肿瘤免疫治疗_遇上最好的时代_孙建

P ROGRESS IN P HARMACEUTICAL S CIENCES

2015,39 39 (12) :921-935

921

肿瘤免疫治疗

——遇上最好的时代

孙建

(中泰证券研究所，上海 200120)

[摘要]肿瘤免疫治疗被称为继手术、放疗、化疗后第4种肿瘤疗法，其可激活特异性、重要的免疫细胞，直接靶向性攻击癌症细胞，具有

较高的疗效和安全性，是目前全球肿瘤治疗研究的热点。报告采用文献调研、数据库检索、数据统计与分析等定性定量研究方法，从市场预测、发展历程、国内外企业布局情况等方面对肿瘤免疫治疗药物领域进行多角度、多层次的分析，旨在为相关企业明确发展方向、确定产品研发思路及制定市场策略提供线索和参考。

[关键词] 肿瘤免疫治疗；免疫检查点抑制剂；过继细胞治疗；市场预测；资源整合；成长路径

[中图分类号] R730.51 [文献标志码] A [文章编号] 1001-5094（2015）12-0921-15

C ancer Immunotherapy Comes of Age

SUN Jian

(Institute of Zhongtai Securities, Shanghai 200120, China)

c, important immune [Abstract] As the fourth cancer therapy following surgery, chemotherapy, and radiotherapy, immunotherapy activates specifi

cells to directly target the cancer cells. Due to its high effi cacy and safety, immunotherapy has become a hot topic in cancer research worldwide. Based on qualitative and quantitative research methods including literature research, database retrieval and data statistics, cancer immunotherapy was analyzed in this report at multiple levels from the aspects of market forecast, development progress and industrial layout at home and abroad, so as to provide references for pharmaceutical enterprises to decide development direction, determine research approaches and formulate market strategy.

[Key words] cancer immunotherapy; immune checkpoint inhibitors; adoptive cell transfer therapy; market forecast; resources integration;

development path

肿瘤免疫治疗是未来3~5年疾病治疗领域最重大的热点，被称为继手术、放疗、化疗后第4种肿瘤疗法，其起源于非特异性免疫，但非特异性免疫低效、副作用大，而相反，新的免疫治疗系指激活特异性、重要的免疫细胞，直接靶向性攻击癌症细胞，提高了疗效和安全性，是目前全球研究的热点。

肿瘤免疫治疗药物的高壁垒决定了高集中度，全球主要肿瘤免疫治疗品种集中在5~6家大型药企（百时美施贵宝、罗氏、默克、阿斯利康、辉瑞等），技术是产业核心竞争力，作为全球CAR-T 药物技术领导者的JUNO ，创新研发促使该公司在资本市场备受关注，IPO 当日股价上涨70%。和国外不同，我国肿瘤免疫治疗药物目前处研发初期，产品同质化严重。由于肿瘤免疫治疗药物固有的技术壁垒，目前进入该壁垒依然较高。笔者认为国内肿瘤免疫治疗势必经历渠道资源的争夺到技术实力的比拼，其中也决定了研发型企业

2年123912期

走向上市或被并购，大型制药企业发挥研发、资源整合优势快速介入打造核心竞争力的命运。

鉴于肿瘤免疫治疗药物市场的巨大需求，本报告采用文献调研、数据库检索、数据统计与分析等定性定量研究方法，从市场预测、发展历程、国内外企业布局情况等角度对肿瘤免疫治疗药物领域进行多角度、多层次的分析，旨在为相关企业明确发展方向、确定产品研发思路及制定市场策略提供线索和参考。

1 肿瘤免疫治疗颠覆肿瘤治疗格局

1.1 肿瘤免疫治疗未来市场规模

Leerink Partners Research的数据显示，全球肿瘤免疫治疗市场规模到2020年将达到167亿美元，2025年将实现超2倍增长，达到361亿美元。其中，抗非小细胞肺癌（NSCLC ）药物占据大约50%的市场份额，市场潜力巨大（见图1）。

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孙建：肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代

笔者曾在“单抗药物专题报告——走过孕育期，收获正当时”中指出，生物药是未来药物研发的主要方向，特别是集中在免疫相关疾病（包括肿瘤）领域。2013年全球生物技术药物市场规模达到1 650亿美元，2003—2013年的年复合增长率（compound annual growth rate，CAGR ）达到13%，远高于同期化药（CAGR 为3%）。肿瘤疾病的治疗，经历了传统治疗手段到靶向治疗，再到最新的细胞免疫治疗。据彭博预测，2018

来源：中泰证券研究所

年抗肿瘤药前20的药物中有3个免疫疗法药物（见表1），单药销售规模均有望超100亿元。2011年上市的首个肿瘤免疫检查点单抗Yervoy （ipilimumab ），2014年销售突破13亿美元。

表1 2018年抗肿瘤药Top 20Table 1 Top 20 antitumor drugs in 2018

图1 各类抗肿瘤药占据的市场份额

Figure 1 Market share of various types of antitumor

drugs

商品名

Avastin（贝伐珠单抗）Revlimid（来那度胺）Rituxan（利妥昔单抗）Herceptin（曲妥珠单抗）Imbruvica（ibrutinib）Kadcyla（ado-曲妥珠单抗

emtansine）Perjeta（帕妥珠单抗）Afinitor（依维莫司）Velcade（硼替佐米）Nivolumab（anti-PD1）*

Alimta（培美曲塞）Tasigna（尼洛替尼）Xgeva（狄迪诺塞麦）Sprycel（达沙替尼）Xtandi（enzalutamide）Yervoy（ipilimumab）*Zytiga（阿比特龙）Abraxane （白蛋白结合型紫杉醇）

