子液体负载的小分子库的合成及应用㈦１

Ｆｉｇ．１４

Ｉｏｎｉｃ．１ｉｑｕｉｄ．ｓｕｐｐｏｒｔｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ【２１】

甲基咪唑与氯乙酰化的糖反应，制得的含糖基功能

图１６离子液体负载底物合成小分子库４－ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ【ｌ钉

Ｆｉｇ．１６

Ｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ

ａ

ｓｍａｌｌｌｉｂｒａｒｙｏｆ４－ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ【１９］

基的离子液体载体３与经三氯乙酰亚氨酯（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｍｉｄａｔｅ，ＴＣＡ）活化的不同的糖Ｒ反应，生成离子液体负载的不同二糖或三糖３７。离子液体与糖之间的氯乙酰氯来源的连接分子，不仅在反

应过程中是稳定的，而且可以在很温和的条件下（如ＴＢＡＢ／ａｑ．ＮａＨＣ０３／Ｅｈ０）实现切割，乙醚萃取后得到产率（８０％一８６％）和纯度（９０％一９５％）很高的一系

列寡聚糖产物粥。经高效液相色谱（ＨＰＬｃ）检测，产

万方数据　

第６期

来婧娟等

利用离子液体负载反应底物的有机合成

・９０５－

３

∥姒二瓯ｓＰ—ｈ

等锩凡≤ｓ，！

ＯＡｃ

７３ｎｉｍ５１，Ｏｚｔ—Ｅ，ＢＡＴ

３８

３８ａ：Ｒ＝Ｇｌｕ（９３％）３８ｂ：Ｒ＝Ｒｈａ（９２％）３８ｃ：Ｒ：ＸｙＩ（９５％）

３８ｄ：Ｒ＝Ｍａｎ（９１％）

３８ｅ：Ｒ＝Ｆｕｃ（∞％）３８ｆ：Ｒ＝Ｍａｌ（晒％）

图１７离子液体为载体合成寡聚糖㈣１

Ｆｉｇ．１７

ＴｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｆｉｄｅｓｕｔｉｌｉｚｉｎｇＩＬ－ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ

ｓｔｒａｔｅｇｙ【３１】

上述合成制备过程中的所有寡聚糖易溶于极性ＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ和ＭＳ等常规分析方法检测。

该方法由于采用了均相反应条件，避免了固相寡肽通常采用固、液相合成方法合成，但它们都氟相合成方法，基于氟化合物易溶于氟溶剂，容易通于肽的分离和纯化。目前这种氟相的寡肽合成法已剂，因而限制了氟相法的应用。

为此，Ｃｈａｒｔ等汹驯尝试采用离子液体作为载目前已有的寡肽合成理论能否适用于离子液体负载的反应？（２）离子液体的离子部分是否会引起上载、

万　

方数据交联和切割过程中肽的外消旋化或差向异构化？（３）在通过有机溶剂和水溶剂洗涤而实现纯化的过程中，寡肽链是否会限制离子液体载体的溶解性？通过研究以上问题，完成了具有生物活性五肽Ｌｅｕ５．ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ‘３８１（图１８）的合成。

Ｏ

吖

图１８具有生物活性的五肽Ｌｅｕ５－ｅｎｋｅｐｈｎｌｉｎｍｌ

Ｆｉｇ．墙ＴｈｅｂｉｏａｃｔｉｖｅｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅＬｅｕ’－ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ。。

首先他们以离子液体１为载体，研究了Ｂｏｃ保护的白氨酸（Ｂｏｃ．１ｅｕｃｉｎｅ）的酯化上载反应。通过选择常用于寡肽合成中的酯化交联剂，发现二环己基碳二亚胺（ＤＣＣ）／二甲基氨基嘧啶（ＤＭＡＰ）转化率最好（图１９，表１）。负载的粗产物通过醚和酸的连续洗涤除去过量的原料（Ｂｏｃ．１ｅｕｃｉｎｅ）、副产物（ＤＣＵ）及试剂（ＤＭＡＰ）后，分离得到的离子液体负载的Ｂｏｃ白氨酸产物３８具有很高产率（９１％）和纯度（１ＨＮＭＲ检测）。

