脂质代谢异常
第二篇 代谢性疾病
第四章 脂代谢异常
一、 概述
血脂是血浆中所有脂质的总称。脂质分子不溶或微溶于水,其在维持细胞的完整性方面具有非常重要的作用,并可使血浆中的物质通过直接弥散或经载体进入细胞内。同时,脂质是体内能量贮存的主要形式,也是肾上腺和性腺类固醇激素以及胆酸合成的前体物质。此外,脂质还是血液中许多可溶性复合物运输的载体。以往对脂质代谢异常的描述往往使用高脂血症(hyperlipidemia)这个名词,因为大量基础研究和流行病学调查发现血浆胆固醇和/或三酰甘油异常增高是直接引起一些严重危害人体健康的疾病如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等的罪魁祸首。随着脂代谢紊乱研究的深入,研究者们发现,用高脂血症命名还不能很贴切地反映其他一些脂质及脂蛋白代谢紊乱的情况,如“好”的脂蛋白HDL-胆固醇的降低、“坏”脂蛋白LDL-胆固醇的升高这一致动脉粥样硬化的脂代谢紊乱状态,因此目前更倾向于“脂代谢异常”(dyslipidemia)这样的描述。
引起血浆脂蛋白水平变化的原因很多,如高脂肪饮食、体重增加、年龄增长、雌激素水平降低、基因缺陷、系统性疾病、药物、不良的生活习惯等。高脂蛋白血症可分为以下类别,即主要引起高胆固醇血症(由于LDL水闰增高)以及三酰甘油和胆固醇联合增高等情况。各型高脂血症都已发现几种单基因病变,但很多病例的病因都是多基因的。血浆脂蛋白由于生成过多和/或清除减少而致血浆水平失常。具体分类见表2-4-1
(一) 脂质的分类、结构与功能
脂质分为:脂肪酸(FA)、三酰甘油(TG)、胆固醇(Ch)和磷脂(PL)。其中三酰甘油和磷脂为复合脂质。血浆中的胆固醇又分游离胆胆固醇(FC)和胆固醇脂(CE)两种,二者统称为血浆总胆固醇(TC)。
(二) 脂蛋白的结构与分类
脂蛋白是脂质与蛋白质结合的一种可溶性复合物。只有通过脂蛋白的形式,从肠道消化吸收的和在肝脏合成的脂质才能在血液中转运,进而为机体各组织所利用或贮存。此外,脂蛋白还可转运脂溶性维生素、某些药物、病毒和抗氧化酶。脂蛋白中的脂质包括三酰甘油、胆固醇脂、游离胆固醇和磷脂。
脂蛋白呈球形颗粒状结构,其核心为疏水性的脂质(三酰甘油和胆固醇脂),表层有亲水性的蛋白质、游离胆固醇和磷脂等成分构成。
通常,脂蛋白可分为乳糜微粒、乳糜微粒残粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白和高密度脂蛋白等六种不同的类型,其在脂质转运中的作用各不相同,见表2-4-2。
乳糜微粒 密度 (g/ml)
1000 电泳 位置 原位 合成 部位 小肠 主要脂质 主要载脂蛋白 apoB48 apoAⅠ
apoC 主要生理功能 转运外源性三酰甘油及
胆固醇 85%甘油 三酯
残粒
VLDL
55%三酰甘油
20%胆固醇 apoB100
apoE
apoCⅡ 转运内源性三酰甘油
IDL
LDL
HDL 1.006~1.019 1.019~1.063 1.063~
1.21 ~ 20~30 7.5~10 β α 由VLDL衍生 25% 三酰甘油 35%胆固醇 B100 由IDL衍生 5%三酰甘油 apoE 60%胆固醇 肝、肠、血浆 5%三酰甘油 apoAⅠ 20%胆固醇 apoAⅡ
apoCⅠ 转运内源性胆固醇 逆向转运 胆固醇
表2-4-2 血浆脂蛋白的性质、组成和功能
1. 乳糜微粒(CM) 乳糜微粒是是在十二指肠和空肠上段上皮细胞的高尔基体中由三酰甘油、磷脂和胆固醇共同形成的。新合成的乳糜微粒在未离心的血浆中处于漂浮状态,其中有apo-B48、apo-AI和apo-AIV等载脂蛋白,其特异性的载脂蛋白为apo-B48。在血液中,经过脂蛋白脂酶的作用,乳糜微粒中的三酰甘油
释放出游离脂肪酸,其后转化成为少三酰甘油和富胆固醇的乳糜微粒残粒。在肝脂酶的作用下,乳糜微粒残粒被肝细胞摄取,很快从血循环中被清除。