MK-3475（anti-PD1）*Pomalyst（泊马度胺）注：*：免疫疗法药物

公司

罗氏Celgene 罗氏罗氏

强生/Pharmacyclics

罗氏罗氏诺华强生/Takeda

BMS 礼来诺华Amgen BMS Astellas BMS 强生Celgene 默沙东Celgene

适应证

结直肠癌，肺癌，乳腺癌，肾癌，卵巢癌

多发性骨髓瘤NHL，CLLHER2+乳腺癌

套细胞淋巴瘤，慢性髓性白血病（CML）

HER2+乳腺癌HER2+乳腺癌乳腺癌

多发性骨髓瘤（MM），套细胞淋巴瘤

黑色素瘤/肺癌

NSCLC CML 肿瘤骨转移CML，ALL前列腺癌黑色素瘤前列腺癌

乳腺癌，肺癌，胰腺癌黑色素瘤，肺癌多发性骨髓瘤

2018年销售额/亿美元

83.3480.3570.0753.7752.5933.8432.9030.8126.9625.5425.0124.3820.9720.8520.4320.3120.2319.4219.1017.92

来源： Bloomberg，源正细胞，中泰证券研究所

年1239卷 第12期

孙建：肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代

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1.2 免疫检查点单抗市场预测

全球主要地区免疫检查点抑制剂市场预计将会从2013年约10亿美元增长到2020年70亿美元，CAGR 为33%（见图2）。免疫检查点单抗销售增长主要受到预期进入市场的nivolumab 、pembrolizumab 、MPDL3280A 和MEDI4736多个实体瘤新适应证驱动。在2020年，抗PD1药物（包括nivolumab 和pembrolizumab ）预计将占据最多的市场部分，达到72%。抗CTLA4药物和抗PDL1药物预计将分别占免疫检查点抑制剂市场份额的20%和8%（见图3）。nivolumab 预计在2020年将产生约30亿美元销量，包括作为单一治疗剂与Yervoy 组合。

1.3 免疫治疗：近5年肿瘤治疗的重大突破

诺华生物医学研究所主席Mark Fishman称：“我们如此幸运生活在这样一个时代，在利用自身免疫系统对抗癌症的基础研究即将变成一种治疗方法，特别是在CAR-T 治疗方面，这是过去几年有突出贡献研究积累的结果。”

根据IMS 统计，2010—2014年，全球抗肿瘤产品获批45个新药、用于53个适应证；仅仅在2014年就有10个新药获批，生物疗法药物就有5个，2个免疫治疗药物——nivolumab和permbrolizumab ，二者均为免疫检查点抑制剂；双特异性T 细胞参与者blinatumomab 用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL ），VEGFR2单抗ramucirumab 用于治疗胃癌，单抗situximab 用于治疗卡斯曼病。

1.4最新方向：免疫检查点单抗和过继细胞治疗

抗体（antibody ）和过继细胞治疗（adoptive cell therapy ，ACT ）是肿瘤免疫治疗最受关注的两个方向。免疫检查点单抗（CTLA-4单抗、PD1/PDL1单抗）是肿瘤免疫治疗的最新成果，特别是在血液肿瘤和黑色素瘤方面，因具有良好的抗肿瘤活性，取得了重大的进展。Ipilimumab 于2011年获批，是首个该领域的新药，针对

来源：CPhi，Bloomberg，中泰证券研究所

转移性黑色素瘤的抗CTLA-4单抗。2014年PD1靶向药物nivolumab 和pembrolizumab 获批用于治疗黑色素瘤，同时正在开发其他多个适应证，被认为是肿瘤免疫治疗领域的重大突破。

除了抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC ）和免疫检查点单抗外，过继细胞治疗成为近2年各大制药企业研究的热点。JUNO 、Kite 和诺华/宾大的CAR-T 技术因其临床数据的卓越表现，受到资本市场的关注。和传统治疗方法相比，CAR-T 显示出更好的疗效和

图2 免疫检查点抑制剂市场规模

Figure 2 Market size of immune checkpoint inhibitors

来源：CPhi，Bloomberg，中泰证券研究所

更低的副作用，在JUNO 、诺华/宾大开展的针对ALL 、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL ）、B 细胞恶性肿瘤等肿瘤的早期小范围临床试验中，CAR-T 、T 细胞抗原受体（TCR ）表现出极其明显的全缓解率和无进展生存期延长。2014年11月，JUNO 的JCAR015被FDA 列为突破性治疗药物（BTD ）。作为研发型初创公司，2014年6月20日Kite 上市，目前市值达21.27亿美元，JUNO 于2014年12月19日上市，目前市值达到39亿美元。表2汇总了2010—2014年在研的肿瘤免疫治疗新药。

图3 2020年各类免疫检查点抑制剂市场份额Figure 3 Market share of various types of immune checkpoint inhibitors in 2020

2014年在肿瘤免疫治疗领域，临床研究取得了重大的进步：2014年以T 细胞治疗为主的研发型公司Kite 和Juno 在纳斯达克上市，目前产品均处于临床研究阶段，Kite 上市5个月，股价大幅上涨239%，Juno 上市1个月股价上涨118%。

2年123912期

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孙建：肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代

表2 2010—2014年肿瘤免疫治疗新药汇总

Table 2 New caner immunotherapy drugs in 2010-2014

开发公司

在研产品

药品类型/药理作用

适应证

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）急性髓系白血病（AML）及其他血液肿瘤复发/难治性CLL 复发和难治滤泡型NHL

研发阶段

Ⅲ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅰb 期

合作

企业/机构

合作时间

ABT-199（venetoclax/GDG-0199）

Abbive

AML

Bcl-2选择性抑制剂

复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）复发或难治性NHL 或MM 妇女全身红斑狼疮

复发/难治性或以前未经治疗的CLL

复发性或难治性NHL

Genetech

Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅲ期（FDA突破性治疗药物）

Ⅱ期Ⅰ/Ⅱ期（孤儿药）

Ⅱ期Ⅰb 期Ⅰ期临床前临床前临床前

宫颈癌转移性宫颈癌

持续性或复发性宫颈癌Ⅱ-Ⅳ 度鳞状细胞口咽癌(OPSCC)