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１（Ｌ－ｏｒＤ－Ｃｏｒｍ）

３９ａ：Ｌ－ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ

图１９

离子液体为载体Ｂｏｃ保护的白氨酸的酯化反应田］

Ｆｉｇ．１９

ＴｈｅｌｏａｄｉｎｇｏｆｔｈｅｆｉｒｓｔａｍｉｎｏａｃｉｄＢｏｃ－ｌｅｕｅｉｎｅ［３７］

其次，为了确定上载和切割过程中是否有外消旋化和差向异构化存在，研究组合成了一系列离子液体负载的光学活性二肽４０，并采用氨，甲醇溶液切割形成游离的光学活性二肽４ｌ。在此过程中，经

ＨＰＬＣ和１ＨＭＮＲ分析表明，上载过程ＤＣＣ／ＤＭＡＰ和

使用碱性环境氨／甲醇溶液的切割过程均没有发生外消旋化和差向异构化现象（图２０）。

ｓ札－警岔八…。．篇｝

叭ｈ…。告…¨删。

４０ａ＝Ｌ．ｈｐＩｍ甜４１ａ＝ＬＬ＿ｅｐｉｍ吖

４０ｂ＝Ｄ，Ｌ－－ｏｐｉｍｏｒ４１ｂ＝Ｄ．Ｌ－－ｏｐｉｒｎ＊４０ｃ＝ＬＤＬ－－ｏｐｉｍｏｒｓ

４１ｃ＝ＬＤＬ－ｅｐｉｍｅｎ∞ｄ＝０．ＯＬ－ｅｐｉｍｅｍ

４１ｄ＝Ｄ．ＤＬ－ｅｐｊｍｅｒｓ

图加含有４种同分异构体的光学活性二肽的合成ｍ】

№．２０

ＴｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｈｅＢｏｃ—Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＭｅｃｏｎｍｉｍｎｇａｌｌ

ｏｆｔｌｌｅ

Ｉ．ｏｕｒ刚屺硎舳ｍｅｒＢ［”］

物纯度高，不需要进一步纯化。萃取后残余的离子液体载体经过简单洗涤纯化便可重复使用。

有机溶剂，如丙酮、乙腈、甲醇、氯仿、二氯甲烷等，但是在乙醚和环己烷中几乎不溶。因此，在整个合成方法中每一个离子液体负载的中间体可以选择性地选用乙醚和醋酸乙酯来洗涤除去过量的试剂和副产物，达到纯化产物的目的。更重要的是，所有的中间体，包括离子液体负载的糖类和最终产物都可以采

用１Ｈ合成中大量过剩试剂的浪费，而且仅通过萃取即可得到纯度高的产物。这种方法可成为代替固相合成方法合成分子多样性寡聚糖库的快速高效、简单便捷的合成途径。３．７寡肽合成

分别存在一些难以解决的问题。其中固相合成的缺点主要是由不溶聚合物及反应条件引起的非线性反应动力学、非均相分布、溶解性问题以及反应缓慢收率低等。而采用可溶性聚合物的液相合成方法通常上载率低，合成的长肽链溶解性差。最近，研究中的过改变温度来实现氟相和有机相的相分离，所以便被应用于寡聚糖、寡肽及其他小分子物质的合成中。然而，由于全氟烷烃溶剂的价格昂贵，且需要特殊试体，开展寡肽的合成研究。首先面临的问题有：（１）

・９０６・

化学襄１Ｂｏｅ．Ｌｅｕ．ＯＨ对离子液体载体１的酯化上载反应…

Ｔａｂｌｅ１ＬｏａｄｉｎｇｏｆｔｈｅＩｎ＇ｓｔａｍｉｎｏ

ａｃｉｄ（Ｂ０ｃ—Ｌｅｕ—ＯＨ）ｏｎｔｏｔｈｅ

ｌｉｑｕｉｄ

ｓｕｐｐｏｒｔ

１‘３７

ａ：ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｏｆｔｈｅｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｇｅｎｔｔｏ

Ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ；ｂ：ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙ’Ｈ

ＮＭＲａｎａｌｙｓｉｓ

在此基础上，以离子液体负载的光学活性的二肽加出发，采用通常的肽合成技术及ＴＦＡ脱去保护基Ｂｏｃ后，然后以ＰｙＢＯＰ／ＤＩＰＥＡ为催化剂上载氨基酸重复循环此过程，得到离子液体负载的光学活性五肽４２（图２１）。所有离子液体负载的肽可通过有机溶剂和水相分离达到纯化目的，结构通过ＮＭＲ和ＭＳ等常规方法检测。