2. 极低密度脂蛋白(VLDL) VLDL在肝脏合成。来自于饮食脂肪或由空腹和未控制的糖尿病脂肪组织中的脂肪酸动员而产生的游离脂肪酸,可增加VLDL的合成。VLDL由85%~90%的脂质(其中55%为三酰甘油,20%为胆固醇和15%为磷脂)和10%~15%的蛋白质构成,位于离心血浆的表层。其特异性载脂蛋白为apo-B100。此外,还有apo-E和apo-C。
3.中密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL) 三酰甘油和磷脂在肝脏中合成VLDL。在脂蛋白脂酶和肝脂酶的作用下,VLDL三酰甘油被水解为颗粒较小而胆固醇含量更多的中密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL)。IDL丢失了多数的apo-C,而保留了apo-B100和apo-E。通过肝脂酶的继续作用,IDL被降解为LDL。约有一半的VLDL最终转化为LDL,其余的一半是以VLDL残粒和IDL的形式直接被肝脏 清除。肝细胞摄取VLDL残粒和IDL受apo-E的调节。
4.低密度脂蛋白(LDL) LDL是VLDL水解后的最终产物,血浆中约70%的血浆总胆固醇存在于LDL之 中。在LDL的构成中,脂质占75%(其中35%的胆固醇酯,10%的游离胆固醇,10%的三酰甘油和20%的磷脂),其余25%为蛋白质。其蛋白质多为apo-B100,以及少量的apo-E。肝脏摄取75%左右的LDL,其余部分为其他组织所摄取。近2/3的LDL摄取受LDL受体的调控。LDL尤其是小而密LDL胆固醇具有致动脉硬化的作用。
5.高密度脂蛋白(HDL) HDL主要来源于肝脏分泌的新生HDL、由肠道直接合成的HDL颗粒和来自于乳糜微粒、VLDL脂解过程中脱落的表面物质。HDL中以HDL2和HDL3为主。由于二者都缺乏apo-E,所以均不能与LDL受体结合。HDL1是体内的apo-E库,血浆中的apo-E有50%是存在于HDL1之中。HDL是一种很小的
颗粒,由50%的脂质(其中25%的磷脂,15%的胆固醇脂,5%的游离胆固醇和5%的三酰甘油)和50%的蛋白质构成。其主要的蛋白质为apo-AI(65%)和apo-AII(25%),还有少量的apo-C和apo-E。
(三)调节脂蛋白代谢的主要载脂蛋白
载脂蛋白是脂蛋白中蛋白质成分的总称,在脂蛋白的结构、功能与代谢等方面具有非常重要的作用。目前已发现的载脂蛋白有20种,其中包括:apo-AI、
AII、AIV、B48、B100、CI、CII、CIIIO2、D、E、F、G、H(又称β2糖蛋白)、富
含脯氨酸蛋白、富含甘氨酸丝氨酸蛋白、贫含苏氨酸蛋白、apo(a)和apo-J等。它们大部分由肝脏合成。有11种载脂蛋白如AI、AII、B48、B100、CI、CII、CIII、E、apo(a)等的一级结构均已阐明。主要的载脂蛋白列于表2-4-3。
载脂蛋白的功能包括以下几个方面:①维持脂蛋白的结构;②作为酶的辅因子,如apo-CII和apo-AI分别是脂蛋白脂酶和卵磷脂胆 固醇酰基转移酶(LCAT)的辅因子;③作为脂质的转运蛋白,如HDL中的apo-D使TG和CE在HDL、VLDL和LDL之间转运;④作为脂蛋白受体的配体。如apo-B100和apo-E是LDL受体的配体,apo-AI是HDL受体的配体。通过它们与受体特异性识别和结合,介导脂蛋白的受体代谢途径。
脂蛋白的转化主要取决于其表层中的特异性载脂蛋白。许多研究显示,不少高脂蛋白血症是源于载脂蛋白与受体结合功能异常。了解载脂蛋白在脂质代谢中的作用,有助于对脂蛋白代谢和脂质异常相关性疾病的理解。
血浓度 染色体 基因碱 分子量 合成部位 主要功能
(mg/dl) 基(bp) (×kD)
AI 130 11 1863 ~29 肝、肠 HDL结构蛋白,LCAT辅酶,HDL 受体的配体
AII 40 1 1130 ~17(二聚体) 肝 抑制apo-E与受体结合
AIV 40 11 2600 ~45 肠 协助胆固醇向细胞外流,激活 LCAT,作用于三酰甘油代谢 B100 85 2 43000 ~513 肝 VLDL,LDL结构蛋白,LDL受体 配体