Ⅲ期（孤儿药）

Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅰ/Ⅱ期Ⅰ/Ⅱ期Ⅰ/Ⅱ期Ⅰ/Ⅱ期Ⅰ期

默沙东MedImmune（阿斯

利康）：MED14736杨森

（3.65亿美元）杨森

（8.17亿美元）诺华

（7.5亿美元）Incyte （联合用药）美国加州大学旧金山分校（UCSF）BMY（合作协议价值7.1亿美金）

2011年8月

elotuzumab （BMS-901608）

LG1单抗，靶向淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7，也称为CS1) ADC（抗EGFR）

MM

鳞状细胞瘤

2008年8月

ABT-414

胶质母细胞瘤转移性胰腺癌

CRS-207ADU-623

Aduro

ADU-741ADU-214ADU-S100

减毒双删除（LADD）

免疫疗法LADD 免疫疗法CDNs 靶向和激活STING 受体

李斯特菌

不可切除的恶性胸膜间皮瘤单药治疗高度胶质瘤

2014年5月2014年1月2015年3月30日2015年2月11日2014年3月17日

ADXS-HPV （ADXS11-001）

Adv-axis

李斯特菌

转移性肛门癌

晚期复发性或难治性人乳头瘤病毒（HPV）相关子宫颈癌和HPV 相关的头颈癌肛门癌

持久性、转移性或复发性鳞状和非鳞状细胞癌，宫颈腺癌

2014年7月22日

ADXS-PSA ADXS-HER2

前列腺癌

HER2过度表达肿瘤

2014年8月25日

年1239卷 第12期

孙建：肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代

925

续表2

开发公司

在研产品

药品类型/药理作用

适应证

费城染色体阴性前体B 细胞ALL

成人复发/难治性ALL

研发阶段

2014年或FDA 批准Ⅲ期Ⅱ期

合作企业/机构

合作时间

Blincyto （blinatumomab）

靶向CD19

成人复发/难治性ALL 费城染色体阳性（Ph+）和微小残留病变

成人弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）

Ⅱ期已向FDA 提交生物制品许可申请（BLA），处方药消费者付费法案（PDUFA）日期为2015年7月28日。同时也向欧洲药品管理局提交了营销授权申请（MAA）

Amgen

Talimogene laherparepvec （TVEC）

成年区域或远处转移黑色素瘤

CAR-T

KITE （10亿美元）2015年1月

与MK3475联合用药葡萄膜黑色素瘤分化型甲状腺癌

Selumetinib

小分子MEK 抑制剂

KRAS 突变NSCLC 的二线治疗晚期NSCLC

与MEDI4736联合治疗实体瘤3度NSCLC

MedI-mmune

（阿斯利康，2013）

NSCLC 三线、实体瘤

MEDI4736

PDL1检查点单抗

实体瘤[包括转移性黑素瘤、NSCLC、头颈部癌和胰腺癌的鳞状细胞癌；晚期、复发性或难治性人乳头瘤病毒（HPV）相关子宫颈癌和HPV 相关的头和颈癌]间皮瘤

Tremelimumab

CTLA4单抗

NSCLC 实体瘤

MEDI0680（AMP-514）

实体瘤

抗PD1单抗

DLBCL

经ipilimumab 治疗后（BRAF V600突变阳性者经BRAF 抑制药治疗）疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者；铂类为基础化疗治疗后进展的转移性鳞状NSCLC 不能切除或转移性黑色素瘤

Ⅰ期Ⅲ期Ⅲ期Ⅲ、Ⅱ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅲ期Ⅲ、Ⅱ期

默沙东2014年2月

强生（杨森）和Pharmacyclics

Incyte

2014年1月2014年5月

Ⅰ/Ⅱ期Advaxis 2014年7月

Ⅲ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期

Opdivo （nivolumab）

BMS

Yervoy （ipilimumab）

抗PD1单抗2014年获批

CTLA4单抗2011年获批

2年123912期

926

孙建：肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代

续表2

开发公司

在研产品

Elotuzumab PROSTVAC

药品类型/药理作用

人源化抗CS1单抗

肿瘤疫苗抗CD137抗KIR 抗LAG3小分子IDO1抑制剂

肿瘤疫苗抗PD1融合蛋白

黑色素瘤

适应证研发阶段

Ⅲ期Ⅲ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期临床前Ⅲ期Ⅰ期Ⅰ/Ⅱ期Ⅰ/Ⅱ期Ⅰ/Ⅱ期临床前

合作企业/机构

Abbive

合作时间

BMS

Urelumab Lirilumab 抗LAG3F001287MAGE-A3AMP-224

与立体定向放射治疗相结合治疗转移性结直肠癌滑膜肉瘤MM

2014年6月

阿斯利康、德克萨斯大学MD 安德森癌症中心、默沙东

GSK

NY-ESO TCR

卵巢癌、黑色素瘤和食道癌NSCLC

与BMS 的Opdivo 联合治疗晚期实体瘤和淋巴瘤，包括黑色素瘤、NSCLC、结直肠癌（CRC）、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、卵巢癌、B细胞NHL 或霍奇金淋巴瘤（HL）

Inc-yte

Epacadostat （INCB24360）

与默沙东的Keytruda 联合治疗几种晚期或转移性实体瘤和NSCLC

与阿斯利康的MEDI4736联合治疗晚期实体瘤

与罗氏的MPDL3280A 组合用于先前已接受铂类为基础化疗治疗的局部晚期或转移性NSCLC

MEDI4736

杨森（强生）

Opdivo+Imbruvica ADU-214（Aduro）ADU-741（Aduro）

PDL1检查点单抗PD1单抗+BTK抑制剂

联合用药LADD 免疫疗法LADD 免疫疗法

27种疾病包括白血病和淋巴瘤，以及移植后淋巴增生性障碍、复发性3级成人淋巴瘤样肉芽肿和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症ALL

