走近分子影像学

走近分子影像学

当代医学影像在反映人体解剖结构方面已成为临床医师的“眼睛”,推动了整个医学事业的发展。然而,人体的疾病是从细胞、分子开始,待发展到器官的改变已几乎进入中晚期,不利于疾病的早诊断、早治疗。为此,作为医学影像必须从形态学诊断进入到分子及功能水平,也只有这样才能保证医学的可持续性发展。分子影像学的出现是医学影像学发展史上的又一个里程碑,国家科技部、卫生部、国家自然科学基金委对分子医学、分子影像学的研究给予了高度的重视。然而,分子影像学毕竟是刚刚起步,极需多学科合作,尤其是跨学科间的交流与合作,才能促进分子影像学研究的顺利开展。

分子影像学的产生

随着分子生物学研究的飞速发展,尤其是基因组学、蛋白质组学及其相关技术的进展,迫切需要某种手段来监测其研究对象在生物活体内的过程,于是,以细胞、基因或分子及其传递途径为成像对象的分子影像学(molecular imaging)应运而生。医学影像学历经百年,终于从以解剖结构为成像基础的传统医学影像学发展到了建立在以细胞/分子结构和功能为成像基础的分子影像学时代,这代表了医学影像学的未来,将对现代和未来医学模式产生革命性的影响。 分子影像学概念

分子影像学(molecular imaging)是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子,反映活体状态下分子水平变化,对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的科学。因此,分子影像学是将分子生物学技术和现代医学影像学相结合的产物,而经典的影像诊断(X线、CT、MR、超声等)主要显示的是一些分子改变的终效应,具有解剖学改变的疾病;而分子影像学通过发展新的工具、试剂及方法,探查疾病过程中细胞和分子水平的异常,在尚无解剖改变的疾病前检出异常,为探索疾病的发生、发展和转归,评价药物的疗效中,起到连接分子生物学与临床医学之间的桥梁作用。

分子影像学意义

在诊断方面,通过对肿瘤发生过程中的关键标记分子进行成像,可在活体内直接观察到疾病起因、发生、发展等一系列的病理生理变化和特征,而不仅仅显示疾病末期的解剖改变;治疗方面,观察药物作用过程中一些关键的标记分子有没有改变,即可推论这种治疗有无效用;在药物开发方面,通过设计特异性探针,直接在体内显示药物治疗靶点的分子改变,通过建立高能量的影像学分析系统,可大大加快药物的筛选和开发;在基因功能分析以及基因治疗的研究方面,通过设计一系列特异性探针,建立高通量的基因功能体内分析系统,可实时显示该基因在体内表达的丰度、作用过程,也可在体内观察目的基因表达效率,直接评价疗效。目前主要应用于肿瘤学、心血管疾病、神经系统等方面。

分子影像学成像原理

分子影像学融合了分子生物化学、数据处理、纳米技术、图像处理等技术,因其具有高特异性、高灵敏度和图像的高分辨率,因此今后能够真正为临床诊断提供定性、定位、定量的资料。由此可见,分子影像学不再是一个单一的技术变革,而是各种技术的一次整合。分子影像技术有三个关键因素,第一是高特异性分子探针,第二是合适的信号放大技术,第三是能灵敏地获得高分辨率图像的探测系统。它将遗传基因信息、生物化学与新的成像探针综合输入到人体内,用它标记所研究的“靶子”(另一分子),通过分子影像技术,把“靶子”放大,由精密的成像技术来检测,再通过一系列的图像后处理技术,达到显示活体组织分子和细胞水平上的生物学过程的目的,从而对疾病进行亚临床期诊断和治疗。

分子影像学的难点

目前最为常用的分子影像学技术有核医学成像技术,尤以PET的分子显像研究最具活力。另外,MR成像及MR波谱成像(MRS)、光学成像以及红外线光学体层亦颇多使用,而这些影像技术均有各自的利弊。就单从基因治疗来看,有许多问题没有解决,基因转导或转染是否成功?转导或转染的基因是否分布到靶器官或靶组织,其分布是否最佳?靶器或靶组织内转基表达是否可以产生足够的治疗效应?转导或转染的基因是否以足够高的水平定位于其他器官或组织以诱导产生未预料的毒性反应?在与前体药物联合作用时,转基因表达的最佳时机以及启动前体药物治疗的最佳时机如何?转基因表达在靶组织或器官内可持续多长时间?