B48 可变 ~241 肠 乳糜微粒结构蛋白
CI 6 19 4653 ~6.6 肝 调节LRP的清除,激活LCAT CII 3 19 3320 8.9 肝 LPL活化剂
CIII 12 11 3133 8.8 肝 LPL抑制剂
调节残粒与受体的结合
E 5 19 3597 ~34 肝,脑,皮肤 LDL和LPR的配体,胆固醇逆
转运
脾,睾丸
Apo(a) 可变 6 可变 400~800 肝 调节血栓形成与纤维蛋白溶解
D 10 3 12000 ~20 肠 胆固醇逆转运
表2-4-3 主要的载脂蛋白
(四) 脂蛋白受体
脂蛋白受体包括LDL受体、LDL受体相关蛋白受体(LRP)、gp330受体和VLDL受体,其基本结构相似,但功能各异。
1.低密度脂蛋白受体(LDL受体) LDL受体是一种分子量为160kD的糖蛋白。多种细胞的表面都有LDL受体的表达,尤以肝细胞多见。它在LDL、乳糜微残粒、
VLDL、VLDL残粒、IDL和HDL1的摄取过程中发挥重发作用。细胞通过LDL受体摄
取上述脂蛋白而获得胆固醇。LDL受体的变异可导致脂代谢的紊乱,在临床上表现为遗传性家庭性高胆固醇血症。
2.低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDL receptor-related protein,LRP) LRP是一种膜结构受体,由一个515kD的氨基端细胞外区和一个85kD的胞浆与穿膜区所构成。在脂代谢方面,LRP与富含apo-E的乳糜微粒残粒和VLDL残粒具有高度的亲和力。LRP还可通过与LPL和肝脂酶之间的相互作用,调节肝细胞对脂蛋白残粒的结合与摄取。
3.VLDL受体 VLDL受体与LDL受体非常相似,但其具有一个第8配体结合重复序列,分子量为130kD,主要存在于肌肉、脂肪和大脑组织中,该受体可与含apo-E的脂蛋白结合,但其在脂代谢中的作用尚有待于进一步探讨。
4.Scavenger receptor class B, type I (SR-BI) 小鼠的B类I型清道夫受体(SR-BI) 是位于细胞膜上的HDL的受体,它属于CD36膜受体家族,它是一种高亲和力的高密度脂蛋白受体,主要在肝脏和类固醇源性组织中表达.该受体能介导胆固醇酯的选择性吸收,在高密度脂蛋白(HDL)的代谢和胆固醇的"逆转运"中起重要作用.动物实验证明SR-BI的表达可减少动脉粥样硬化的发生。如果SR-BI对人有相似的作用,它将成为一个好的作用靶点用于临床心脑血管疾病的治疗。
(五)脂代谢中的关键酶
1.脂蛋白脂酶(LPL) LPL由448个氨基酸组成,分子量为50kD。脂肪细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞和巨噬细胞均可合成LPL。LPL从上述细胞分泌后,即被转运到毛细血管的内皮细胞表面,在此参与血浆中乳糜微粒和VLDL的分解代谢,调节三酰甘油的水解,释放出游离脂肪酸供组织利用。LPL具有肝素、脂质、apo-CII和LRP等四种物质的结合位点及一个催化位点。LPL是一种酯化酶,具有三酰甘油水解酶的稍大性及少部分磷脂酶活性。apo-CII作为一种辅因子,可以刺激LPL活性的提高。LPL的变 异和apo-CII的缺乏均可导致高三酰甘油血症。
2.肝脂酶 肝脂酶主要是一种磷脂酶,同时也具有甘油酯水解酶的活性。其分子量为53kD,由477个氨基酸组成。肝脂酶由肝细胞合成并存在于肝脏的内皮细胞。从肝脏分泌后,肝脂酶被转运至肾上腺、卵巢和睾丸的毛细血管内皮细胞。雄激素可增强肝脂酶的活性,雌激素则对此酶的活性有抑制作用。肝脂酶在脂蛋
白代谢中的作用是多方面的。首先,它参与乳糜微粒残粒最终处理过程中的 三酰甘油水解,还可能参与乳糜微粒表面过多磷脂的水解。其次,参与IDL向LDL的转化过程。此外,肝脂酶还可去除HDL2中的三酰甘油和磷脂,使HDL2转化成HDL3。apo-E可能是肝脂酶的辅因子,可促进其对三酰甘油和磷脂的水解。肝脂