JUNO

JCAR015

CAR-T

复发和难治性侵袭性B 细胞NHL

9种疾病包括骨髓增生异常综合征引起的急性骨髓性白血病，以及其他形式的白血病和骨髓增生异常综合征

Ⅰ/Ⅱ期

IDO-1抑制剂

Ⅰ、Ⅱ期

Advaxis、

Agenus、BMS、阿斯利康、默沙东

2014-2015

Ⅰ/Ⅱ期

Ⅰ/Ⅱ期

阿斯利康

（MedImmune公司）和Pharmacyclics 百时美施贵宝和Pharmacyclics

2014年11月2014年10月13日2014年10月16日2014年5月

Aduro Aduro

JCAR014CAR-T Ⅰ/Ⅱ期

Ⅰ期Ⅰ期

JCAR016CAR-T Ⅰ/Ⅱ期

年1239卷 第12期

孙建：肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代

927

续表2

开发公司

JUNO

在研产品

JCAR017L1CAM（CD171）\muc-16（IL-12）

\ROR-1

药品类型/药理作用

靶向CD19

适应证

CD19+急性白血病

研发阶段

Ⅰ/Ⅱ期临床前

合作企业/机构

合作时间

不能切除或转移性黑色素瘤晚期黑色素瘤膀胱癌头部和颈部癌症

默沙东

Keytruda

（pembrolizumab，

MK-3475）

2014年获批正在欧洲申请

Ⅲ期Ⅲ期Ⅲ期Ⅱ期

基于联合使用，和多个厂家开展临床研究合作：Syndax、礼来、辉瑞、Advaxis、Agenus、安进、Incyte、Ablynx、GSK

PD1单抗

NSCLC 胃癌

2013-2015

其他联合使用在开发

Avelumab （MSB0010718C）

默克雪兰诺

MSB0010445（NHS-IL2）

默克尔细胞皮肤癌

抗PDL1单抗

实体肿瘤

抗PDL1单抗

黑色素瘤

Ⅱ期Ⅰ期Ⅱ期

MSB0010360N （NHS-IL12）

抗PDL1单抗实体肿瘤Ⅰ期

Intrexon （CART，9.4亿美元）、辉瑞（Xalkori：20项高优先级的免疫肿瘤学临床开发项目，价值28.5亿美元）、Oncothyreon、MorphoSys （PD1）

Xencor

2012-2015

MOR208人源性CD19单抗B 细胞ALL 和NHL

与Celgene 公司Revlimid

（来那度胺）和Pomalyst （pomalidomide）联合治疗复发或难治性MM

转移性、去势抵抗前列腺癌（mCRPC）

化疗难治、异基因干细胞治疗复发或不能异基因干细胞移植的小儿B-细胞ALL r/rB细胞成人ALL NHL

Ⅱ期2010年6月2015年3月27日（终止）2014年8月2014年6月

Morp-hoSys

MOR202CD38单抗Ⅰ/Ⅱa 期Celgene

BioSolutions

Ⅰ期

默克雪兰诺

Ⅱ期（2016年提

交NDA）

Ⅱ期Ⅱ期临床前

Aduro、BMS、CoStim、宾大

MOR209/ES414

CTL019（CART19）

诺华

CAR-T

2012-2015

PD1检查点抑制剂, 靶向LAG3、TIM3

辉瑞

Ibrance （palbociclib）

联合来曲唑治疗绝经后妇女的雌激素受体（ER）阳性，2015年2月3日人表皮生长因子受体2（HER2）获批阴性晚期乳腺癌

CDK4/6抑制剂

晚期乳腺癌一线

Ⅲ期（欧洲）

默克雪兰诺、默沙东、

Cellectis、德克萨斯大学MD 安德森癌症中心

2014-2015

2年123912期

928

孙建：肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代

续表2

开发公司

在研产品

Ibrance （palbociclib）

药品类型/药理作用

CDK4/6抑制剂

适应证

复发性晚期乳腺癌高风险的早期乳腺癌患者肾细胞癌辅助治疗

研发阶段

Ⅲ期Ⅲ期Ⅲ期Ⅱ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅲ期Ⅲ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期

合作企业/机构

合作时间

辉瑞

Avelumab （MSB0010718C）PF-05082566

默克尔细胞皮肤癌

免疫检查点单抗

实体肿瘤

4-1BB 单抗

实体瘤或B 细胞淋巴瘤，CD20阳性NHL NSCLC 二线治疗

尿路上皮膀胱癌二线治疗肾细胞癌

默克雪兰诺、默沙东、

Cellectis、德克萨斯大学MD 安德森癌症中心

2014-2015

MPDL3280A （RG7446）

Gene-tech （罗氏）

转移性尿路上皮膀胱癌

抗PDL1单抗

转移性NSCLC

实体瘤、局部晚期或转移性实体肿瘤、复发/难治滤泡性淋巴瘤和DLBCL、EGFR活化突变NSCLC、转移性黑色素瘤

Ⅰ期

Venetoclax （ABT-199）INO-5150

Bcl-2选择性抑制剂双抗原、人工合成

DNA 疫苗

CLL

2015年5月7日获得FDA 突破性

疗法

Ⅰ期

Abbive

前列腺癌Inovio

来源：JUNO、Kite、公开信息，中泰证券研究所

2 肿瘤免疫治疗的诞生与发展

2.1 T细胞在获得性免疫过程中的作用

获得性免疫是人体免疫系统第二道防线。在细胞水平，免疫系统可以识别危险信号、对危险作出反馈。免疫系统一般包括两道防线，一种称为先天性免疫系统，一种是获得性（后天性）免疫系统；前者是第一道防线，可以识别非特异性的信号，如感染或其他异常情况，这种免疫是没有记忆的，无论之前是否受过类似的感染，每次都发生同样的反应；而获得性免疫是由高特异性、靶向的细胞构成，可以持久识别、保护机体免受肿瘤等异常过程的侵扰，这种免疫可以分为体液级、抗体级及细胞级。

