抗肿瘤抗体药物的研究进展_陈雪静

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中国生物制品学杂志2015年1月第28卷第1期Chin J Biologicals January 2015，Vol. 28No. 1

·综述·

抗肿瘤抗体药物的研究进展

陈雪静

综述，常亮，高健审校

华北制药集团新药研究开发有限责任公司抗体药物研制国家重点实验室，河北石家庄050015

摘要：经过30多年的发展，抗肿瘤抗体药物已成为癌症治疗中最成功和最重要的策略之一。本文综述了已上市的抗肿瘤抗体药物，详细介绍了临床应用较成功的药物靶点，包括CD20、表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor ，EGFR ）、表皮生长因子受体2（HER2）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growthfactor ，VEGF ），并总结了抗体偶联药物及癌症免疫疗法等新兴疗法的研究进展。关键词：肿瘤；抗体药物；靶点；免疫治疗

（2015）中图分类号：R979. 1+9文献标识码：A 文章编号：1004-5503-01-0084-07

DOI:10.13200/j.cnki.cjb.000733

Advances in research on therapeutic antibodies against tumors

CHEN Xue -jing ，CHANG Liang ，GAO Jian

New Drug Research and Development Company Limited ，North China Pharmacentical Corporation ，State Key Laboratory

of Antibody Drug Development ，Shijiazhuang 050015，Hebei Province ，China

Corresponding author:GAOJian ，E -mail:[email protected]

Abstract ：As one of the most successful and the most important strategies ，therapeutic antibodies against tumors have been developed for more than 30years. This paper reviews the commercial therapeutic antibodies against tumors and their targets in clinic ，including cluster of differentiation 20（CD20），epithelial growth factor receptor （EGFR ），human epidermal growth factor receptor 2（HER2）and vascular endothelial growth factor （VEGF ），and summarizes the advances in research on novel therapy of tumors ，including antibody -drug conjugate and immunotherapy.

Key words ：Tumor ；Antibody drug ；Target ；Immunotherapy

一直以来癌症的常规治疗手段均为手术、化疗和放疗，而肿瘤分子靶向治疗的出现使癌症的治疗策略发生了重大改变。目前肿瘤分子靶向药物主要有单克隆抗体和小分子抑制剂两类，抗体药物已经成为癌症治疗中最有效的方法之一。据Pharmaprojects V5数据库统计，目前上市与临床在研的约500种抗体药物中，大约50%用于肿瘤治疗。抗体药物从鼠源发展到嵌合型、人源化、全人源，免疫原性的问题已经基本解决。目前抗肿瘤抗体药物已不再局限于通过结合肿瘤特异性蛋白或生长因子而发挥靶向治疗的作用，基于抗体的一些新兴疗法已逐步形成，如抗体偶联药物（antibody -drug conjugate ，ADCs ）是利用抗体作为靶向载体输送化疗药物，而免疫疗法是利用抗体激活抗癌免疫应答。1已上市的抗肿瘤抗体药物

目前已上市的抗肿瘤抗体药物共20种（包括已

）项目（2012AA02A306）. 基金项目：国家高技术研究发展计划（863计划通讯作者：高健，E -mail ：[email protected]

退市的Mylotarg ），其中美国FDA 批准17个，我国

SFDA 批准1个，日本PMDA 批准2个，见表1。在这些药物中，用于治疗血液癌症（如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病）的抗体主要靶向B 细胞相关抗原CD20、CD52等，通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤

［1］

作用。针对实体瘤的抗体主要靶向表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor ，EGFR ）和表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），通过阻滞肿瘤细胞信号通路等方式直接杀伤肿瘤细胞［2］。bevacizumab 靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growthfactor ，VEGF ）-A ，通过抑制肿瘤血管生成及营养运输发挥抗肿瘤作用［3］。

