药品生产中的变更控制

药品生产中的变更控制

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中国药科大学国际医药商学院 南京 210009）中图分类号：R954 文献标识码：

C 文章编号：1006-1533(2007)07-0321-03 人用药品国际注册技术要求协调会（ICH）是由美、日、欧共体三方的政府药品管理部门和制药行业于1990年共同成立的组织，旨在协调各国药品注册的技术要求，在新药开发、临床试验、药品生产等各方面研究、制订一系列通用的有关药品生产、质量、疗效、安全性等方面的指导原则。Q7A是ICH 指导文件的一个代码，Q代表质量，是ICH框架内磋商的4个部分之一，7代表质量部分的第7个议题，即GMP议题，A是在GMP议题下的第一个指导文件。本文根据人用药品国际注册技术要求协调会（ICH）Q7A关于变更控制的规定，提出建立变更控制系统，将可能影响药品生产和质量控制的变更划分20种类别，并对每一类变更进行系统详细的评估。建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引起的风险，进一步保证药品质量，对促进我国在新形势下的药

品生产管理、技术提高以及加速我国药品行业与国际市场的接轨、融合均有积极意义。 1 影响产品质量的变更类别 制药企业在建立变更控制系统时，首先应对可能影响产品质量的变更类别进行划分，建议至少要考虑以下20种类别： 1）原料；2)质量标准；

3)设施；4)支持系统；5)设备（包括计算机硬件）；6)工艺步骤；7)产品质量、复验期和有效期；8)标签和包装材料；9)遵守cGMP；10)受变更影响的产品；11)法规影响；12)验证影响；13)批放行影响；14)验证的检测方法；15)计算机系统的变更；16)培训影响；17）文件变更；18）年度产品审评；19）其他生产场所，委托生产商，股东或合作者；20）变更分类。其中第1至第9类是ICH Q7A规定的变更类别，第10至第20类是笔者认为与GMP密切相关的一些值得考虑的变更。 通过评估以上所有的变更，企业可确保所建立的变更控制系统具体而全面。在变更控制系统运作过程中，应仔细地评估每一个变更对药品质量的潜在影响，这将有利于企业在实施变更前充分认识到变更可能带来的影响，继而采取有效的控制措施。 2 ICH Q7A中规定应当评估的变更 2.1 原料 会对原料产生影响的变更可以来自企业内部，也可以来自企业外部。在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级或来源，增加或替换原料。在这些情况下，必须把提议的变更告知法规事务办公室（RA）进行备案。另外一种情况是原料的供应商告知企业变更了某种原料，当这种情况发生时，应启动变更控制系统，分析供应商提议原料变更的原因及可能造成的影响。 具体的运作过程如下：首先，确定所需的行动计划并形成文件。然后，质量保证小

组、工艺开发小组以及其他相关小组共同对变更原料的验收、贮存、检验和投入使用进行科学分析。最后，仔细地评估贮存这些原料的设施和设备的变更，确保这些变更不会对一些贮存环境变化敏感的原料造成影响。 2.2 质量标准 质量标准的变化经常反映在受影响产品的检验分析报告单上。质量标准的变化要求企业对分析、环境和生物检测方法进行验证评估，并提供书面的报告以证明这些变化。同时，变更的质量标准应该告知相关的部门，以确保生产操作规程得到相应的变更。 2.3 设施 相关的责任人和部门应该对药品生产设施的变更进行分析并形成程序文件。例如，生产操作规程中包含厂房布局和生产设施平面图，任何影响厂房布局和平面图的变更必须上报。同时，设备和

系统的验证状态取决于现有的设施。为了证明某区域内变更的设施与环境监测级别保持一

致，应对设施的关闭，重启动，加热，通风和空调净化系统等制定相应的操作程序，并进行监控，确保生产区域内环境的一致性。 2.4 支持系统 要求对生产过程支持系统，例如水系统、气体、电力设施的变更进行分析并形成文件，确保在变更后的支持系统下，设备能够正常运行。同时，用于操作和维持这些支持系统的规程应该做出相应的变更，并通过质量保证部门的审核批准。除此之外，支持采购、生产、检验、贮存、销售活动的质量系统的变更也应该体现于变更控制系统中。值得注意的是，用于追踪这些质量系统的数据库应该通过验证，并形成书面程序。 2.5 设备 在生产过程中使用的设备，包括计算机硬件，应该进行预验证，一旦设备发生变更，应该进行有效的变更控制。首先列出设备的具体检测项目，经QA审核批准后，开始对设备进行检测调整。另外，QA应对检测的结果进行评估，形成完整的评估报告，最后作出是否批准变更的决定。 为了对设备的变更进行有效控制，QA应该制定清晰明确的设备维护规程，对设备的维护活动进行有效的预防监控，控制日常性维护中的一些非预期的变化。同时，QA应定期地监督检查设备的非日常性维护活动。QA还应制定一个应对突发事件的规程，确保操作和维护人