T 细胞是获得性免疫系统最核心的要素。在胸腺中T 细胞一般是成熟的，可以参与识别和杀灭感染的、异常的细胞，同时可以协调免疫反应中其他细胞的活性。根据T 细胞表面的糖蛋白的不同，T 细胞可以分为CD4+细胞和

CD8+T 细胞。CD4+T 细胞（又称helper T细胞），通过加强其他细胞的活性、增殖、迁徙、效应功能等作用调节免疫反应；在CD4+T 细胞的辅助下，CD8+T 细胞（又称细胞毒T 细胞）可以直接识别、攻击、杀死肿瘤细胞。在识别、绑定到其他细胞表面的特定蛋白时，这2种T 细胞均会被激活，这种蛋白结构由组织相容性复合物（MHC ）和1个小的蛋白片段或多肽组成（来源于其他细胞内部或外部的蛋白）。而循环性的CD4+和CD8+T 细胞在体内巡逻时可以区分这种蛋白是异物还是自身的多肽，外源性的蛋白会释放免疫系统处于危险的信号，导致T 细胞激活，同时启动其他免疫细胞，然后杀死靶细胞。2.2 肿瘤细胞逃避免疫监视的方式

尽管免疫系统可以识别肿瘤细胞表达的异常蛋白并将肿瘤细胞杀灭，但是在癌症患者身上，这个过程是有缺陷的。当肿瘤细胞极其接近健康细胞时或者肿瘤细胞不再表达特

年1239卷 第12期

孙建：肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代

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定蛋白时，T 细胞将无法有效识别和杀灭肿瘤细胞。另外，肿瘤细胞可以调用其他多种机制逃避免疫系统的监视，也有一些肿瘤细胞会诱导调控T 细胞限制细胞毒T 细胞，导致其无法攻击肿瘤细胞。

2.3肿瘤免疫治疗：肿瘤治疗道路上的颠覆性疗法2.3.1 细胞因子疗法

肿瘤免疫治疗的早期发展历程如图4所示。1986年，第一个细胞因子干扰素-α获批用于癌症患者，1992年第二个细胞因子IL-2获批，其对黑色素瘤、肾癌有效，但IL-2并不是直接杀死肿瘤细胞，而是非特异性激活、刺激机体自身T 细胞，使其对抗肿瘤，整体来看，因IL-2毒性较大，其在肿瘤治疗方面的应用受到了限制。2.3.2 抗体疗法

抗体疗法的发展历程见图5。该方法靶特异性强、副作用可耐受，经改造过的单抗可以依附于肿瘤蛋白上，使

肿瘤更易被免疫系统识别，从而阻断肿瘤细胞生长、新血管形成。1997年，第一个治疗肿瘤的单抗Rituxan （美罗华）获批后，相继有Herceptin 、Avastin 、Campath 、Erbitux 、V ectibix 等多个单抗获批。近几年，为了增强抗体的活性，抗体和细胞毒药物偶合物逐渐成为新的方向，2000年第一个ADC 药物Mylotarg 获批，之后Adcetris 和Kadcycla 分别于2011和2013年相继获批。抗体药物发展的另外一个新的方向是免疫检查点单抗，利用免疫检查点，肿瘤细胞可以抑制、削弱机体对肿瘤的免疫反应，而这种抗体可以激活T 细胞、缩小肿瘤、提高病人生存率，2011年第一个免疫检查点抑制剂Yervoy 获得FDA 批准上市，用于治疗黑色素瘤；2014年9月，FDA 通过加速批准程序批准了首个PD-1抑制剂Keytruda （pembrolizumab ）上市，用于治疗不再对其他药物应答的晚期或无法切除的黑色素瘤。

图4 肿瘤免疫治疗发展历程：从coley 毒素到ADC

Figure 4 Development history of cancer immunotherapy: from coley to ADC

2.3.3 过继细胞治疗

过继细胞治疗是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后再输入患者体内，从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞，其原理如图6所示。该疗法主要包括两类：1）非特异性免疫治疗，包括淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine

2年123912期

activated killer，LAK ）疗法和细胞因子介导的杀伤细胞（cytokine induced killer，CIK ）疗法；2）特异性免疫治疗， ltrating lymphocytes，包括肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infi

TIL ）治疗、T 细胞受体（T cell receptor，TCR ）基因治疗，CAR ）以及嵌合抗原受体治疗（chimeric antigen receptor，等。

930

孙建：肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代

图5 肿瘤免疫治疗发展历程：免疫检查点单抗兴起

Figure 5 Development history of cancer immunotherapy: the rise of immune check point monoclonal antibody

图6 肿瘤免疫治疗发展历程：过继细胞治疗诞生

Figure 6 Development history of cancer immunotherapy: the emergence of adoptive cell transfer therapy

近几年研发型企业和大型制药企业均开始在该领域大幅增加投入和合作，其中包括JUNO 、Kite 、BLUE 、诺华

和强生等。表3列出了2012—2015年国外过继细胞治疗领域的交易情况。

表3 2012—2015年国外过继细胞治疗领域的交易情况

Table 3 Deals in adoptive cell transfer therapy in foreign countries in 2012-2015