T -DM1的上市使ADCs 药物使靶向化疗成为可能，

ADCs 成了抗肿瘤药物领域的研究热点。ipilimumab 的临床疗效引起了人们对癌症主动免疫治疗的关注，接下来引发了PD -1／PD -L1免疫治疗抗体的研发热潮。

由表1可见，上市抗体药物大多为IgG1亚型，其与自然杀伤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表面的Fc γ受体亲和力最强。抗体与Fc γ受体结合后，通

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（antibody -dependent cel －过抗体依赖的细胞毒作用

lular cytotoxicity ，ADCC ）或抗体依赖的吞噬作用（anti －body -dependent phagocytosis ，ADP ）杀伤靶细胞［4-5］。在某些情况下Fc γ受体介导的相关反应对于药物疗

效很重要，如介导细胞凋亡［6］。通过修饰或突变Fc 段的特异性残基，可降低或增加Fc 与Fc γ受体的亲

和力，从而削弱或增强ADCC 作用；也可通过改变Fc 和Fc 受体的亲和力，改变抗体半衰期［7］。

表1已上市的抗肿瘤抗体药物

Tab 1. Commercial therapeutic antibodies against tumors

商品名美罗华Rituxan 泽娃灵Zevalin 百克沙Bexxar Arzerra Gazyva 坎帕斯Campath 爱必妥Erbitux

通用名利妥昔单抗rituximab 替伊莫单抗Ibritumomab tiuxetan 托西莫单抗

131

生产商罗氏百健艾迪

结构类型嵌合IgG1鼠源IgG1-Y ／In

90

111

靶点CD20CD20

适应症非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病非霍奇金淋巴瘤

作用机制ADCC 、直接诱导凋亡和CDC

90

批准时间、机构1997／FDA 2002／FDA

Y 的输送

葛兰素史克葛兰素史克／Genmab 罗氏Genzyme 礼来／百时美施贵宝／默克安进／武田百泰制药罗氏罗氏罗氏

鼠源IgG2a -131I 全人源IgG1人源化IgG1人源化IgG1嵌合IgG1

CD20CD20CD20CD52EGFR

非霍奇金氏淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞性白病头颈部肿瘤、结肠癌

31

I 的输送、ADCC 2003／FDA 2009／FDA 2013／FDA 2001／FDA 2004／FDA

I -Tositumomab 和直接诱导凋亡ADCC 和CDC ADCC 和CDC 直接诱导凋亡和CDC

EGFR 信号通路抑制和ADCC

奥法木单抗ofatumumab obinutuzumab 阿仑单抗Alemtuzumab 西妥昔单抗cetuximab

维克替比帕尼单抗Vectibix 泰欣生Vecthix 赫赛汀Perjeta

panitumumab 尼妥珠单抗nimotuzumab 曲妥珠单抗帕妥珠单抗pertuzumab

阿瓦斯汀贝伐单抗Avastin Cyramza Yervoy Opdivo

bevacizumab 雷莫芦单抗ramucirumab 易普利姆玛ipilimumab nivolumab

全人源IgG2人源化IgG 人源化IgG1人源化IgG1人源化IgG1

EGFR EGFR HER2HER2VEGF -A

转移性结肠直肠癌鼻咽癌、头颈部肿瘤、神经胶质瘤乳腺癌／胃食道癌晚期乳腺癌

非小细胞肺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤和复发性卵巢癌等

EGFR 信号通路抑制和ADCC ERBB 信号通路阻滞

ERBB 信号通路阻滞和ADCC ERBB 信号通路阻滞VEGF 信号通路阻滞

2006／FDA 2005／SFDA 1998／FDA 2012／FDA 2004／FDA

Herceptin Trastuzumab

礼来百时美施贵宝百时美施贵宝默克武田Auristins 基因泰克

全人源IgG1全人源IgG1全人源IgG4人源化IgG4嵌合IgG1与偶联物Trastuzumab 与DM1偶联物

VEGFR2CTLA4PD -1PD -1CD30HER2

化疗失败的胃癌、胃食管连接处腺癌黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤

霍奇金淋巴瘤和系统乳腺癌

vascular endothelial growthfactor 信号通路阻滞CTLA4信号通路阻滞和ADCC PD -1信号通路阻滞PD -1信号通路阻滞细胞毒药物

