[帕金森病治疗指南]

《帕金森病治疗指南》【全文】

帕金森病（Parkinson disease，PD），又名震颤麻痹( paralysis agitans )，是一种常见的中老年神经系统变性疾病。随着人口的老龄化，其发病率呈逐年上升趋势，给家庭和社会都造成了负面影响。从1817年Parkinson首次描述PD至今，对PD的认识已将近190年。最近的30余年，尤其是近10多年，无论是对PD发病机制的认识，还是对治疗手段的探索，都有了长足的进步。而目前国内对PD的治疗存在众多的不规范，有必要制定一个符合我国实际的科学的治疗指南。

治疗原则

一、综合治疗

PD的治疗应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。

二、用药原则

应坚持"剂量滴定"、"细水长流、不求全效"的用药原则；用药剂量应以"最小剂量达到满意效果"；治疗既应遵循一般原则，又应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的副作用和并发症。

药物治疗

一、保护性治疗

保护性治疗的目的是延缓疾病的发展，改善患者的症状。原则上，PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗。目前临床上作为保护性治疗的药物主要是单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂司来吉兰。曾报道司来吉兰＋维生素E（即DATATOP）治疗可延缓疾病发展（约9个月），可推迟左旋多巴使用的时间，但事实上司来吉兰是否具有神经保护作用仍然悬而未决。最近的几项临床试验提示多巴胺受体（DR）激动剂（详见后述）和辅酶Q10也可能有神经保护作用。辅酶Q10 1200 mg/d有明确的延缓疾病运动功能恶化的作用。

二、症状性治疗

（一）早期PD治疗（Hoehn-Yahr I-11级）

1、何时开始用药

疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗。可适当暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。

2、首选药物原则

老年前期（＜65）岁患者，且不伴认知障碍，可有如下选择：

①DR激动剂；

②司来吉兰，或加用维生素E；

③复方左旋多巴＋儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂；

④金刚烷胺和（或）抗胆碱能药：震颤明显而其他抗PD药物效果不佳时，选用抗胆碱能药；

⑤复方左旋多巴：一般在①、②、④方案治疗效果不佳时可加用。但在某些患者，如果出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选。

（2）老年（>65岁）患者，或伴认知障碍：首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂。尤其老年男性患者尽可能不用苯海索，除非是有严重震颤并明显影响日常生活能力的患者。

3、治疗药物

（1）抗胆碱能药：

主要药物有苯海索（安坦），用法1－2mg，3次/d。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环戊丙醇和安克痉。主要适用于有震颤的患者，而对无震颤的患者一般不用，尤其老年患者慎用，闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

（2）金刚烷胺：用法50-100 mg，每日总剂量不要超过200mg , 2-3 次/ d，末次应在下午4时前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用，对伴异动症患者可能有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。

（3）复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：初始用量62.5一125 mg, 2-3次／d，根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现不良反应为止，餐前l h或餐后1.5h服药。活动性消化道溃疡者慎用，闭角型青光眼、精神病患者禁用。

（4）DR激动剂：

目前大多推崇DR激动剂为首选药物，尤其对于早期的年轻患者。因为这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生"脉冲"样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止。不良反应与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。

目前国内有：

①嗅隐亭（bromocriptine）：初始剂量0.625 mg，每日1次，每隔5天增加0. 625 mg，有效剂量2.5-15mg/d，分2-3次口服；

②培高利特（pergolide）：初始剂量0. 025 mg，每日1次，每隔5天增加0.025mg，逐渐增量，有效剂量0.375-1.5 mg/d，分3次口服；

③毗贝地尔缓释片（piribedil SR)：初始剂量50 mg，每日1次，必要时每周增加50 mg，有效剂量50-250 mg，需用大剂量治疗时可分3次口服；

④a二氢麦角隐亭：2.5 mg，每日2次，每隔5天增加2.5 mg，有效剂量30-50 mg/d，分3次口服。上述4种药物之间的剂量转换为（①：②：③：④二10：1：100：60），可作参考。