员对设备或计算机系统故障可能造成的产品质量、环境质量的影响快速作出反应。

2.6 工艺步骤 应该对药品生产工艺进行工艺验证，然后制定生产工艺规程。当生产工艺发生变化时，需要实施再验证。通过审查工艺参数是否在允许的范围内，确认工艺流程是否处于受控状态。一般而言，工艺验证小组负责组织实施工艺变化的再验证，并评估工艺步骤的变化对产品质量标准等产生的影响，编制验证报告。验证报告交由企业负责人和质量管理负责人或由他们指定的人员进行审查，经批准合格后，方可实施变更。 2.7 产品质量、复验期和有效期 对产品质量有潜在影响的如工艺、设备、原料和支持系统等变更必须进行评估。作评估时，通常要求进行特定的药物分析、环境或生物检测，确保这些变更对产品质量没有造成影响。如有必要，可以对变更后的样品进行稳定性试验，以证明所提出的变更不会引起产品质量下降。这些试验要求在变更控制系统文件中明确规定，试验的结果经QA核准后，才允许进行变更及产品放行。此外，应该对复验期和有效期的每一次调整进行有效控制，并由法规事务办公室评审，确保按要求上报该变更。 2.8 标签和包装材料 标签和包装材料的变更是变更控制系统的组成部分。其变更通过质保部门审核，提交监管部门批准后作出相应的调整。标签和包装材料一旦变更后，以前的老版本的标签和包装材料应撤出生产场所。 2.9 遵守cGMP 随着企业的成长和演变，QA的角色变得更为专业，在执行初步的变更评估时，必须在QA中选择最合适的人员组成变更控制小组，确保变更控制小组在责任范围内遵守特定的法规。 变更控制分析者需熟悉设备、系统或正在修订的文件，同时也必须依赖专家组的鉴定和QA、QC做出的一些恰当的评估。在一个典型的QA组织中，可能有生产QA，批放行小组，验证（工艺，计算机，设备）小组，调查、纠正和预防行为（CAPA）小组和变更控制小组。详细说明如何

实施评估，具体指定每个评估和小组不同责任领域，并制定成规程，这是非常重要的。 3 变更的其他类别 以下所列的变更类别并没有在ICH 的Q7A中列举，但在实际的质量管理中，可将以下这些变更列于变更的计划清单中，这将有利于评估者明确变更的范

围，快速确定其可能造成的影响。 ||| 中国药科大学国际医药商学院 南

京 210009）中图分类号：R954 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2007)07-0321-03 人用药品国际注册技术要求协调会（ICH）是由美、日、欧共体三方的政府药品管理部门和制药行业于1990年共同成立的组织，旨在协调各国药品注册的技术要求，在新药开发、临床试验、药品生产等各方面研究、制订一系列通用的有关药品生产、质量、疗效、安全性等方面的指导原则。Q7A是ICH 指导文件的一个代码，Q代表质量，是ICH框架内磋商的4个部分之一，7代表质量部分的第7个议题，即GMP议题，A是在GMP议题下的第一个指导文件。本文根据人用药品国际注册技术要求协调会（ICH）Q7A关于变更控制的规定，提出建立变更控制系统，将可能影响药品生产和质量控制的变更划分20种类别，并对每一类变更进行系统详细的评估。建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引起的风险，进一步保证药品质量，对促进我国在新形势下的药品生产管理、技术提高以及加速我国药品行业与国际市场的接轨、融合均有积极意义。 1 影响产品质量的变更类别 制药企业在建立变更控制系统时，首先应对可能影响产品质量的变更类别进行划分，建议至少要考虑以下20种类别： 1）原料；2)质量标准；3)设施；4)支持系统；5)设备（包括计算机硬件）；6)工艺步骤；7)产品质量、复验期和有效期；8)标签和包装材料；9)遵守cGMP；