ERBB 信号通路阻滞和ADCC 及输送微观抑制药物DM1

2014／FDA 2011／FDA 2014／PMDA 2014／FDA 2011／FDA 2013／FDA

Keytruda pembrolizumab Adcetris Kadcyla

brentuximab vedotin ，SGN -35T -DM1

性间变性大细胞淋巴瘤auristatin 的输送

Poteligeo mogamulizumab Kyowa Hakko Kirin

人源化IgG CCR4复发或难治性CC 趋化因子受体4（CCR4）阳性的T 细胞性白血病淋巴瘤

ADCC 2012／PMDA

Mylotarg 吉妥单抗Gemtuzumab 惠氏公司人源化IgG2-奥佐米星偶联物

CD33急性髓系白血病细胞毒药物calicheamici 输送

2000／FDA 2010年退市

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2抗肿瘤抗体药物的主要靶点

目前临床在研的抗肿瘤抗体药物约200多种，针对70多个靶点，主要有造血分化抗原CD20、CD30、CD33、CD52等；生长及分化信号通路中的生长因子及受体ERBBs 、HGFR 、IGF -1R 、EPHA3、TRAILR 、RANKL 等；血管、细胞间质及外基质抗原VEGF 、VEGFR 、αV β3、α5β1、FAP 、tenascin 等；实体瘤糖蛋白CEA 、EPCAM 、PSMA 等；糖脂类GAN -GD2、GAN -GD3、GM2［8］等。近年来临床上应用较为成功的抗体药物主要以CD20、EGFR 、HER2、VEGF 为靶点。2. 1靶向CD20的抗肿瘤抗体药物

CD20为B 淋

巴细胞表面特有的分化抗原，表达于90%以上的B 淋巴瘤细胞和正常B 淋巴细胞；并且CD20分子不易脱落，与抗体结合后不内化，因此成为治疗B 细胞淋巴瘤的理想作用靶点。抗CD20单克隆抗体是

［9］治疗B 细胞淋巴瘤的重要靶向药物。

仿制主要是rituximab 和ofatumumab ，已有6家公司

获得rituximab 仿制药的临床批件，另有8个抗CD20药物申报临床。

2. 2靶向EG FR 家族的抗肿瘤抗体药物EGFR 家族包括HER1（EGFR ）、HER2、HER3及HER4四个成员，它们同属于跨膜酪氨酸激酶受体，在结构和功能上具有高度同源性。EGFR 家族在多种实体瘤（如非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌、胃癌等）中存在过表达和（或）突变，导致肿瘤细胞生长失控和恶性程度增高，且与肿瘤的侵袭和转移等相关。EGFR 家族通过与配体结合，产生二聚化和自身磷酸化，从而被活化，进

［13］一步激活下游信号通路。EGFR 和HER2与肿瘤的发生发展关系密切，多年的临床试验证明靶向EGFR

和HER2的抗体药物是癌症治疗史上的重大进步。2. 2. 1靶向EGFR 的抗肿瘤抗体药物以EGFR 为靶点的单抗药物已上市的有Cetuximab 和panitumumab ，它们都用于治疗转移性结肠癌，通过阻断EGFR 信号通路发挥作用，如图1C 所示［14］。cetuximab 与伊立替康联用治疗伊立替康化疗方案耐药的转移性直肠癌效果显著［15］，与FOLFIRINOX 方案联用治疗转移性结直肠癌，缓解率达到80. 9%［16］，联合放疗治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌，治疗组和单用放疗组的中位生存期分别为49. 0个月和29. 3个月，无进展生存期分别为17. 1个月和12. 4个月，5年生