酶缺乏主要引起脂蛋白残粒和IDL、HDL水平的改变。
3.卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT) LCAT在肝脏合成,由416个氨基酸组成,分子量为46.1kD,共有4个糖化位点。LCAT主要作用于小颗粒的HDL和少数LDL,将其中卵磷脂2位上的长链脂肪酸转移至胆固醇,生成溶血卵磷脂和胆固醇脂。体内大多数脂蛋白中的胆固醇脂都是在LCAT的作用下形成的。LCAT缺乏可导致血浆游离胆固醇升高和胆固醇脂水平降低。
二、诊断思路
(一)临床特点
尽管高脂血症可引起黄色瘤,但其发生率并不很高;而动脉粥样硬化的发生和发展又是一种缓慢渐进的过程。因此在通常情况下,多数患者并无明显症状和异常体征。不少人是由于其他原因进行血液生化检验时才发现有血浆脂蛋白水平升高。脂代谢紊乱诊治步骤见图2-4-1
1. 发病年龄、性别与种族 尽管纯合子家族性高胆固醇血症非常少见,但其发病年龄较早,患者在10岁前即可出现冠心病的临床症状和体征。如得不到及时有效的治疗,患者常于20岁左右死于心肌梗死。脂蛋白脂酶缺乏症从婴儿或儿童时期开始即可表现为乳糜微粒综合征(chylomicronemia syndrome)。
家族性载脂蛋白B100缺陷症主要见于高加索种族人群,直到1993年才发现1例具有中国血统的患者。大多数在成年以后才出现高脂血症。除了显性遗传的载脂蛋白E突变以外,Ⅲ型高脂蛋白血症很少见于20岁以下的儿童和青少年
[66],且男性较女性多见,男性的发病年龄亦早于女性,女性一般于绝经后才发病。家族性高三酰甘油血症也是在成年后才发病。
2.早发性心血管疾病 早发性冠心病在家族性高胆固醇血症较为常见,平均发病年龄为男性45岁、女性55岁。年龄最小的患儿于18个月即发生心肌梗死。其他部位的动脉亦可发生粥样硬化。如颈动脉发生粥样硬化可引起劲动脉狭窄,体检时在颈动脉部位可听到血管杂音。常有早发性冠心病的家族史。
家族性载脂蛋白B100缺陷症早发性冠心的病的发生情况与家族性高胆固醇血症的杂合子类似。60岁以前发生冠心病者约占1/3。发生周围血管病变者常合并有高血压。48%的患者有颈动脉粥样硬化。
早发性血管性病变在Ⅲ型高脂蛋白血症较为常见。除了早发性冠心病之外,下肢周围血管病变亦常有发生。家族性脂蛋白脂酶缺乏症一般很少发生早发性冠心病。
3.胰腺炎 家族性脂蛋白脂酶缺乏症患者可因乳糜微粒栓子阻塞胰腺的毛细血管,引起局限性胰腺细胞坏死而导致复发性胰腺炎的发生。约有1/3至1/2的患者可发生急性胰腺炎。常于进食高脂饮食或饱餐后发生,腹痛的程度与血浆三酰甘油水平呈正相关。此外,腹痛的表现常因人而异,如诊断不仔细易致外科手术失误。
家族性载脂蛋白CⅡ缺乏症患者亦可发生胰腺炎,但其血浆VLDL-胆固醇水 平相对较高,而乳糜微粒浓度较低,所以病情相对较轻,一般20岁以前症状不明显。
4.黄色瘤
(1) 扁平黄色瘤:主要见于眼睑周围,故又称为眼睑黄色瘤,在临床上较为常见。一般表现为上睑内眦处的扁平丘疹,呈橘黄色,米粒至黄豆大小,椭圆形,边界清楚,质地柔软。通常发展缓慢,数目可逐渐增多。少数可累及面、颈、躯干和肢体。主要见于家族性高胆固醇血症;亦可见于血脂正常者,可能是由于组织中的巨噬细胞过多摄取被氧化或修饰的脂蛋白所致。
(2) 掌皱纹黄色瘤: 分布于手掌及手指的皱纹处,呈橘黄色的线条状扁平轻度凸起。此乃Ⅲ型高脂蛋白血症的特征性表现,约有50%的患者可出现掌皱纹黄色瘤。
(3)结节性黄色瘤:好发于肘、膝、指节等伸侧以及踝、髋、臀等部位,早期散在分布,为黄豆至鸡蛋大小的圆形结节,呈黄色、橘黄色或棕红色,边界清楚,质地柔软。一般进展缓慢。后期结节增多,并融合成大小不等的分叶状斑块,由于有纤维化形成,质地逐渐变硬,不易消退。如损伤或合并感染,可形成溃疡。此种黄色瘤主要见于Ⅲ型高脂蛋白血症,亦具有特征性。
(4)疹性黄色瘤: 表现为橘黄或棕黄色的小丘疹,其中心发白,伴有炎 性基底,类似于痤疮,好发于腹壁、背部、臀部及其他容易受压的部位,有时口腔粘