合作双方

杨森制药/Transposagen

事件日期

2014年11月24日

价值

杨森制药支付

Transposagen 每个疗法2.92亿美元，其中包括头款和其他收益诺华支付Oxford BioMedica 9 000万美元，其中包括1 400万美元头款

简介

异体CAR-T 细胞疗法

备注

杨森拥有双方合作的异体CAR-T 疗法独家代理权

诺华/Oxford BioMedica 2014年10

月

诺华获得Oxford 慢病毒载体LentiVector 应用于CAR-T 免疫疗法CAL019的非独家全球开发和商业化权利

Oxford 已授予诺华此次合作所开发的全部CAR-T 产品的全球开发和商业化权利

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续表3

合作双方

Adaptimmune

事件日期

2014年9月25日

价值

A 轮募资1.04亿美元

简介

靶向NY-ESO-1/LAGE-1的TCR 细胞疗法

备注

公司建于2008年，总部位于英国牛津，临床基地设在美国费城

12个月共融资超过3亿美元，Juno的技术来自3个过继T 细胞疗法研究的顶尖机构：Fred Hutchinson Cancer Research Center、Memorial Sloan Kettering Cancer Center和Seattle Children’s Research Institute公司建于2009年

Juno 制药2014年8月B 轮募资1.34亿美元

开发CAR-T 细胞和TCR T细胞疗法

Kite 制药Bluebird Bio/Pregenen

2014年7月1.28亿美元IPO 2 000万美元以及最高1亿美元的商业化收益辉瑞支付8 000万头款和每个产品最高1.85亿

美元的其他收益7年可能支付3.5亿美

元

未披露

开发CAR-T 细胞和TCR 工程自体T 细胞疗法

Bluebird Bio收购

Pregenen，后者具有领先的基因编辑和细胞信号传导技术开发针对15个靶点异体CAR-T 免疫细胞疗法开发和销售靶向NY-ESO-1和其他靶点的TCR 细胞疗法Kite 制药收购NIH 靶向NY-ESO-1的TCR 细胞疗法开发CAR-T 细胞和TCR 工程自体T 细胞疗法

开发靶向CD19和5个实体肿瘤的CAR-T 细胞疗法开发CAR-T 细胞和其他癌症基因疗法

开发抗肿瘤CAR-T 细胞疗法

2014年6月

辉瑞/Cellectis2014年6月

双方交易总额可达27.75亿美元，但是Cellectis 已经和法国Neuilly-sur-Seine （Servier）开展6个靶点的合作（包括UCART19）

葛兰素史克/Adaptimmune

2014年6月

Kite 制药/美国

2014年6月

健康研究院（NIH）

Juno 制药

2014年4月

A 轮募资1.76亿美元Servier 支付后者1 000

万头款和每个产品最高1.4亿美元的其他收益

1.16亿美元IPO 赛尔基因支付未披露的头款和每个产品最高2.25亿美元其他收益

未披露未披露

由Fred Hutchinson Cancer Research、Memorial Sloan Kettering Cancer Center和西雅图儿童医院的科学家组建于2013年

Servier/Cellectis Bluebird Bio赛尔基因/Bluebird BioKite 制药/美国癌症研究院（NCI）诺华/宾夕法尼

亚大学

2014年2月

2013年6月

初建于1992年（Genetix

Pharmaceuticals）后改名Bluebird Bio

2013年3月2012年10

月2012年8月

开发TCR 细胞疗法开发抗肿瘤CAR-T 细胞疗法

2.4 小结：免疫检查点单抗、ACT将会成为肿瘤治疗新的方向

免疫检查点单抗、ACT 将会成为肿瘤治疗新的方向。肿瘤的治疗由靶向走向免疫治疗，以NSCLC 为例，据2012年报道，全球每年有180万新发肺癌患者，新增160万病死患者，而NSCLC 占据85%左右的肺癌新发病患，多数患者超过65岁，生存时间不超过2年，因其基因突变的原因，需要更多的靶向药物来应对，而免疫治疗提供了更多的选择和更显著的治疗效果，nivolumab 已经被用作鳞状NSCLC 的一线治疗用药，同时更多的临床数据显

示该药的适应证有继续拓展的可能。

由以上分析，我们认为：①基础研究增加了人们对肿瘤及免疫系统更深的认识；②基于免疫的治疗方法将深刻改变现有的肿瘤治疗方案；③肿瘤免疫治疗近5年在临床上发生了突飞猛进的进步。

由此，我们看好未来在肿瘤免疫治疗领域提前布局的企业。国外的相关企业包括：①研发型企业，如JUNO 、Kite 、BLUE 等；②具备资源整合优势的大型制药企业，如诺华、BMS 、辉瑞、阿斯利康等。国内的相关企业包括：①积极布局跨入肿瘤免疫治疗领域的上市公司，如北陆药

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孙建：肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代

业（中美康士）、姚记扑克；②具备研发、资源整合优势的大型制药企业，如恒瑞、双鹭药业等。

斯利康公司旗下的Medimmune 公司达成合作协议，标志着CAR-T 疗法和PD-L1疗法两大疗法有望开启联合应用的时代。

3.1.2研发流程优化+灵活的生产计划

JUNO 公司致力于不断优化自身研发流程，最大化自身现有和未来的产品管线，同时计划采用“CMO+自建车间”的灵活模式开展后续生产，以优化成本结构和降低长期生产成本。

3.1.3不断提升的人才和资源优势

1）人才：JUNO 聚集了全球肿瘤学、免疫学、CAR 和TCR 细胞治疗方面的拓荒人才；2）合作机构：西雅图市的弗雷德-哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）、西雅图儿童研究所（Seattle Children’s Research Institute）和纽约市的斯隆-凯特灵癌症研究中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center），均是全球开展CAR-T 疗法最早的机构，在该领域占有绝对领先地位。

3 他山之石：把握最新方向，整合资源优势

3.1科研驱动型CAR-T 肿瘤免疫疗法龙头企业——JUNO 公司

图7和表4分别介绍了JUNO 公司的发展路径和产品管线。

3.1.1可延伸的技术平台优势

JUNO 拥有的肿瘤免疫治疗技术（CARs 和TCRs ），可以靶向性地针对细胞内部和表面的蛋白，可广泛应用于治疗各种肿瘤：1）血液肿瘤：2015年JUNO 公司计划开展至少5个针对肿瘤多靶点蛋白的候选产品的Ⅰ期临床试验，目前已经有2个开始患者的招募工作；2）实体瘤：基于公司自身的技术优势和已有的临床研究经验，未来5年，公司与其合作者计划开展多项针对实体瘤的临床试验工作。3）联合治疗：2015年4月，公司发布公告，与阿

