2_乙氧基_4_6_二氯嘧啶的合成

西北农业学报 2007, 16(5):195~198Acta A griculturae Boreali -occidentalis Sinica

2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶的合成

马亚团, 周文明*

(西北农林科技大学理学院, 陕西杨凌 712100)

*

摘 要:2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶是一种重要的嘧啶类化合物, 也是合成三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂氯酯磺草胺等的重要中间体。试验以尿素, 硫酸二乙酯、丙二酸二乙酯、三氯氧磷为原料, 先由尿素与硫酸二乙酯制得O -乙基异脲硫酸氢盐, 由于O -乙基异脲硫酸氢盐转化生成O -乙基异脲困难, 可直接与丙二酸二乙酯环化制得2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶, 再与三氯氧磷反应, 制得2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶。各产物通过1H N M R 、IR 和G C -M S 得以确认。

关键词:嘧啶; 氧乙基异脲; 丙二酸二乙酯

中图分类号:O 621. 3    文献标识码:A      文章编号:1004-1389(2007) 05-0195-04

Synthesis of 2-ethoxy -4, 6-difluoropyrimidine

M A Ya -tuan and ZHOU Wen -ming

*

(College of S cience , Northwest A &F University , Yangling Shaanxi  712100, China )

A bstract :2-etho xy -4, 6-dichloropyrimidine w as an impo rtant pyrimidine class co mpo und and an useful intermediate , being used to sy nthesis Cloransulam -M ethy l w hich has been an herbicide of triazo lopy ri -midine sulfo nanilide class. This experiment studied to sy nthesize 2-etho xy -4, 6-dichloropyrimidine with urea , die thyl sulfate , m alonic acid diethy l ester , pho spho rus o xychloride and po tassium fluoride as raw mate rial. Firstly carbamide and diethyl sulfa te w ere com pounded into O -ethyliso urea hydrogen sulfa te w hich w as difficult to turn into O -ethy liso urea , so it can be directly compounded w ith m alonic acid diethy l ester and lo oped into 2-ethoxy -4, 6-dihy dro xy py rim idine. And then reacted with pho spho r -us ox ychlo ride and generated 2-etho xy -4, 6-dichloropyrimidine. Key words :Py rimidine ; O -ethy lisourea ; M alonic acid diethy l ester   在农药的发展历史中嘧啶类化合物一直显示出很高的生物活性, 此类化合物的开发一直受到医药和农药界的重视。近几年, 作为农药的嘧啶类化合物层出不穷, 如用作杀菌剂的嘧啶胺类、嘧啶腺类及嘧啶丙烯酸酯类; 除草剂有嘧啶磺酰脲类、嘧啶水杨酸类及三唑并嘧啶磺酰胺类, 其中三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂是由美国陶氏(DOW ) 农业科学公司研制开发的。此类除草剂是以A LS (Acetolactate Sy nthase -乙酰乳酸合成酶) 为靶标设计开发的一类新的乙酰乳酸合成酶抑制剂[4, 5]。该类除草剂不仅具有独特的作用

[1~3]

方式, 还具有很高的生物活性。2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶是合成这类除草剂的重要中间体, 目前, 国内尚无有关合成的报道。2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶前体———羟基嘧啶的合成方法有两种:一是由氯代丙二醛或丙二酰氯与丙腈反应合成含氯嘧啶类化合物, 然后再经水解得羟基嘧啶, 但该路线的反应时间较长, 副产物多, 分离提纯困难, 收率低; 另一路线是, 以丙腈为原料, 制得丙脒盐, 再与丙二酸二乙酯合成环, 制得羟基嘧啶, 但是反应条件苛刻, 时间长, 产率低, 导致羟基嘧啶的反应总收率低, 两种方法都不利于工业化生产[6]。基于以上