膜也可爱累。主要见于家族性脂蛋白脂酶缺乏症和家族性载脂蛋白CⅡ缺乏症所致的严重高三酰甘油血症。
(5)结节疹性黄色瘤:多见于四肢伸侧,如肘部和臀部,呈橘黄色结节状,可在 短期内成批出现,有融合趋势,周围有疹状黄色瘤包绕,常伴有炎性基底。主要见于Ⅲ型高脂蛋白血症。
(6)肌腱黄色瘤:这是一种特殊类型的结节状黄色瘤,发生在肌腱部位,常见于跟腱、手或足背伸肌腱、股直肌和肩三角肌腱等处。为圆形或卵圆形,质硬的皮 下结节,与皮肤粘连,边界清楚。约有58%的 家族性高胆固醇血症患者可出现肌腱黄色瘤,家族性载脂蛋白B100缺陷症患者有38%可发生肌腱黄色瘤,亦可见于部分型高脂蛋白血症患者。如果不仔细检查,一些小的肌腱黄色瘤很容易被遗漏。X线照片可显示跟腱黄色瘤的情况。
上述各种黄色瘤可见于不同类型的高脂血症,同一类型的高脂血症者中也可出现多种形态的黄色瘤。但家族性混合型 高脂血症少见有黄色瘤。通常,经有效的降脂治疗,多数黄色瘤可逐渐消退。
5.其他表现 角膜弓又称老年环,若在40 岁以下者出现,则多伴有高脂血症。早发性角膜弓 见于家族性高胆固醇血症,但特异性不强。约有28%的家族性载脂蛋白B100缺陷症患者可有角膜弓。此外,亦可见于家族性高三酰甘油血症。家族性LCAT缺陷症可出现角膜混浊。
严重的高三酰甘油血症(>22.6mmol/L或2000mg/dl),使富含三酰甘油的大颗粒脂蛋白沉积于眼底的小动脉而产生脂血症眼底;三酰甘油沉积于网状内皮细胞还可引起肝脾肿大;乳糜微粒血症尚可导致呼吸困难和神经系统症状。纯合子家族性高胆因醇血症可出现游走性多关节炎,但具有自限性。家族性混合型高脂血症和家族性高甘油三脂血症的患者多有肥胖。Ⅲ型高脂蛋白血症常伴有肥胖、糖尿病和甲状腺功能减退等其他代谢紊乱,这些情况可使患者的血脂水平进一步升高。继发性高脂血症的患者可有各种原发疾病的临床表现。
(二)实验室检查
1. 血脂检查 高脂血症的诊断主要依靠实验室检查,其中最主要的是测定血浆(清)总胆固醇和三酰甘油的浓度。由于影响血脂水平的因素较多,为了保证检测结果的真实性,在采血前应注意:①保持平常饮食,体重相对恒定;②无急性疾病,急性心肌梗死后至少6周才能采血;③未服过降低血脂或对血脂有影响的
药物,如避孕药、雌激素、肾上腺皮质激素等;④血浆标本应在空腹12~16小时采取。
(1)血浆外观:可判断血浆中有无乳糜微粒存在。通常可采用一种较为简易的方法即将血浆垂直于4℃冰箱中过夜,然后观察血浆的外观。如果见到有“奶油样”顶层,表明血浆中乳糜微粒含量较高。家族性脂蛋白脂酶缺乏症和家族性载脂蛋白CⅡ缺乏症患进的新鲜血浆外观呈乳白色,于4℃放置12小时后,可见血浆表面有一层白色的漂浮物。
(2)沉淀法:利用载脂蛋白B可与某些物质相互作用而产生沉淀的特性,将含有载脂蛋白B的脂蛋白进行分离。因此,通过沉淀法有肝素/锰法和镁/磷戊酸法。
(3)脂蛋白电泳:根据血浆脂蛋白通过电泳时的泳动度可将其分为:乳糜微粒及α、β、前β带等四类脂蛋白。电泳时乳糜微粒滞留在原位,而α、β、前β带分别相当于HDL、LDL和VLDL。家族性脂蛋白脂酶缺乏表现为乳糜微粒增多,故又称为乳糜微粒综合征;家族性高胆固醇血症为β带增多;Ⅲ型高脂蛋白血症由于血浆琼脂糖电泳时发现有宽β脂蛋白血症。但是,β带亦可见于Ⅱb或V型高脂蛋白血症。为了确保脂蛋白分离的准确性,常需对血浆标本进行如下预处理:①加入终末浓度为0.4%的EDTA,并储存于氨气中,以防脂蛋白被氧化修饰;②加入10mM5,5二巯基-2-硝基苯丙酸,抑制LCAT的活性,以防脂蛋白变性;③加入0.015%的苯甲基氟磺酰(PMSF)以防止蛋白被降解;④加入0.05%的叠但氮钠以抑制细菌生长。
(4)血浆超速离心:由于各种脂蛋白的密度不同,通过漂浮超速离心的方法可将各咱脂蛋白成分从血浆中分离出来。经超速离心后,血浆中的脂蛋白可分为乳糜微粒、VLDL、IDL、LDL及HDL。一般离心所需的时间都较长,新鲜的血浆标本应加入终末浓度为0.4%的EDTA、0.015%的苯甲基氟磺酰和0.05%的叠氮钠、以防止脂蛋白在离心的过程中发生变性。