10)受变更影响的产品；11)法规影响；12)验证影响；13)批放行影响；14)验证的检测方法；

15)计算机系统的变更；16)培训影响；17）文件变更；18）年度产品审评；19）其他生产场所，委托生产商，股东或合作者；20）变更分类。其中第1至第9类是ICH Q7A规定的变更类别，第10至第20类是笔者认为与GMP密切相关的一些值得考虑的变更。 通过评估以上所有的变更，企业可确保所建立的变更控制系统具体而全面。在变更控制系统运作过程中，应仔细地评估每一个变更对药品质量的潜在影响，这将有利于企业在实施变更前充分认识到变更可能带来的影响，继而采取有效的控制措施。 2 ICH Q7A中规定应当评估的变更 2.1 原料 会对原料产生影响的变更可以来自企业内部，也可以来自企业外部。在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级或来源，增加或替换原料。在这些情况下，必须把提议的变更告知法规事务办公室（RA）进行备案。另外一种情况是原料的供应商告知企业变更了某种原料，当这种情况发生时，应启动变更控制系统，分析供应商提议原料变更的原因及可能造成的影响。 具体的运作过程如下：首先，确定所需的行动计划并形成文件。然后，质量保证小组、工艺开发小组以及其他相关小组共同对变更原料的验收、贮存、检验和投入使用进行科学分析。最后，仔细地评估贮存这些原料

的设施和设备的变更，确保这些变更不会对一些贮存环境变化敏感的原料造成影响。

2.2 质量标准 质量标准的变化经常反映在受影响产品的检验分析报告单上。质量标准的变化要求企业对分析、环境和生物检测方法进行验证评估，并提供书面的报告以证明这些变化。同时，变更的质量标准应该告知相关的部门，以确保生产操作规程得到相应的变更。

2.3 设施 相关的责任人和部门应该对药品生产设施的变更进行分析并

形成程序文件。例如，生产操作规程中包含厂房布局和生产设施平面图，任何影响厂房布局和平面图的变更必须上报。同时，设备和系统的验证状态取决于现有的设施。为了证明某区域内变更的设施与环境监测级别保持一致，应对设施的关闭，重启动，加热，通风和空调净

化系统等制定相应的操作程序，并进行监控，确保生产区域内环境的一致性。

2.4 支持系统 要求对生产过程支持系统，例如水系统、气体、电力设施的变更进行分析并形成文件，确保在变更后的支持系统下，设备能够正常运行。同时，用于操作和维持这些支持系统的规程应该做出相应的变更，并通过质量保证部门的审核批准。除此之外，支持采购、生产、检验、贮存、销售活动的质量系统的变更也应该体现于变更控制系统中。值得注意的是，用于追踪这些质量系统的数据库应该通过验证，并形成书面程序。

2.5 设备 在生产过程中使用的设备，包括计算机硬件，应该进行预验证，一旦设备发生变更，应该进行有效的变更控制。首先列出设备的具体检测项目，经QA审核批准后，开始对设备进行检测调整。另外，QA应对检测的结果进行评估，形成完整的评估报告，最后作出是否批准变更的决定。 为了对设备的变更进行有效控制，QA应该制定清晰明确的设备维护规程，对设备的维护活动进行有效的预防监控，控制日常性维护中的一些非预期的变化。同时，QA应定期地监督检查设备的非日常性维护活动。QA还应制定一个应对突发事件的规程，确保操作和维护人员对设备或计算机系统故障可能造成的产品质量、环境质量的影响快速作出反应。 2.6 工艺步骤 应该对药品生产工艺进行工艺验证，然后制定生产工艺规程。当生产工艺发生变化时，需要实施再验证。通过审查工艺参数是否在允许的范围内，确认工艺流程是否处于受控状态。一般而言，工艺验证小组负责组织实施工艺变化的再验证，并评估工艺步骤的变化对产品质量标准等产生的影响，编制验证报告。验证报告交由企业负责人和质量管理负责人或由他们指定的人员进行审查，经批准合格后，方可实施变更。 2.7 产品质量、复验期和有效期 对产品质量有潜在影响的如工艺、设备、原料和支持系统等变更必须进行评估。作评估时，通常要求进行特定的药物分析、环境或生物检测，确保这些变更对产品质量没有造成影响。如有必要，可以对变更后的样品进行稳定性试验，以证明所提出的变更不会引起产品质量下降。这些试验要求在变更控制系统文件中明确规定，试验的结果经QA核准后，才允许进行变更及产品放行。此外，应该对复验期和有效期的每一次调整进行有效控制，并由法规事务办公室评审，确保按要求上报该变更。 2.8 标签和包装材料 标签和包装材料的变更是变更控制系统的组成部分。其变更通过质保部门审核，提交监管部门批准后作出相应的调整。标签和包装材料一旦变更后，以前的老版本的标签和包装材料应撤出生产场所。