［17］

存率分别为45. 6%和36. 4%。panitumumab 是高亲和力全人源抗体药物，相对于嵌合型的cetuximab 免疫原性较低，由于是IgG2型抗体ADCC 效应较弱。panitumumab 联合FOLFOX4治疗转移性结直肠癌PFS 比FOLFOX4单独治疗提高了1. 6个月［18］。在

最常见的不良反cetuximab 和panitumumab 治疗中，

应是皮肤反应（如过性痤疮样皮疹）和低镁血症（EGFR 在肾髓袢中高表达），这可能是EGFR 的靶点效应［19］。nimotuzumab 是我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体药物，在头颈部肿瘤和神经胶质瘤临床研究中发现nimotuzumab 联合放疗可显著提高疗效。

目前以EGFR 为靶点的临床在研抗体药物主要有necitumumab 、LY -3016859和futuximab 、ABT -806、GT -MAB 5. 2-GEX 、RO -5083945等，其中necitumumab 在临床Ⅲ期试验中改善了患者的总生存期。我国对于EGFR 抗体药物的研究主要是cetuximab 仿制，中信国健已进入Ⅲ期临床。

2. 2. 2靶向HER -2的抗肿瘤抗体药物在HER2信号通路中，HER3通常很重要。HER3结合调蛋白等配体可以激活HER2激酶活性，HER2激酶将HER3胞内结构域磷酸化，从而启动下游信号通路［14］。

以CD20为靶点已上市及临床在研的单抗药物

其中60%为rituximab 及其仿制药物（引约有30余种，

自Pharmaprojects V5数据库）。rituximab 是非霍奇金淋巴瘤的“金标准”治疗药物，并作为慢性淋巴细胞白血病的一线用药，2012年全球市场销售额达到67. 32亿美元。在过去的十几年中，rituximab 广泛应用于B 细胞淋巴瘤患者，其安全性和有效性得到了证实，由于临床疗效好，副作用低，因此被大量仿制。但rituximab 为嵌合抗体，人源化程度低，难免会产生免疫原性，且其有效性依赖于细胞表面CD20的表达水平，很多患者对其不应答或易产生耐药性，并且会产生严重的输液反应［10］。针对这些不足，人们

人源化改造和糖基化改造研通过开发CD20新表位、

制出多种新型抗体。ofatumumab 是Ⅱ型全人源抗CD20单抗药物，较Ⅰ型嵌合rituximab 具有较强的ADCC 作用、较低的免疫原性、较好的耐受性，但被感染的风险较大［11］。obinutuzumab 是糖基化修饰的Ⅱ型人源化抗CD20单抗药物，通过修饰Fc 段而增强对Fc γ受体的亲和力，ADCC 作用和直接细胞毒作用较rituximab 更强，CDCC 作用更弱，对非霍奇金淋巴瘤的总体响应率及耐受性均更强［12］。放射性标记的ibritumomab tiuxetan 除此之外，

与Tositumomab 均已上市，ocrelizumab 、ocaratuzumab 、veltuzumab 等均处于临床Ⅱ／Ⅲ期研发阶段（引自Pharmaprojects V5数据库）。经过多年的发展，ritux －imab 已经在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病治疗中占有很高的市场份额，该靶点其他药物的发展仍需要一些时间。我国对于抗CD20抗体药物的

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以HER -2为靶点的上市及临床在研单抗药物

其中70%是trastuzumab 及其仿制药。约有20个，

trastuzumab 是目前Her -2阳性可手术乳腺癌的标准治疗方案，2012年其全球市场销售额达62. 72亿美元（引自Pharmaprojects V5数据库）。trastuzumab 与HER2的胞外结构域Ⅳ结合阻断HER2相关信号通

［14］路，如图1A 所示。trastuzumab 单药治疗有效率约

治疗的一种策略。VEGF 是很强的促血管生成因子，

研究表明，VEGF 与其特异性受体VEGFR 结合，促进血管内皮细胞增殖、分化、成熟，促使新毛细血管生成及其功能成熟，在实体瘤的血管生成中起关键作用。抑制血管生成使得肿瘤生长及转移的可能性