(5)血浆胆固醇及三酰甘油测定:测定血浆中胆固醇和三酰甘油及脂蛋白成分的方法有很多,其中临床上最常用的是以酶学技术为基础的化学分析方法。高效液相色谱分析法和液-气色谱分析法虽然也可用于血浆胆固醇和三酰甘油及脂蛋白的测定,但因其测定过程费时较长,且需使用有毒化学物质,而未被广泛采用。各型高脂血症的血脂检查特点详见表2-4-4
在临床实际工作中,了解血浆LDL-胆固醇和HDL-胆固醇水平较血浆总胆固
醇水平意义更大。
表2-4-4各型高脂蛋白血症的血浆外观及血脂改变
(6)LP(a)测定:可通过酶联免疫吸收的方法进行测定。血浆LP(a)水平超过30 mg/dl即为升高。
2. 有关脂代谢的特殊检查 这些检查的过程往往较为复杂,并需要一定的实验条件和特殊的仪器设备,一般在科研工作中应用较广。
(1) 载脂蛋白测定:测定血浆apo-B和apo-AI水平对于预测冠心病的危险性具有重要意义。通过十二烷基磺酸钠(SDS)-PAGE法、等电聚焦、二维电脉、免疫印迹法、免疫检测以及金村记抗体等方法可进行各种载脂蛋白的定性分离、变异和多态性分析。
(2) 体内脂蛋白代谢测试:大多采用外源性标记方法,即将脂蛋白分离后采用碘进行标记,然后注入受试者体内,定时抽取血样以了解其分解代谢的情况。 此外,还可进行基因DNA突变分析、脂蛋白-受体相互作用以及脂蛋白脂酶和肝脂酶、胆大醇脂化酶与合成酶等方面的测定。
3. 其他检查 家族性混合型高脂血症和家族性高三酰甘油血症存在胰岛抵抗,其血浆胰岛素水平升高,临床上可表现为糖耐量异常;Ⅲ型高脂蛋白血症常合并有糖尿病;家族性混合型高脂血症可伴有高尿酸血症;Ⅲ型高脂蛋白血症患者可伴有甲状腺功能减低。 (三)诊断思路和鉴别诊断
通常,患者大多是因为发生了动脉粥样硬化性血管病变、胰腺炎、黄色瘤或是由于其他原因进行检查并发现血脂水平升高而前来就诊。此时,应该详细询问患者的病史及家族史。在进行体格检查的过程中,重点应放在心血管系统以及各种黄色瘤、角膜弓、眼底改变等方面。实验室检查以血脂测定为主。此外,还应
进行有关冠心病危险因素的评估。无论有无临床表现,脂代谢紊乱的诊断主要是依据患者的血脂水平而作出的。有关高脂血症的诊断标准,目前在国际上和国内均无统一的方法。
1. 血脂谱常规筛选对象 男性>40岁、女性>50岁;具有2个或2个以上的CAD危险因素的成年人;具有临床CAD、周围血管病、颈动脉粥样硬化的患者;有黄色瘤体征的患者;患有2型糖尿病的患者;有脂质代谢紊乱或CAD家族史的人群,都应行血脂的检查。至于检查频率,建议40岁以上男性、50岁以上女性无症状者应每5年筛查一次。 2. 诊断标准
我国血脂异常防治建议
(1997)
≤5.2(200)
5.2~5.7(201~219) ≥5.7(220) ≤3.1(120) ——
3.1~3.6(121~139) ≥3.6(140) ——
≥1.0(40) ≤0.9(35) ——
<1.7(150) ——
≥1.7(150) ——
美国NCEP-ATPⅢ(2001)
<5.2(200)
5.2~6.2(201~239) ≥6.2(240)
**
<2.6(100)
**
2.6~3.3(100~129) 3.4~4.1(131~159) 4.1~4.9(160~189) ≥4.9(190) ——
<1(40) ≥1.6(60) <1.7(150)
1.7~2.2(150~199) 2.3~5.6(200~499) ≥5.6(500)
TC
合适范围 临界范围 升高
LDC-C 合适范围
接近合适范围 临界范围 升高 极高
HDC-C 合适范围
低 高
合适范围 TG
临界范围 升高 极高
表2-4-5 血脂谱的参考范围
3. 冠心病主要危险因素的评价 NCEP确定的冠心病主要危险因素。
危险因素 高龄(男性≥45岁,女性≥55岁) 女性绝经过早,且未用雌激素替代治疗
早发性冠心病家族史(父亲或兄弟
高血压:多次测量>140/90mmHg 糖尿病
肥胖:体重指数>27
HDL-胆固醇水平降低(