对于离子液体负载的五肽４２的切割和去保护过程，该组研究了两种方法：（１）首先在碱性ＮａＯＨ条件下切割，再在ＴＦＡ条件下除去保护基Ｂｏｃ和ｔ－Ｂｕ基团；（２）先去保护再进行切割。以上两种方法都能成功得到光学活性五肽，但采用第一种方法，带有保护基的五肽４３易于以很高的产率和纯度从反应体系中沉淀分离出来，且经第二步去保护后可得

圈２ｌ离子液体负载的光学活性五肽的合成及切割‘”１

Ｆｊｇ．２１

Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓ

ａｎｄｔｈｅ

ｌｉｂｅｒａｔｅ

ｏｆ

ｔｈｅ

ｉｏｎｉｃ－ｌｉｑｕｉｄ

ｓｕｐｐｏｒｔｅｄｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ【”】

万　

方数据进展

第２０卷

到产率高达８４％和纯度较高的目标产物４４，因此更好。

３．８微波促进下的合成

微波加热作为一种可以缩短反应时间和提高反应产率的方法已经引起了人们的广泛关注ｍ］。Ｄｅｅｔｌｅｆｓ和Ｓｅｄｄｏｎ【加１曾报道在离子液体反应体系中微波加热可以提高反应速率。Ｈｏｆｆｍａｎｎ等¨¨还发现，离子液体能够有效地吸收微波能量而使反应速

度加快。

Ｂａｚｕｒｅａｌｌ研究小组㈨ｍ１尝试在微波加热下，利用离子液体作为可溶性载体研究了三组分缩合反

应，采用Ｈａｎｔｚｓｃｈ反应合成了ｌ，４．ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｓ，同时利用Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应合成了３，４．ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ．２（１日）．ｏＨｅｓ，进一步论证了离子液体相有机合成（ＩｏＬｉＰＯＳ）方法的优越性：反应速率大大加快（１０—１５ｍｉｎ），有较高的产率（８７％一９４％），产物也更容易分离，且每步反应的中间体可以借助常规的光谱分析方法监控。

针对液相合成中的无交联聚苯乙烯和聚乙烯乙二醇等可溶聚合物载体【４３一蛳上载率低等缺点，Ｓｏｎｇ等㈤１研究了借助微波的离子液体相有机合成

（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ．ａｓｓｉｓｔｅｄｌｉｑｕｉｄ．ｐｈａｓｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方法，合成

了具有生物、药理活性的多功能基化４日．吡喃化合物（图２２）。他们采用可溶性的羟基功能化离子液体载体１与乙酰乙酸乙酯在微波照射条件下反应，形成中间体４５。该反应时间通常需要３ｈ，但采用微波照射仅需１０ｒａｉｎ。中间体４５进一步与ａｒｙｌｉｄｅｎｅｍａｌｏｎｉｔｒｉｌｅｓ环合得到离子液体负载的４日一吡

竺塑！型竺！些

ＭＷ２００Ｗ．ｒ酣ｕｘ．１０ｍｌａ

●７

图２２离子液体为载体合成多功能基化４日．毗喃化合

物…３Ｆｊｇ．２２

Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ

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ｐｏｌｙｆｕｎｃｆｉｏ删４Ｈ—ｐｙｒａｎｓ

ｕｓｉｎｇｔｈｅｉｏｎｉｃｌｉｑＩｌｉｄ

ｓｕｐｐｏｒｔ‘训

第６期来婧娟等利用离子液体负载反应底物的有机合成

・９０７・

喃衍生物４６，该反应中过量的ａｒｙｌｉｄｅｎｅｍａｌｏｎｉｔｒｉｌｅｓ可通过石油醚和二氯甲烷等量混合液萃取来除去。４Ｈ一吡喃衍生物４６用甲醇钠／甲醇溶液切割，通过简单萃取操作，可得到高产率（８７％一９０％）和高纯度的４７，萃取后残余的离子液体载体ｌ可简单回收、循环使用。４展望

绿色化学的兴起带来了离子液体的机遇㈨１。离子液体为载体的有机合成方法凭着它的诸多特性，不仅克服了固相有机合成中存在的不足，还克服了用可溶性聚合物载体存在的上载量比较低、载体种类和适用的反应类型有限等缺点，更重要的是，它具有分离纯化简便、结构检测容易、回收重复使用和保持活性不变等优点，真正达到了绿色化学的要求。特别是微波加热可以在无溶剂条件下进行，降低了成本、产率大大提高，这对于传统的固相、液相合成方法是一个重大的进步。

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Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．。１９９７，１１９：盯２４—