来源：JUNO2014年年报及公司官网，中泰证券研究所

图7 JUNO公司发展路径

Figure 7 Development path of JUNO

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表4 JUNO公司产品研发管线一览Table 4 Pipelines of JUNO

药品名称

适应证研发阶段进展未来3年计划

JCAR015

难治/复发性B 细

胞ALL

Ⅰ期临床

截至2014年11月1日，Ⅰ期临床研究显示在27个可评估成人难治/复发性B 细胞ALL 患者中，呈现89%的完全缓释率，这些患者多是接受过其他化疗和（或）抗体疗法但出现

复发，而对照组显示完全缓解不足10%。在复发/难治B 细胞2015年中期开始Ⅱ期临床NHL 患者的Ⅰ期临床试验显示，随访9个月，患者存活率100%研究。（6/6），有2例存活1年多。2014年11月18日，JCAR015获得FDA“罕见病药物”认证。2014年11月24日，JCAR015获得美国FDA“突破性治疗”认证。

截至2014年11月26日，Ⅰ期临床和部分Ⅰ/Ⅱ期临床数据显示，在13个评估儿童ALL 患者中，呈现85%的完全缓释率，相比JUNO 其他CD19候选产品，JCAR017显示更高的细胞扩增和细胞持久能力（68%，伴随性B 细胞发育不全可持续长达30个月）。2015年4月22日，JCAR017在22例经骨髓移植治疗后病情复发的ALL 儿科患者治疗中，显示91%的完全缓解率。截至2014年11月25日，在ALL、NHL、CLL患者中进行的Ⅰ期临床试验显示，NHL患者缓解率达60%（6/10）；CLL缓解率100%（2/2），ALL完全缓解率达100%（11/11）。同时，根据有限的样本数据发现，NHL的反应与JCAR014在体内的存在时间和扩增有一定的相关性。

基于该产品较高的细胞扩增和持续能力，2015年计划开展针对成人B 细胞NHL 的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，预计2016/2017年获得Ⅲ期临床注册。

JCAR017

儿科难治/复发性ALL、成人NHL

Ⅰ期临床、Ⅰ/Ⅱ期临床

JCAR014B 细胞恶性肿瘤

Ⅰ/Ⅱ期临床还没有计划开始Ⅲ期临床研究。

来源：JUNO公司公告，中泰证券研究所

3.2小而专的eACT 领先企业——Kite公司

公司重磅产品KTE-C19有望可突破10亿美元。Kite 公司专注于研究自体免疫细胞疗法（eACT ），在上市之初，公司只有19名员工。公司除了与NCI 合作的TCR 疗法Ⅱ期临床试验和CAR 疗法的多个Ⅰ~Ⅱ期临床试验外，还在进行重磅产品KTE-C19的Ⅰ~Ⅱ期临床试验，实验结果显示92%的B 细胞恶性肿瘤患者产生应答，70%的ALL 患者产生应答。如果后续试验结果理想，Kite 将向FDA 申请生物制剂许可证，加速批准KTE-C19成为治疗DLBCL 的第3种疗法，2017年可能获批上市。

CAR-T 技术的更新换代，促进CAR-T 免疫疗法成为一种强效的肿瘤治疗方式。2015年1月5日，安进与Kite 公司宣布，他们将联合开发和商业化下一代CAR-T 细胞免疫疗法。他们将利用安进的大量癌症靶点以及Kite 公司的eACT 平台、研发能力以及专业知识进行合作。这项合作有望为他们带来超过10亿美元的收益。

Kite 以收购T-Cell Factory为契机，将扩大其在美国海外市场尤其是欧洲市场的影响力和市场份额。2015年3月，公司表示将以2 100万美元的价格收购荷兰的小型生物医药公司T-Cell Factory，作为其打入欧洲市场的第一颗钉子。T-Cell Factory的技术能够与Kite 公司的现有免疫疗法进行互补。此外，Kite 将获得T-Cell Factory目前已经与荷兰肿瘤研究中心和其他欧洲研究机构签订的一系列授权协议。

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图8 介绍了Kite 公司的发展路径。3.3资源整合型典范企业——诺华

通过合作整合研发资源，诺华打造的产品有望获得百亿美元市场。2012年8月，诺华宣布与美国宾夕法尼亚大学达成独家全球性合作，研究、开发并商业化靶向性嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR ）免疫疗法，用于癌症的治疗。此外，此次合作将在宾夕法尼亚大学成立一个新的研发机构，名为高级细胞治疗中心（Center for Advanced Cellular Therapies）。作为交易的一部分，诺华从宾夕法尼亚大学获得了CART-19的独家权利，这是一种研究性CAR 疗法，目前正在该校的一个试点临床试验中进行研究。CTL-019于2014年7月获得 FDA 突破性治疗药物资格，公司希望于 2016 年向 FDA 提交该药的上市申请。近日，诺华进一步加大CAR-T 领域投资，与英国牛津生物医药（Oxford BioMedica）签署一笔9 000 万美元的合作协议，进一步扩大双方在CAR-T 领域的合作。根据相关预测，该药如果获得批准，其年销售峰值有望达到 100 亿美元。

CTL019对于ALL 的临床疗效超出预料。在接受CTL019治疗的复发/难治性ALL 儿童及成年患者中， 90%的人达到完全缓解。所有接受 CTL019 治疗的患者均产生了细胞因子释放综合征，有 8 名患者的细胞因子释放综合征程度严重。这种严重综合征与输液前较高的疾病负担有关，其可以通过罗氏的托珠单抗得到有效治疗。