保护因素
HDL-胆固醇水平升高(≥1.6mmol/L或60mg/dl)
表2-4-6 冠心病的主要危险因素
(四) 鉴别诊断
在进行血脂紊乱的诊断时,应该明了脂代谢异常是属于何种类型,因为不同原因所致的高脂血症其治疗方法亦不相同,因此必须将原发性高脂血症与继发性高脂血症区分开来,并进而确定其具体的病因。见表2-4-10
高脂血症类型
原发性 继发性
家族性高胆固醇血症 甲状腺功能减退症 家族性载脂蛋白B100 肾病综合症 缺陷症 家族性高三酰甘油血症 糖尿病 脂蛋白脂酶缺乏症 酒精性高脂血症 家族性载脂蛋CⅡ 雌激素治疗 缺乏症 特发性高三酰甘油血症 家族性混合型高脂血症 甲状腺功能减退症 Ⅲ型高脂蛋白血症 肾病综合征糖尿病
胆固醇升高
三酰甘油升高
胆固醇及三酰甘油均升高
表2-4-7常见高脂血症的鉴别诊断
图2-4-1 脂代谢紊乱的诊疗流程
四、 治疗措施 (一) 血脂控制目标
危险水平分层LDL-胆固醇 mmol/L
目 标 值 总胆固醇/ HDL-胆固醇
三酰甘油 mmol/L
极高危
有CAD或糖尿病史;
或10年内患CAD危险度>30% 高危
10年内患CAD危险度20-30% 中度危险
10年内患CAD危险度10-20% 低危
10年内患CAD危险度10
表2-4-8根据罹患CAD危险水平确定血脂控制目标
(二)美国糖尿病协会(ADA)2005年对2型糖尿病患者的临床治疗指南
美国糖尿病协会指南明确规定:降低LDL-C是2型糖尿病患者降低心血管疾病危险的首要目标。对糖尿病患者进行有效的降脂治疗可以降低心血管疾病危险。 治疗目标值为LDL-C<100mg/dl。对于年龄大于40岁,TC ≥135 mg/dL的糖尿病患者,不论其基线脂质水平高低,均应使LDL-C降低30%以上。开始进行治疗时应使用他汀,选择哪种他汀应根据LDL-C需要达到的目标值以及根据医师的判断而定。 (三) 治疗药物的选择
血脂谱
LDL-胆固醇升高 单独
合并三酰甘油轻度升高 合并低HDL-胆固醇 正常LDL-胆固醇
合并三酰甘油升高 合并低HDL-胆固醇
药物选择
他汀类或合并树脂类药物 他汀类
联合治疗(他汀+贝特类或他汀+烟酸类)
贝特类或烟酸,或联合应用 贝特类或烟酸,或联合应用
表2-4-9不同异常血脂谱的调脂药物的选择
1. 他汀类药物 即羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,该类药物有氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovatatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)及阿伐他汀(atovastatin)。该药阻断羟甲戊酸的生化途径从而抑制胆固醇的合成。在预防心血管疾病中的作用, 能够抑制血管平滑肌细胞的增殖、维持粥样斑
块的稳定性、可以抑制血小板凝聚,降低血浆纤溶酶原水平,另外还具有免疫抑制作用
2. 胆酸螯合剂(树脂类) 通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收,促使其随粪便排出,促进胆固醇降解,并能增加肝脏LDL 受体合成。此类药物可使LDL-C 及TC 水平降低,HDL-C 轻度升高,但不能降低TG。常用药物有考来烯胺(消胆胺) 及考来替泊(降胆宁) 等。
3. 氯贝丁酯类(贝特类) 其作用机制是激活过氧化物酶激活型增殖受体( PPARα) ,增强脂蛋白酶的作用,使血中富含TG 的CM 和VLDL 加速降解。此类药物主要降低血中TG 水平,并能升高HDL-C 10 %~20 % ,对轻、中度升高的LDL-C 也有降低作用。常用的有非诺贝特(力平脂) 、苯扎贝特(必降脂) 、吉非贝齐(诺衡) 等。
4. 烟酸类 能增强脂蛋白酶的作用,降低血中游离脂肪酸水平,同时还能抑制cAMP 形成,降低三酰甘油酶的活性,可使血中TG 水平减少,也有降低TC 及升高HDL-C 的作用。常用药物有烟酸及阿昔莫斯(acipimox ,氧甲呲嗪,乐平脂) 。但烟酸不能用于慢性肝病和严重痛风的病人。