2.9 遵守cGMP 随着企业的成长和演变，QA的角色变得更为专业，在执行初步的变更评估时，必须在QA中选择最合适的人员组成变更控制小组，确保变更控制小组在责任范围内遵守特定的法规。 变更控制分析者需熟悉设备、系统或正在修订的文件，同时也必须依赖专家组的鉴定和QA、QC做出的一些恰当的评估。在一个典型的QA组织中，可能有生产QA，批放行小组，验证（工艺，计算机，设备）小组，调查、纠正和预防行为（CAPA）小组和变更控制小组。详细说明如何实施评估，具体指定每个评估和小组不同责任领域，并制定成规程，这是非常重要的。 3 变更的其他类别 以下所列的变更类别并没有在ICH 的Q7A中列举，但在实际的质量管理中，可将以下这些变更列于变

更的计划清单中，这将有利于评估者明确变更的范围，快速确定其可能造成的影响。 ||| 3.1 受变更影响的产品 列出所有受变更如工艺、设备、原料和支持系统等影

响的产品。如果在同一生产环境中，只生产少数几种产品，列出这些产品可能是项非常简单的工作。然而，也有这样一些企业，它们使用个别共用的设备、仪器及检测方法和规程，生产多个产品，那么分别列举受某种变更影响的产品就显得非常困难。由此可以看出，拥有可靠的信息来源来确定那些受变更影响的产品是相当重要的，其中，验证文件就是一个很好的信息来源。如果企业拥有资产管理系统或验证数据库，就能够追踪到使用各个设备或系统的产品验证信息。当然，企业应确保变更控制评估者能获得这类信息。充分利用详尽的产品影响评估报告是查明变更的非预期影响的最佳途径。 3.2 法规影响 一旦确定产品受变更的影响，法规事务办公室应针对变更对产品生产操作规程的影响作出评估。企业提交一份全面的变更提案，并列有受这些变更影响的产品名称，由法规事务办公室决定这些变更是否需要向FDA或其他执法机构上报。 建议变更控制分析者接受法规事务办公室专家的培训，这样可以使他们能够在大量的变更中初步筛选出值得报告的变更。每周参与法规事务办公室召开的变更审评委员会会议，确认变更控制分析者的初步评估，并不断进行调整和反馈。同时建议变更控制系统中建立的表格或数据库设一个备注项，由法规事务办公室记录验证变更的类别例如年报、生效的变化（CBE）、预先批准补充（PAS）。如果变更控制系统是利用数据库进行追踪的，那么一个好的记录方法能帮助企业更快、更有效地完成FDA指定的年报。 3.3 验证影响——工艺、设备和自动化 评估变更是否对设备或系统的验证状态存在潜在影响，并出具书面报告。如果存在影响，应制定验证方案，包括验证目的、要求、质量标准、实施所需要的条件、测试方法和进度安排等。验证方案在实施过程中，有时会出现需要补充和修改的情况，此时应起草一个补充验证方案，说明修改或补充验证的具体内容和理由，此方案也应由原方案的审查批准人审查，批准方案需送交有关部门和职能机构并得到批准，由验证官员负责提出最终审核和批准意见。 3.4 批放行影响 应当评估所提议的变更对产品质量的潜在影响，并记录在变更控制表格中。如果变更已对产品质量造成潜在影响，必须停止生产，收集测试结果，经QA批准后才能恢复系统生产。 测试要求必须在特定的生产环境中进行，这样才能获得具有代表性的测试结果。变更实施过程中及完成后的批生产记录必须保存，直到QA评估这些测试结果并得出可行的结论。变更实施后，应当对变更之后生产或测试的前几个批次进行评估。