因此VEGF 及其受体VEGFR 成为抗肿瘤降低［22］，

药物研发的热门靶点。

以VEGF 为靶点的抗肿瘤单抗药物主要是be －vacizumab 及其仿制药（引自Pharmaprojects V5数据库）。bevacizumab 是FDA 批准上市的第一个抑制肿瘤血管生成的药，已被批准用于多种实体瘤，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性肾癌等，2012年其全球市场销售额为62. 91亿美元（引自Pharmapro －jects V5数据库）。bevacizumab 在转移性结直肠癌的一线和二线治疗中均显示出很好的疗效，在E3200临床试验［23］在NO16966研中，总体生存率提高33%，究［24］中，无进展生存期提高20%。作为转移性非小细bevacizumab 在ECOG4599试胞肺癌的一线治疗药物，

验［25］中将相对化疗的总生存期提高了25%。在关键的AVOREN 试验［26］中将肾细胞癌患者的无进展30%的病人出现了肿瘤萎缩现生存期提高了67%，

象。bevacizumab 常见的不良反应是胃肠穿孔、手术伤口愈合并发症、高血压、蛋白尿和出血等，这些可能是由靶点本身或其人源化结构的缺陷所致。

作为VEGF 的受体，VEGFR 的数量有限且易被饱和，因此一些学者认为抑制VEGFR 比阻断VEGF 能更有效地抑制VEGF 信号传导途径［27］。ramucirumab 是VEGFR2靶向抗体药物，2014年被FDA 批准用于治疗晚期胃癌或食管胃交界腺癌，并授予孤儿药资格。目前临床在研的VEGF ／VEGFR 信号通路单抗阻断剂大都以VEGFR 为靶点，主要有礼来的icru －cumab 和诺华的ESBA -1008以及处于临床Ⅰ期的IMC -3C5、VGX -100、RG -7221、tanibirumab 、sevacizumab 等。我国在研的此类药物均以VEGF 为靶点，已有3个VEGF 人源化单抗药物获得临床批件，另有10个药物在审评中。3基于抗体的新兴疗法

3. 1抗体偶联药物A DC s ADCs 用于肿瘤治疗的研究始于20世纪80年代，将抗体与细胞毒药物偶联，通过抗体将药物直接输送到癌细胞，而不伤害正常组织细胞，靶向治疗的同时降低了不良反应，而且能很好的应对耐药性问题。但是，由于偶联技术、抗体药物靶向性和有效性等限制，ADCs

药物直到近年

25%，联合化疗药物有效率可达50%，可明显延长转移性乳腺癌患者的肿瘤进展时间及总生存期，另外耐

药性好，副反应轻，因此被大量仿制［20］。pertuzumab

阻断异二聚体的形成从靶向HER2胞外结构域Ⅱ，

而阻断HER2信号转导通路，如图1B ［14］所示。per －tuzumab 较trastuzumab 有更好的安全性和耐受性，

由于两株抗体作用的表位不同，联合用药表现出较好的协同性，治疗有效率显著提高，患者预后明显改善［21］。此类药物常见副反应有心脏毒性、心力衰竭，有时有严重过敏反应，输液反应和肺中毒等。从多年的临床应用来看，trastuzumab 与多种化疗方案或与pertuzumab 联用已经大大提高了病人的无进展

［20］

生存期和总生存率。目前以HER2为靶点的临床在研抗体药物还有

TrasGEX 、ARGX -111等，我国已有7个margetuximab 、

HER2靶点人源化单抗仿制药获得临床批件，另有7个在审评中。

B ：Pertuzumab ；C ：Cetuximab and panitumumab ；D ：T -A ：Trastuzumab ；DM1（ado -trastuzumab emtansine ）。