5. 鱼油制剂 鱼油含有多价不饱和脂肪酸,可以降低TG,升高HDL-C ,但对TC水平的影响尚难确定。
6. CETP抑制剂 能够抑制CETP活性,升高HDL,使HDL颗粒增大,动物试验具有抗动脉粥样硬化作用。
7. 衣折麦布(ezetimibe) 是一种抑制小肠吸收胆固醇的药物,与他汀类药物联用具有增加其抑制胆固醇生成的作用,能够明显降低LDL-C、升高HDL-C。
药物 他汀类
阿伐他汀(atovastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 洛伐他汀(lovatatin) 普伐他汀(pravastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 西伐他汀(cerivastatin) 贝特类
剂量 10-80mg 20-80mg 20-80mg 10-40mg 10-80mg 0.2-0.4mg
苯扎贝特(Bezafibrate) 非诺贝特(Fenofibrate) 吉非贝齐(gemfibmzil) 烟酸
Nicotinic acid
200–400 mg 67–200 mg 600–1200 mg
1–3 g
表2-4-10目前常用的调脂药
(五) 其他治疗方法
对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者,在常规治疗治疗方法或对药物不能耐受时,可考虑进行回肠末端切除术、门腔静脉分流吻合术和肝移植术等手术方法,可有一定疗效。血浆置换疗法适合于难治性高胆固醇血症的病人,主要有免疫吸附法和肝素沉淀法等。至于基因治疗,目前尚未成熟,还有待于进一步研究。
四、预后评价
已有的证据说明冠心病的发病中有若干危险因素起重要作用, 包括高胆固醇血症尤其是高LDL-胆固醇、高血压、吸烟和糖尿病。低高密度脂蛋白血症也是重要的危险因素。在以上各因素中高胆固醇血症最被重视, 其临床意义已经反复证实;长期控制血胆固醇于合适的水平, 可以预防动脉粥样硬化, 而积极降低LDL-胆固醇可以减轻动脉粥样斑块, 减少冠心病事件。近年来, 对高三酰甘油血症在动脉粥样硬化中的意义的认识正在加深。因此, 在广大人群中进行高脂血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。合理的饮食与生活调节对防治高脂血症极为重要, 大多数人可以经过此法降低血脂。近来新发展的调脂药物已能部分地控制饮食治疗所不能控制的高脂血症。 五、最新进展和展望
若干大型临床前瞻性研究表明他汀类药物在降低总胆固醇尤其是LDL-胆固醇方面具有毋庸置疑的疗效,因此目前被广泛地应用于脂质代谢紊乱以及冠心病预防的治疗中。另外,脂质研究专家以及临床学家们还在关注HDL-胆固醇的作用。一些升高HDL-胆固醇的药物如CETP抑制剂,能够抑制CETP活性从而升高HDL-C的水平,动物试验证实能够防治动脉粥样硬化;实验发现PPARδ激动剂GW501516 能够明显升高HDL ,降低小而密的LDL 、空腹TG、空腹胰岛素水平,促
进ABCA1 的表达以及巨噬细胞中Apo A I 依赖性的胆固醇流出。如果临床研究证明其安全性,该类药物则可以发挥极佳的升高HDL水平、促进胆固醇逆向转运 和提高胰岛素敏感性的作用;LCAT 可将HDL 表面的胆固醇脂化成CE , 减少HDL 表面的游离胆固醇,促进胆固醇向HDL 转移。转基因兔中过表达的人LCAT提高了HDL和Apo A I,并抑制高脂饮食引起的动脉粥样硬化 ,表明LCAT活化剂可作为一个新的治疗AS 的靶点进行药物的开发研制。原发性高脂血症通过基因疗法有望获得根本的解决,日前开展较多的主要是家族性高胆固醇血症的基因治疗,但还有待于进一步研究发展完善。
参考文献
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