国内尚未上市的药物有卡麦角林（cabergoline）、罗匹尼罗( ropinirole ) ,普拉克索（pramipexole）、罗替戈汀( rotigotine )、麦角乙脲 ( lisuride )和阿朴吗啡（apomorphine）。

（5）MAO-B抑制剂：

目前国内有司来吉兰，用法为2.5－5 mg,每日2次，应早、中午服用，勿在傍晚应用，以免引起失眠。胃溃疡者慎用，禁与5一经色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用。国内尚未上市的药物有拉扎贝胺（lazabemide）和雷沙吉兰（rasagiline）。

（6）COMT抑制剂：

恩托卡朋（entacapone）或托卡朋( tolcapone）。前者每次100-200 mg，随左旋多巴制剂同时服用，每日最多1600 mg；后者每次100-200 mg，每日3次口服，须与复方左旋多巴合用，单用无效。不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋有可能导致肝功能损害，故须严密监测肝功能。若从治疗之初就合用复方左旋多巴和COMT抑制剂，有可能预防或延迟运动并发症的发生，目前这一观点正在临床验证之中。

（二）中期PD治疗（Hoehn-Yahr III级）

若在早期阶段首选DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺／抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段时，则症状改善往往已不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗；若在早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，症状改善往往也不显著了，此时应适当加大剂量或添加DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺，或COMT抑制剂。

（三）晚期PD治疗（Hoehn-Yahr IV-V级）

晚期PD的临床表现极其复杂，其中有药物的不良反应，也有疾病本身进展因素参与。在此不得不重申的是，由于对晚期PD治疗应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应该在治疗初期即考虑长远效果，以免"亡羊补牢"。晚期PD患者的治疗，一方面继续力求改善运动症状，另一方面处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状。

1．运动并发症的治疗：

运动并发症（症状波动和异动症）是晚期患者在治疗中最棘手的不良反应，治疗包括药物剂量、用法等治疗方案调整和手术治疗（主要是脑深部电刺激术）。

（1）症状波动的治疗：

症状波动包括剂末现象、延迟"开"或无"开"反应、不可预测的"关期"发作。其处理原则为：在复方左旋多巴应用的同时，首选增加半衰期长的DR激动剂，或增加对纹状体产生持续性DA能刺激（CDS )的COMT抑制剂，或增加MAO-B抑制剂；也可以维持总剂量不变，增加左旋多巴的次数，减少每次服药剂量；也可改用控释片或缓释剂以延长左旋多巴的作用时间，但剂量要增加20%-30％。避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，餐前1 h或餐后1.5 h服用，减少全天蛋白摄人量或重新分配蛋白饮食可能有效。严重"关期"患者可采用皮下注射阿朴吗啡（apomorphine）。持续性DA能刺激，即微泵持续给予左旋多巴或DR激动剂（lisuride），不仅能减少"关期"，而且不会恶化异动症，甚至还能减少其发生，但由于实施有困难，目前主要用于研究。无计可施时再考虑手术治疗。

（2）异动症的治疗：

异动症包括剂峰异动症、双向异动症和肌张力障碍。其治疗首先考虑减少左旋多巴的用量。如果患者是左旋多巴单药治疗，那么先考虑合用DR激动剂，并逐渐减少左旋多巴剂量；也可加用COMT抑制剂，但要注意加药后的头一两天异动症会加重，这时需要减少左旋多巴的用量。如果患者对左旋多巴的剂量很敏感，可以考虑应用水溶性制剂。最好停用控释片，避免累积效应。已有研究显示持续输注DR激动剂或左旋多巴可以同时改善异动症和症状波动，现正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他抗异动症的药物也在研究之中，文献报道金刚烷胺有抗异动症的效果。非典型镇静药和各种作用于基底节非DA能的药物也正在研发之中。手术治疗是最后的考虑。