注：星号代表细胞毒类药物，美登素衍生物1（DM1）。

图1靶向EGFR 和HER2的治疗性抗体

Fig 1. Therapeutic antibodies targeting EGFR and HER2

2. 3靶向V EG F／V EG FR 的抗肿瘤抗体药物血管生成是肿瘤发生发展的必要条件，抗血管生成是肿瘤

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才被成功应用。研究表明，ADCs 单用对化疗不敏感

因此，的肿瘤患者有较高的客观反应率［28］，它将成

为肿瘤治疗抗体药物的重要发展方向。

吉妥珠单抗-奥佐米星（Mylotarg ）是第一个上市ADC 药物，靶点为CD33，用于治疗急性髓系白血病。由于该药应用的化学裂解链接不稳定，在血液循环中提前断裂释放出小分子药物，造成较重不良反应，辉瑞公司于2010年自愿将其退市［29］。CD33在90%的急性髓系白血病细胞中表达，在正常造血干细胞中不表达，且未干扰肿瘤细胞主要的病理生理功能，因此CD33可能不适于抗体治疗，但可作为ADCs 的理想靶点［30］。目前以CD33为靶点的ADCs 主要有HUM195、AVE9633、SGN -CD33A 等。2011年，FDA 批准了另一个ADC 药物Adcetris （brentuximab vedotin ，SGN -35）用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。该药由CD30特异性抗体brentuximab 与微管聚合抑制剂（monomethyl auristatin E ，MMAE ）联接而成。CD30抗原在恶性肿瘤细胞上过表达，SGN -35被CD30阳性的淋巴瘤细胞内吞后，抗体特定部位被溶酶体组织蛋白酶B 消化，释放MMAE 而启动细胞凋亡［31］。SGN -35对于复发性霍奇金淋巴瘤的响应率为73%，完全响应率为32%，对于间变性大细胞淋巴瘤的响应率为86%，完全响应率为57%。该药不良反应可控，主要为Ⅰ～Ⅱ级周围神经病和粒细胞缺乏［32］。但是由于患者数量相对较少，该药的销售额不高。

2013年Kadcyla （ado -trastuzumab emtansine ，T -DM1）上市后，ADCs 便成为抗肿瘤药物领域的研究热点。T -DM1用于治疗HER -2阳性转移性乳腺癌，由曲妥珠单抗和美登素衍生物DM1偶联而成，曲妥珠单抗靶向HER2已成功用于乳腺癌的治疗，DM1能与微管蛋白结合防止微管形成，阻滞细胞周期引起细胞凋亡［33］。TDM4450g ／BO21976Ⅱ期临床［34］研究显示，与曲妥珠单抗联合多西他赛的一线治疗方案相比，T -DM1具有较好的整体疗效和药代动力学特性，并且耐受良好。EMILIA Ⅲ期临床研究显示，T -DM1优于拉帕替尼联合卡培他滨的化疗标准方案，明显延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期［35］）和。T -DM1的主要不良反应为疲劳（59. 1%恶心（37. 3%），严重不良反应为血小板减少症（5. 5%）

［33］

和背部疼痛（3. 6%）。

促使针对各种T -DM1和SGN -35的成功应用，

实体瘤和血液癌症的ADCs 药物得到了快速发展。目前进入临床研究的ADCs 药物已超过30个，其中15%用于肿瘤治疗，主要靶向CD19、CD22、CD56、

CD70、EGFR 等靶点。随着新的靶点、新的毒性分子

和连接器的不断开发，ADCs 药物的疗效及安全性将进一步提高。

3. 2癌症免疫肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的监控，免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力。细胞毒性T 淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte -associated antigen -4，CTLA -4）是T 细胞表面的负调控因子，通过与抗原呈递细胞表面的CD80／CD86复合物结合来启动免疫抑制信号［36］。抗CTLA4单抗ipilimumab 能够阻断CTLA4介导的共抑制信号通路（如图2A ［14］，上调T 细胞的活所示）化增殖，诱导细胞毒性T 淋巴细胞识别，杀死癌细胞［37］。在MDX010-20临床研究［37］中，ipilimumab 显著提高了晚期黑色素瘤患者的总生存期。CA184-024临床研究［38］显示，ipilimumab 和达卡巴嗪联用比达卡巴嗪单药的1、2、3年生存率均有显著提高，分别为47. 3%与36. 3%，28. 5%与17. 9%，20. 8%与12. 2%。但ipilimumab 单药响应率只有10%左右，