分子影像学研究的途径

目前,常用的分子显像策略包括:直接显像,间接显像,以及标志物显像(biomarker imaging)。除了间接显像(目前常用方法为报告基因成像),分子特异性探针构建与表征是分子影像学研究的核心内容。在实际研究工作中,成像对象--“靶”的选择尤其重要。由于靶向探针的构建与生物学特性研究耗费巨大,“靶”的选择可能决定研究最终科研成果与临床应用价值,需要慎之又慎。根据基础医学研究成果,考察“靶”的生物学功能,尤其在病理过程中的作用,是选择合适成像“靶”的依据。一般的选择标准:该“靶”与某种疾病发生、发展、转移紧密有关;或者其变化过程反应治疗效果。比如:血管生成中的整和素αvβ3,上皮细胞上的粘蛋白-1

(mucin-1),细胞凋亡过程中的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)以及多药耐药相关蛋白(multidrug resistance MDR1 P-glycoprotein, Pgp)等等,均是理想的靶标。另外,选择成像靶标还需要考虑其位置(细胞膜上或者细胞膜内;血脑屏障内外等)与表达量。针对不同部位的分子靶标,宜采取合适的探针构建策略。比如,在分子探针中增加跨膜肽/转染剂等以促进探针向膜内转移;采用腐胺(putrescine)的探针有利于通过血脑屏障等。

分子影像学需要跨学科合作

也正因为各种成像技术各有利弊,存在各种难点,因此,常常需要进行跨学科、多角度的交叉与合作,这里面既需要生命科学从分子水平提出亟待解决的问题,也需要物理、化学、生物数字、信息学等学科发展适应分子影像学研究的理论与技术,并应用于该领域。同时,需结合当代前沿的纳米科学技术。然而,缺乏多学科的合作成了阻碍分子影像学发展的瓶颈,尤其缺乏与生物、化学、物理、工程、计算机等相关学科的交流和合作。比如,在分子探针的设计、制备以及表征分析中,就需要生物工程、生物化学等相关专家的密切配合。

因此,跨学科的专家们首先要坐在一起,寻找共同感兴趣的目标,这里面有临床意义以及前期的基础;共同的兴趣,如:MRI、CT、PET、超声;应在某些方面集中,如抗体。其次,为了提高合作研究的效率要组成固定的研究课题组,明确分工责任,明确时间节点。再其次就是经费保证。以及共同发表文章各自的侧重点等。所有以上这些是否需要书面协议?把这理清后才有可能更好地往前走,否则效率不高。

分子影像学的人才培养

把握现代医学影像发展趋势与特征,推动我国医学影像学事业发展,人才培养是关键。设置合理医学影像学学科体系,按照学科发展的需要,培养新型医学影像学人才,是当务之急。在各个领域大力宣传分子影像学研究计划,它不仅是优势研究平台,更是由基础研究向临床转化的重要途径。尤其是放射学工作者不熟悉此新兴交叉学科,知识结构需要更新。高等学府教育是培养人才的世袭领地,但目前医学影像学教材几乎没有涵盖分子影像学的内容。编写相配套教材,将分子影像学基本原则、研究方法、发展趋势与进展等列入基本训练内容。在放射工作者中,重视医学影像学发展的“基础动力学科”的教育,如分子生物学、医学工程学、合成化学及信息科学等。关注生命科学进展,积极发挥影像医学在其中的作用。国家级分子影像学学术机构亟须建立。将分子影像学作为继续教育的重要内容之一,开展相关专业的培训与交流。与临床学科的交流合作应该在更加广泛与更深层展开。积极引进相关专业的高素质人才参与分子影像学研究。 分子影像学评价

在分子影像学中,一个关键问题是如何客观地评价传递和表达的效果,特别是在体(动物或人体)进行评价。目前显示基因表达情况的方法分为有创性以及无或小创伤性两大类。如果要对体内特殊分子或(和)基因成像,必须满足4项必备前提:高亲和力的探针,且该探针在体内有合理的药代动力学行为;这些探针可穿透生物代谢屏障,如血管、间叶组织、细胞膜等;化学的或生物的信号扩增方法;敏感、快速、高分辨率的影像技术。