［５０］

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ｃ．ＴｅｔｒａＩｌｅｄｒｏｎ

Ｌｅｔｔ．，２００３，４４：

３９３ｌ一３９３３

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．＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋一—卜—＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－—卜—＋－—＋－－—卜—＋——卜－＋－—卜——卜－—卜－＋－－４－－－＋一－・卜－＋－．●一－・●一－—■－—卜——．．－—卜－—卜－—卜一—卜－—卜－—卜－—＋－－＋－—・卜－－＇４－－－－＋－．

《化学进展》近期目次预告

聚合物控制模拟生物矿化研究（蔡国斌郭晓辉俞书宏）微生物燃料电池的产电机制（卢娜周顺桂倪晋仁）超声技术处理水中有机污染物（黎梅

李记太

孙汉文）“Ｃｌｉｃｋ”化学在材料科学中的研究进展（张涛

郑朝晖成煦

丁小斌彭宇行）

ＬＩＢＳ技术在土壤重金属污染快速测量中的应用（王建伟

张娜珍侯可勇

李海洋）

纯与掺杂ＣｅＯ，的氧化还原性质及其催化领域的应用（颜志鹏崇明本陈丰秋詹晓力）无机纳米材料表面引发自由基可控聚合反应（隋晓锋袁金颖

袁伟忠

周密）

离子液体功能高分子（朱丽丽

陈正国

罗川

张萌）

氮氧自由基．稀土配合物（张旭红杨述韬

王淑萍）

植物细胞在含羰基化合物不对称转化中的应用（刘湘张宝立

夏咏梅

方志杰

许建和）反渗透复合膜功能材料（吴礼光

周勇

张林

陈欢林

高从喈）

２．甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱单体及其聚合物的合成与应用（马佳妮宫铭杨珊

张世平

酶在有序介孔材料上的固定化（吕勇军李佩晋郭杨龙王艳芹卢冠忠）

多相催化剂上烯烃交叉歧化反应（李新

张维萍

李秀杰

刘盛林）糖蛋白的凝胶电泳和电印迹染色鉴定技术（张英黄琳娟王仲孚）

硫酸类肝素的结构、功能、修饰与合成（孙自才魏峥魏可镁）乙烯齐聚制口．烯烃镍系催化剂（张君涛张国利

冯霄）

多溴联苯醚光化学降解（方磊

黄俊余刚）

咪唑类离子液体（王仲妮王洁莹司友华周武）

基于荧光与磷光复合的有机电致白光器件（汪磊

雷钢铁

易晓华）

ＹＳＺ电解质薄膜制备方法（梁明德

于波

文明芬陈靖徐景明

翟玉春）

二氧化硅表面的ＧＰＴＭＳ修饰（李德亮

王军

常志显

张治军）

一维硅纳米材料的可控制备和机理研究（张晓丹曹阳

贺军辉）新型链转移剂黄原酸酯调控的ＲＡＦＴ自由基聚合（蒋波

易玲敏詹晓力陈碧

陈丰秋）

温度积分近似式的研究进展（陈海翔

刘乃安）

微胶囊制备新方法——乳滴模板法（刘红霞王朝阳

高权星

童真）

Ｆｅｎｔｏｎ原位化学氧化法在修复有机污染土壤和地下水中的研究进展（崔英杰

杨世迎王萍

多孔不锈钢表面的陶瓷修饰及所负载的透氢钯膜（俞健胡小娟

黄彦）

硫代氨基甲酸酯合成方法（张晓鹏荆唤芝

苗江欢

陆世维）

模板法制备中孔炭材料（李娜

王先友易四勇戴春岭）

万　

方数据宫永宽）

贾永刚）

利用离子液体负载反应底物的有机合成

作者：

作者单位：来婧娟， 周建华， 郑敏刚， 隆泉， 郑保忠， Lai Jingjuan， Zhou Jianhua， Zheng Mingang ， Long Quan， Zheng Baozhong来婧娟,郑敏刚,隆泉,郑保忠,Lai Jingjuan,Zheng Mingang,Long Quan,Zheng Baozhong(云

南大学材料科学与工程系,昆明,650091)， 周建华,Zhou Jianhua(西北大学现代物理研究所

,西安,710069)

化学进展

PROGRESS IN CHEMISTRY

2008,20(6)

1次刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

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引用本文格式：来婧娟. 周建华. 郑敏刚. 隆泉. 郑保忠. Lai Jingjuan. Zhou Jianhua. Zheng Mingang. Long Quan. Zheng Baozhong 利用离子液体负载反应底物的有机合成[期刊论文]-化学进展 2008(6)