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来源： Kite公司公告，中泰证券研究所

图8 Kite公司发展路径

Figure 8 Development path of Kite

竞品分析：仅管目前病人样本量较小，从Ⅰ期临床患者的客观缓解率来看，CTL-019的治疗数据已经明显优于已经上市的格列卫和扑瑞赛，同样也略微优于安进的blinatumomab （CD19/CD3双特异性抗体）。但是相比于

格列卫和扑瑞赛的口服以及blinatumomab 的注射便利性，CTL-019真实投入市场可能有一定的销售压力。

CTL-019及其竞争药物用于治疗ALL 的临床数据如表5所示。

表5 CTL019及竞争药物用于治疗急性淋巴细胞白血病的临床试验数据比较

Table 5 Clinical data comparison between CTL019 and its competing drugs for acute lymphoblastic leukemia

药品名称

格列卫（伊马替尼胶囊）扑瑞赛（达沙替尼）

Blinatumomab CTL019

研发公司

诺华百时美

施贵宝安进诺华

研发进度

进入市场进入市场Ⅱ期Ⅱ期

适应证

难治/复发性Ph + ALL难治/复发性Ph + ALL难治/复发性ALL 难治/复发性小儿ALL

剂量

600 mg・d -1140 mg・d -1或70 mg(bid)

--

受试者人数（n ）ORR

43403622

31%38%69%86%

CR

19%33%42%86%

来源： ASH 2013，中泰证券研究所

4 国内企业在肿瘤免疫治疗领域的布局情况

国内肿瘤免疫治疗整体处于研发初期阶段，在研发和渠道储备方面有待进一步深化。我们在梳理国内从事免疫检查点单抗和过继细胞治疗领域的相关公司情况（见表6）后发现，国内在免疫检查点单抗方面目前还没有上市品种，研究进度较为靠前的上海君实的PD-1单抗于2015年1月开始申请临床试验；而过继细胞治疗方面，国内的技术和国外的前沿技术具备一定的差距，国内技术储备多数还停留在非特异性免疫技术，而国外火热的特异性免疫技术，

在国内还相对处于初期阶段。

我们认为渠道资源的搭建和研发储备是药企能否在肿瘤免疫治疗领域占据一席之地的关键，在普遍技术同质化的情况下，渠道优势显得更为重要；大型上市制药企业具备较强的资源整合能力，不排除通过并购研发型公司进入该领域的可能。综上所述，我们认为能够成为该领域领跑者的企业应包括：①具备医院渠道优势的企业；②具备研发优势、资源整合能力型制药企业；③研发型企业。

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表6 国内企业/机构在免疫检查点单抗和过继细胞治疗方面的布局情况

Table 6 Layout of domestic enterprises and institutions in the fields of immune checkpoint monoclonal antibody and adoptive cell transfer therapy

类别开发公司/机构

君实生物

在研产品

研发阶段

研发平台

稳转表达体系、抗体质量研究平台、杂交瘤及人源化平台化学工艺过程研发、质量控制研发、制剂研发、CMC服务

研发管线

2015年1

重组人源化抗月19日PD1单抗注射液申请临床

试验抗人PD1单抗与PD1抑制剂用于肿瘤治疗的抗CTLA4/PD1双功能人源化抗体用于肿瘤治疗的抗PD1新型抗体PD1/c-METPD1、PDL-1

中美华世通

免疫检查点单 抗

临床前

中山康方临床前

四川大学复旦大学百济神州北陆药业

临床前临床前临床前

新型转化医学平台51%控股子公司中美康士子公司迈迪生

物TNli biotech

有十余个新型靶向及免疫抗肿瘤新药处于不同研发阶段

产品包括CIK、DC疫苗、DC-CIK、CTL细胞，技术储备包括NK 细胞、

TIL 细胞、多靶点CTL 细胞、微移植、CAR-T、PD1抗体等拥有免疫细胞药物载体基础和临床研究平台，免疫细胞治疗技术已获得专利，累计为1.6万人次提供治疗，为辽宁免疫细胞生物治疗重点实验室

潜江制药与之合作开发蛋氨酸脑啡肽（MENK）专利的新抗癌药物，目前已进入Ⅲ期研究

与天津的部分医疗机构合作，进行免疫细胞的尝试性治疗；已受理的两项专利为CIK 细胞的制备方法和来源于围产期胎盘血高杀伤K563细胞的CD3+CD56+细胞的制备方法；专利技术《树突状细胞疫苗的制备方法》对激活CD4+细胞和CD8+细胞抗肿瘤细胞的能力较现有方法至少提高万倍以上

拥有高亲和性T 细胞受体（TCR）介导的抗肿瘤过继免疫创新科研团队，主要针对以肺癌、肝癌和黑色素瘤为主的恶性实体瘤，目前处于临床治疗的准备阶段

DC-CIK 细胞治疗

公司持有合资公司70%股权，用于肝癌的治疗性疫苗目前正在美国进行Ⅰ期临床试验

主要思路是采用化疗去除部分免疫抑制因素，利用抗原致敏的树突状细胞激发肿瘤特异性免疫。相关产品于2013年6月开始Ⅲ期临床试验提供免疫细胞采集、分离、存储的服务；通过技术合作、投资等方式与国内外机构和专家开展免疫细胞治疗技术的研究与产品开发

合作开展免疫细胞存储与培养业务

成立上海细胞治疗工程技术研究中心有限公司，主要股东吴孟超医学科技基金会、白泽生物科技有限公司，公司以癌症的细胞免疫治疗、癌症的基因检测、细胞保存及医疗大数据四大业务为主

双鹭药业

中珠控股

中源协和-

过继细胞治疗

香雪制药和佳股份康恩贝海欣股份开能环保冠昊生物姚记扑克

--美国KITE 公司上海第二军医

大学子公司上海原能细胞科技有限公司台湾鑫品生医

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