［37］

而且容易产生严重或致命的免疫系统不良反应。

ipilimumab 的成功不仅是黑色素瘤的治疗中的重大进步，而且证实了阻断免疫检验点的免疫疗法具有可行性。程序性死亡因子1（programmed death -1，PD -1）是另一个T 细胞负调控因子，与CTLA -4不同的是PD -1直接与肿瘤细胞相互作用，其抑制剂作用更强，毒性更低。PD -1与肿瘤细胞表面的受体PD -L1联接后，T 细胞就不能够发现肿瘤细胞，向免疫系统发出攻击肿瘤细胞的信号，而PD -1及PD -L 的阻断性抗体可增强T 细胞应答，如图2［14］所示。

目前已上市的抗PD1单抗有百时美的nivolumab 和默克的pembrolizumab ，均用于黑色素瘤的治疗。Nivolumab 在一项临床研究中，33／107的患者肿瘤萎缩30%以上，62%的患者存活期超过1年，43%的患者存活期超过2年［39］，nivolumab 和ipilimumab 联用的1年总生存率达94%，2年总生存率达88%［40］。

135名患者客观应在NCT01295827［41］临床试验中，

答率为38%，完全应答率为10%，总体平均无进展生存在超过7个月。另外罗氏的MPDL3280A 和阿斯利康的MEDI4736两个抗PDL1单抗也进入了Ⅲ期临床研究，用于治疗晚期恶性黑色素瘤及其他实体瘤。两者在早期临床研究中均已取得积极数据。

抗PD1单抗不单阻断了PD1与PD -L1的联接，还抑制了T 细胞与抗原呈递细胞的PD -L2（尤其是肺部）的相互作用，所以抗-PD1单抗药物容易引起肺炎。Anti -PD1单抗nivolumab 、pembrolizumab 均报道了肺炎这一严重不良反应，anti -PDL1单抗MEDI4376、

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MPDL3280A 则没有。临床上的抗PD1抗体一般为人源IgG4亚型，相对抗PDL1抗体ADCC 作用较弱，而抗PDL1抗体通过基因工程改造，完全消除了Fc γ受体结合，尚未引起严重的肺炎反应［42］。因此认为抗PDL1抗体优于抗PD1抗体。相对普通抗体治疗药物，利用抗体阻断免疫检验点的癌症免疫疗法耐受性较好。相信在未来相当长的一段时间里，基于该原理的抗体药物将成为研发的热点。

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图2抗体的癌症免疫疗法

Fig 2. Immunotherapy of cancer with antibody

4结语

肿瘤的发生是多因素、多阶段、多基因相互作用的结果。抗体药物通常针对单靶点，耐受性较差，价格昂贵，使其应用得到了限制。随着癌症发病机制研究的不断深入，越来越多的分子机制得以阐明，新靶点和已有靶点新功能的发现以及多靶点之间相互作用的阐明，会使未来癌症治疗向以下方向发展：应用多靶点抗体药物，如抗CD19／CD3双抗blinatumomab ，由识别T 细胞受体的抗CD3臂和识别B 淋巴瘤细胞表面抗原的抗CD19臂组成，招募T 细胞到肿瘤

）；同靶点不细胞，进而有效杀死肿瘤细胞（图2C ［14］同表位药物的联合应用，如nivolumab 与ipilimumab 、trastuzumab 与pertuzumab 的联合应用以及与化疗、

放疗的联合应用。

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收稿日期：2014-06-18编辑：王佳凤