*收稿日期:2007-02-24  修回日期:2007-05-04

作者简介:马亚团(1975-), 男, 陕西兴平人, 在读博士, 主要从事有机合成与天然药物化学研究。

196 西 北 农 业 学 报                16卷

原因, 本试验提出了以下合成新工艺:以尿素和硫酸二乙酯为原料, 经缩合、酸解生成O -乙基异脲硫酸氢盐, 再与丙二酸二乙酯在乙醇钠/乙醇溶液中环化, 得到2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶, 然后与三氯氧磷反应, 嘧啶环上的两个羟基被两个氯取代, 生成2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶。此反应过程,

不但原料结构简单, 价格低廉, 而且各步反应要求条件较低, 产率较高。对2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶的合成方法可进一步优化和完善, 为工业化生产奠定基础。

津; Bruker400M H z 核磁共振仪(以DM SO -d6为溶剂, TM S 为内标); EI -M S 英国VG 7070EG C /MS /DS质谱仪。1. 1. 2 试剂 尿素, 分析纯, 天津市河北区海晶精细化工厂; 硫酸二乙酯和丙二酸二乙酯, 化学纯, 国药集团化学试剂有限公司; 无水乙醇、氢氧化钾和甲醇, 分析纯, 西安化学试剂厂; 钠, 北京化工四厂; 三氯氧磷, 分析纯, 上海同方精细化工有限公司; 三氯化磷, 高纯, 北京化工厂; 三乙胺, 分析纯, 天津市天力化学试剂有限公司; 无水亚硫酸钠, 分析纯, 天津市恒兴化学试剂制造有限公司; N , N -二甲基甲酰胺(DM F ) 分析纯, 天津登丰化学品有限公司; 二水合氟化钾, 分析纯, 成都市金山化工试剂厂; 石油醚和乙酸乙酯, 分析纯, 天津市化学试剂六厂; 三氯甲烷, 分析纯, 天津市博迪化工有限公司

1. 2 合成路线

以尿素、丙二酸二乙酯为起始原料, 经环化、氯代等反应制得2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶的具体合成路线如下

:

1 试验部分

1. 1 仪器与试剂

1. 1. 1 仪器 DF -101S 集热式恒温加热磁力搅

拌器(巩义市英峪予华仪器厂); 98-Ⅱ-B 磁力搅拌加热套(重庆市吉祥教学设备有限公司); RE -52AA 旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂); ZF -2型三用紫外仪(上海市安亭电子仪器厂); JY3002台式天平(上海精密科学仪器有限公司); S RJX -4-13箱式电阻炉(北京科伟永兴仪器有限公司)。IR200博立叶变换红外光谱仪; GC2010plus 岛

1. 3 氧乙基异脲硫酸氢盐的合成

[7~11

]

  13. 20m L (15. 54g , 0. 10mo l ) 硫酸二乙酯置250m L 装有回流冷凝管和干燥管的三颈瓶中, 搅拌, 升温至70~80℃,分批加入7. 20g (0. 12mol ) 尿素。加毕, 得无色粘稠液体, 90℃保温反应2h 。然后降温至80℃,加2. 75m L (0. 0506mol ) 98%H 2SO 4, 酸解反应2h , 反应液仍为无色

粘稠液体。降温至约50℃备用, 有少量白色晶体析出, 伴有一定量的泡沫。若将产物降至室温, 粘度将增加直至凝结为固体, 故可在氧乙基异脲硫酸氢盐制备好后立即进行下一步反应。1. 4 2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶的合成[12, 13

]

5期              马亚团等:2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶的合成 197

  搅拌下, 向上述三颈瓶中滴加97. 14g (0. 3mol ) 21%C H 3C H 2N a /CH 3C H 2O H 溶液, 保持温度不超过15℃,35min 加完, 反应液逐渐变为白色。5min 后, 滴加16. 7m L (17. 6g , 0. 11m ol ) 丙二酸二乙酯, 11min 加完, 反应液黏度增大、颜色加深, 置常温下搅拌58h 。