3.5 验证测试方法——分析、生物、环境、原料 为确保测试方法符合验证的要求，必须对测试方法的变更进行评估。当待变更的测试方法需要执法部门批准时，必须控制生产批次直至批准。如果涉及的产品在多个国家进行生产、销售时，可能会出现这样一种情况：在一个国家批准变更之后而其他国家或地区尚未批准。为此，建议开发一种管理系统来控制生产批次，如创建几个国家通用的标准及相应的测试分析证书。 3.6 计算机系统的变更 应该评估验证系统和文件的变更对电子版企业GMP系统如生产执行系统、实验室信息管理系统（LIMS）、文件控制系统等的潜在影响。例如，评估某个分析测试程序的变更对实验室信息系统资料变化的影响。系统变更应及时地与文件修订保持一致。 此外，应该评估计算机验证系统的变更对其他计算机系统硬件和软件平台的潜在影响。通常，软件测试主要关注特定的变化编码。在一体化的软件环境中，拥有计划性的测试活动是非常重要的，这样有助于查明对其他系统非预期的影响，避免在生产过程中或结

束后才发现问题。 最后，利用相应的系统评估计算机系统的变化是十分重要的。标

准化的影响评估列表及准确、现行的系统程序文件能促使评估活动更为可靠和有效。

3.7 培训影响 应该评估QA批准文件和验证系统的变更对那些使用文件和系统的人员的影响。解决的办法之一就是在变更控制表格中制作一个单元，标明“培训影响：是或否”。当选择了“是单元”，变更影响评估文件应该说明培训将如何实施。只有培训结束之后才能实施变更。另外，制定培训计划时必须考虑到一些特殊的情况，如员工在培训期间请假，必须在返回岗位前进行培训并记录。 3.8 文件变更 评估验证系统的变更时，应当采取措施确保所有受变更影响的文件都已修订。例如，对提出的生产设备的变更进行评估时，应对相应的设备操作规程、岗位操作法等受影响的文件进行评审。那么如何查找那些受变更影响的文件？通常是在具有追踪验证设备列表功能的资产管理系统或数据库中可以找到这类信息的来源，此外，如设备图纸、图标和系统设计文件等相关的支持文件和控制过程流程图也可能包含此类信息的来源。所有受变更影响的文件都应该按实际情况进行评估和修订，并适时地进行控制。只有确保所有受影响的文件修订完成之后，QA才能核准实施变更。 3.9 年度产品审评 FDA要求企业为年度产品审评（APR）做好准备，评估所提议的变更对产品质量的潜在影响并记录。为更好地完成这项工作，建议将年度产品审评（APR）中需要评审的变更进行标注，然后制作标准操作规程，内容包括年度产品审评工作的程序步骤，写入审评报告中的变更的选择标准以及希望达到的审评结果等。标准操作规程应简单易懂，这样可加快数据收集过程，留有更充足的时间进行APR的审评。

3.10 其他生产场所、委托生产商、股东或合作者 3.10.1 其他生产场所 如果企业拥有多个生产场所，其中一个生产场所的变更会对其他共用中间体、工艺或测试方法的生产场所造成影响，对此也应该进行评估。同时应对共用的标准操作规程和企业GMP计算机系统进行评估并记录。 3.10.2 委托生产商 当企业利用一个委托生产商（CMO）进行部分或所有的生产或产品测试时，应该对相关委托产品和工艺造成影响的任何局部的变更进行评估。在变更控制系统中应该设计一些反馈机制，确保所提出的变更通知到委托生产商，委托生产商根据需要合理地实施变更。 3.10.3 股东或合作者 当企业为股东或合作者生产产品时，应该及时通知股东或合作者，包括对产品质量、机构认证或产品容器（例如冷藏、解冻容器或其他转运设备）或在质量条款中指明的其他项目具有潜在影响的变更，确保所提议的变更与合同、委托书、质量条款相一致。如果股东或合作者持有执法机构颁发的经营许可证，应该在约定的时间内通知股东，允许其在获得变更批准后，继续销售变更后的产品。同时，在获得批准前，企业应该适当地控制生产批次。 3.11 变更分类 变更按照影响药品质量的程度可划分为主变更、中等变更、一般变更。针对变更的分类应该制定规程，说明如何划分和定义这些分类层次。内容应该符合相关法律、法规的要求，并由企业的法规事务小组审评和批准。恰当的变更分类至少能起到两个作用：其一，更快、更有效地完成FDA指定的年报；其二，能用于年度产品审评所要求的企业内部审评。4 结语 企业的变更控制小组应聘请一些适当的专家，对所提议的变更进行评估，然后经QA审核批准实施。全面有效的变更控制系统能够降低企业因变更引起的可避免

的风险，提高变更实施的成功率，增强企业管理体制的规范性和严肃性。 (收稿日期：2007-03-20) 药品生产中的变更控制 丁 静 胡廷熹 梁 毅