分子影像学研究进展

分子影像在预临床阶段具有诸多优势,如:肿瘤的小鼠模型,通过检测与肿瘤抑制基因捆绑的表达基因荧光素基因的活性,研究肿瘤的发作、发展以及对个性化治疗的反应;研发针对某种肿瘤的新药;研究肿瘤在体内的转移。其主要研究方向和进展在于:神经医学的原创性研究(阿尔兹海默病、帕金森病、抑郁症、多动症等神经系统疾病的研究,以及脑功能、成瘾机理、性格与情绪本质、语言活动的基础性研究等)、肿瘤医学的集成性研究(恶性肿瘤的早期诊断、肿瘤良恶性的判断与分级、肿瘤转移灶的探查、肿瘤化疗中多药耐药性的监测和逆转、肿瘤放疗时的方案制定等)、其他慢性病的应用基础研究(心血管疾病活动性斑块的研究、糖尿病胰岛细胞的功能研究、骨质疏松症破骨成骨功能的研究、肝硬化成因和分级的研究等)、新治疗技术的参与性研究(冠状血管搭桥术中的应用、心肌细胞移植治疗中应用、神经干细胞移植中的应用、器官移植中的监测、在基因治疗中的应用等)、新药研制的开发性研究(Micro-PET、Micro-SPECT给人类的新药研究带来了一场革命,更为中药的现代化研究带来了一次极好的机遇)、其他(在公共卫生等方面的应用性研究)。

分子影像学在制药中的前景

当前生物制药领域的趋势:由于药物不良反应,超过99%的药物不能通过预临床实验,需要运用影像学、基因分型与人体建模等方法进行预测试,特异性生物标记使疾病的早期诊断和个性化治疗成为可能。开发1类新药,需要10-20亿美元和10-15年研究周期,而分子影像技术的引入将会至少节约一半的开发时间和经费,这极大加快药物的研制开发速度,缩短了药物临床前研究的时间。促进制药厂的药品研发,同时为药品监管部门进行新药审批提供证据。能够提供更准确的诊断,使治疗方案最佳地匹配病人的基因图谱,可以帮助制药公司研发个性化治疗的药物;可以促进药物毒副作用、药物疗效的在体定量评估、给药途径、药物剂量学、药物立体结构和动物种类对药物化疗影响的研究工作;可以促进中医药学研究及应用的进一步探索。 分子影像学与介入放射学的关系

随着分子影像学不断发展与延伸,已越来越明显地展示了介入放射技术与分子影像技术的相互依存关系,尤其是一些分子影像技术一旦进入临床应用,就必须借助于介入技术的支持。例如:干细胞移植技术就与介入技术与分子影像技术息息相关,前者为将来大多数干细胞移植技术所必须的手段,后者是干细胞移植技术应用于临床的先决条件。此外,各种基因治疗的导入手段也需要介入技术予以实现,而基因治疗的临床应用则必须借助于分子成像技术予以监测。因此,这无疑极大地拓宽了介入放射学的领域,成为介入放射学下一代的重要组成内容,更为重要的是通过分子影像学的结合有可能使介入放射从单纯的“技术”走向“学科”的重要机遇。若将分子影像技术融合于介入技术,必将提升介入放射学的科学含量。

分子影像学对影像医学的影响

至此,影像医学发展逐渐形成了3个主要的阵营:经典医学影像学:以X线、CT、MR、超声成像等为主,显示人体解剖结构和生理功能;以介入放射学为主体的治疗学阵营;分子影像学:以MR、PET、光学成像及小动物成像设备等为主,可用于分子水平成像。三者是紧密联系的一个整体,相互印证,相互协作,以介入放射学为依托,使目的基因能更准确到达靶位,通过分子成像设备又可直接显示治疗效果和基因表达。因此,分子影像学对影像医学的发展有很大的推动作用,使影像医学从对传统的解剖、生理功能的研究,深入到分子水平的成像,去探索疾病的分子水平的变化,将对新的医疗模式的形成和人类健康有着深远的影响。

小结

无论如何,分子影像学尚处于婴儿期,后面还有很长的路要走,目前的工作仅仅是分子医学的开端,随着疾病发病机理研究的进一步深入,分子医学更多研究成果应用于临床疾病的基因诊断和治疗,分子医学与临床跨学科合作将拓宽和加强,通过多学科的互动推动分子影像学的健康发展。那时的医学影像科将更加开放、趋向生物化学、生物物理学、生物工程学和医学影像等多学科融合发展。


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