将反应混合物转入单口烧瓶中, 旋转蒸发, 尽

可能除去其中的液体, 得白色块状固体。加入适量蒸馏水溶解, 得稍混浊溶液。滴加浓盐酸调节pH 约2~3, 析出大量亮白色晶体, 抽滤, 烘干, 得2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶粗品5. 84g , 收率37. 44%。

1. 5 2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶的合成

[14~16

]

  向装有回流冷凝管和尾气吸收装置的100

mL 三颈瓶中加入5. 60mL (0. 06m ol ) POCl 3和3. 50m L (0. 04mol ) PCl 3, 搅拌下分批加入1. 64g (0. 0105mo l ) 2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶, 加完后升温至50℃,滴加2. 80m L (0. 0201mol ) (CH 3CH 2) 3N , 44m in 加完。50℃保温反应2h 。然后降温至30℃,分批加入1. 64g (0. 0105mol ) 2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶, 加完后升温至46℃,滴加2. 80mL (0. 0201mol ) (CH 3CH 2) 3N , 75℃保温反应2h , 降至室温, 搅拌过夜。

将反应液升温至65℃,液面下通入稍过量(0. 12m ol ) 氯气, 45m in 完成。然后, 降温至50℃,搅拌过夜。将反应液在60℃、8. 0kPa 下减压蒸馏, 除去未反应的POCl 3。降温至50℃,慢慢滴加8. 20m LH 2O , 滴加45%KOH 溶液至反应液pH 为12~13。分出有机相, 水洗3次, 干燥得黄色油状物。

式与酮式的异构吸收; 3186. 48cm 3098. 97cm 1592. 49cm

-1-1

CH , 1500. 78cm ν2C =N , ν

-1

CH , ν3C =C , νC -O , ν

-1-1

1411. 26cm

CH 。1366. 05cm δ

综合以上分析, 分子式为C 6H 8N 2O 3, 相对分

-1

子质量为156, 结构式为:

符合目标化合物2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶。2. 3 2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶为黄色或橙色油状物。MS 谱, I R 谱如下:

IR 谱解析如下:2925. 09cm -1νCH 、νCH , 32

-11528. 86cm -1νC =C , 1556. 94cm νC =N ,

1460. 05cm νC -O , 1376. 84cm δCH 。

比较2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶与2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶的IR 谱图, 后者在3562. 03cm -1和1717. 75cm -1处的羟基、羰基吸收峰均消失, 而两者其他数据相差不大。

GC -M S 谱解析如下:GC 中RT6. 49处有强、尖蜂, 另有两个弱尖蜂, 说明产品较纯。M S 谱中有明显的氯同位素峰, m /z193.02∶m /z194.96∶m /z196.93=9∶6∶1, 证明两个羟基已分别被两

个氯所取代。m /z164.06为失去乙基的分子离子峰, m /z148.13为失去乙氧基的分子离子峰。

-1-1

2 结果与分析

2. 1 尿素与硫酸二乙酯反应生成O -乙基异脲硫酸氢盐, 呈无色粘稠状, 低温静置, 析出大量无色晶体。2. 2 2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶为亮白色晶体, EI -MS 谱, H -NM R 谱, IR 谱如下:

经EI -MS 谱确定相对分子量为156. 00H -NM R 谱解析如下:δ:1. 26~1. 31(3H , t ,

J =7. 0H z ), 4. 28~4. 35(2H , q , J =7. 0H z ) 说明该结构中含有OC H 2C H 3; 11. 46(2H , s ) 说明该结构中含有2个酚O H ; 7. 36(H , s ) 苯环上那个氢。

IR 谱解析如下:3562. 03cm 分子中含有羟基; 1717. 75cm

-1

-1

1

1

3 讨论

3. 1 在O -乙基异脲合成中, 尿素与硫酸二乙酯

反应生成O -乙基异脲硫酸氢盐, 为无色粘稠液体, 需长时间析出结晶, 且分离困难。另外, 以硫酸氢盐的形式参与下一步反应, 对产物无大影响, 的吸收显示

处的吸收为烯醇

198 西 北 农 业 学 报                16卷

[5] 章思规. 精细化学品技术手册[M ]. 北京:科学出版社,

1991. 1323.