2．非运动症状：

PD的非运动症状包括神经精神障碍、自主神经功能紊乱、摔跤和睡眠障碍等。对它们的治疗必须遵循一定的原则。

（1）神经精神障碍的治疗：

出现精神症状时，先停用最后应用的药物或首先考虑依次逐减或停用如下抗PD药物，抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、DR激动剂。若采取以上措施患者仍有症状，则将左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想或必须以加重PD症状为代价，就要考虑对症下药。对于认知障碍和痴呆，可应用胆碱醋酶抑制剂，如石衫碱甲、多奈呱齐（donepezil )、利伐斯明（rivastigmine )或加兰他敏（galantamine )。对于幻觉和谵妄，可选用氯氮平（clozapine )、奥氮平（olanzapine )等，因可能有骨髓抑制作用，应定时做血常规检查。对于抑郁，可考虑选择性5-经色胺再摄取抑制剂（SSRI）。对于易激惹状态，劳拉西泮（lorazepam）和地西泮（diazepam）比较有效。

（2）自主神经功能障碍的治疗：

最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。对于便秘，增加饮水量和高纤维含量的食物对大部分患者行之有效。可以考虑停用抗胆碱能药。乳果糖（lactulose）、龙荟丸、大黄片、番泻叶等治疗有效。有泌尿障碍的患者需减少晚餐后的摄水量，也可试用奥昔布宁（oxybutynin）、嗅丙胺太林 ( propantheline ) ,托特罗定（tolterodine）和蓑若碱（hyoscyamine）等外周抗胆碱能药。位置性低血压患者应增加盐和水的摄人量；睡眠时抬高头位，不要平躺；可穿弹力裤；不要快速地从卧位起来；a-肾上腺素能激动剂米多君（midodrine）治疗有效。教育患者和家属认识到食物、高温和用力会降低血压也是项必需措施。

（3）姿势反射障碍、冻结和慌张步态的治疗：

姿势反射障碍、冻结和慌张步态是PD患者摔跤的最常见原因，目前缺乏有效的治疗措施。姿势反射障碍容易在变换体位，如转身、起身和弯腰时发生，关键是做好预防工作。对于冻结和慌张步态，药物治疗通常无效，调整左旋多巴或DR激动剂剂量偶尔会有效。主动调整重心、摇摆身体走路、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走以及跨越物体（真实的或假想的）等可能有所帮助。必要时使用拐杖、三脚架甚至轮椅，做好防护。

（4）睡眠障碍的治疗：

睡眠障碍主要包括失眠、不宁腿综合征（RLS）和周期性肢体运动病（PLMS）。失眠如果与夜间的PD症状相关，加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂会有效。但如果是异动症引起的，需将睡前服用的抗PD药物减量。如果患者正在服用司来吉兰或金刚烷胺，考虑减量或停用。特发性失眠患者可以选用短效的镇静安眠药。多数患者DR激动剂治疗RLS和PLMS有效，增加睡前左旋多巴控释片的剂量也可奏效。其他治疗包括服用小剂量氯硝西泮。

手术治疗

早期药物治疗显效，而长期治疗疗效明显减退，同时出现异动症者并药物治疗难以改善者可考虑手术治疗。需强调的是手术仅是改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量。手术须严格掌握适应证，非原发性PD的帕金森叠加综合征患者是手术的禁忌证。对处于早期PD、药物治疗显效的患者，不宜手术治疗。手术对肢体震颤和（或）肌强直有较好疗效，但对躯体性中轴症状，如姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。手术方法主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS），DBS因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部、丘脑腹中间核和丘脑底核，其中丘脑底核DBS对震颤、强直、运动迟缓和异动症的治疗效果最为显著。

康复与心理治疗

教育、心理疏导、支持、营养和锻炼也是PD治疗中不容忽视的辅助措施。

总之，PD的治疗没有绝对的固定模式，因为不同患者之间的症状可有区别，对治疗的敏感性也存在差异，同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不一样，所以PD的治疗也要相应个体化。因此，以上观点可能仅适用于一般规律，在临床应用时，需注意详细了解患者的病情（疾病严重度、症状类型等）、治疗反应情况（是否有效、起效时间、作用维持时间、"开期"延长和"关期"缩短时间、有无不良反应或并发症）等，结合自己的治疗经验，遵循原则，正确使用，灵活掌握，以期达到理想的治疗效果。