[6] 欧春艳, 张 竞, 陈声宗, 等. 丙腈合成2-乙基-4, 6-二羟基

嘧啶的研究[J ]. 化学试剂, 2003, 25(5):296~298.

[7] 邢存章, 孙昌俊. 甲基异脲酸式硫酸盐的制备[J ]. 精细化

工, 2000, 17(2):97~99.

[8] 徐建忠, 孔 诚, 崔 伟, 等. O -甲基异脲硫酸盐的合成新工

艺研究[J ]. 上海化工, 2002, (15):32~33.

[9] 潘力勇, 吴国明, 胡楚珍, 等. 乙氧嘧啶磷的合成研究[J ]. 农

药, 2002, 41(5):11~12.

[10] 徐建忠, 孔 诚, 崔 伟. O -甲基异脲醋酸盐的合成研究

[J ]. 辽宁化工, 2003, 32(1):7~8.

[11] 林辉荣, 杨漫波. O -甲基异脲硫酸氢盐的合成研究[J ]. 四

川化工与腐蚀控制, 2003, 1(6):4~5.

[12] Douglas L Pearson , Jon A , Orvik , Gary A , Roth , Carmen

A. S cott , et a l . PROCES S FOR T HE PRODUC TION OF 2-E THOXY -4, 6-DIH YDROXYPYRIM INE. S ep. 3, 1996.

[13] H elmu t H interm aier , T rostberg , Ursula M aier , Tachert -ing , S tefan Weiss , Tros tberg , et a l . PROCES S FOR TH E P RODUC TION

OF

ORI

TS ALK

ALL

SAL TS

2-ETH OXY -4, Oct. 31, 1995.

[14] 陈三军, 管谦, 刘昌华. 2-氨基-4, 6-二氯嘧啶的合成[J ].

湖北化工, 1998,(3):25~26.

[15] 陈时忠. 2, 4, 6—三氯嘧啶的合成[J ]. 科技通报, 2001, 17

(5):57~58.

[16] 朱 路, 赵 蕾, 任翠萍. 2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶的合成

[J ]. 郑州大学学报(自然科学版), 2000, 32(2):87~88.

6-DIH YDROXYPYRIM INE.

US 5463055; US 5552546;

4, 6-二羟基嘧啶。通过多次试验对比, 硫酸二乙酯∶尿素为1∶1. 2时, 硫酸二乙酯反应较完全, 而且下步反应副产物减少, 是一个较经济的配比。

3. 2 2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶的设计合成步骤简单, 理论可行, 反应顺利, 但由反应生成的盐转化成2-乙氧基-4, 6-二羟基嘧啶较困难。经试验得出, 在蒸除反应混合物中的溶剂时, 蒸馏越彻底越有利于下步反应, 而且滴加中等浓度强酸更有利于晶体的析出。用盐酸在冰水浴中调pH 至2~3, 晶体析出效果较好。3. 3 在合成2-乙氧基-4, 6-二氯嘧啶的过程中, 有少量原料未反应并有副产物生成。一种副产物是氯磷酸, 可通过加入三氯化磷, 使其转化成三氯氧磷, 减压蒸馏除去。另一种是2, 4, 6-三氯嘧啶, 会在减压蒸馏和水洗有机相的过程中, 与目的物分离。未反应完的三乙胺, 可通过加强碱使其呈游离态而释放出来, 减压蒸馏除去。

参考文献:

[1] 刘长令. 世界农药大全除草剂卷[M ]. 北京:化学工业出版

社, 2002.

[2] 陈万义. 农药生产与合成[M ]. 北京:化学工业出版社,

2000.

[3] 苏少泉. 新的乙酰乳酸合成酶抑制剂-磺酰胺类除草剂[J ].

农药译丛, 1997, 19(5):18~23.

[4] 刘长令. 三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂的创制经纬[J ]. 农药,

2002, 41(11) :42~43.


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