[从症状到诊断]妊娠-脾静脉血栓-全血细胞减少

摘要

报道1例青年妊娠20周的女性,以上腹痛起病,检查发现全血细胞减少及脾静脉血栓,伴有血乳酸脱氢酶及网织红细胞升高等溶血性贫血证据,抗凝治疗后症状缓解,后经一系列筛查最终诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿,予患者低分子肝素抗凝好转后出院。

患者女,27岁,孕19+5周,因'左上腹痛伴背痛17 d,发现血三系减低3 d'于2016年4月27日收入我院。患者2016年4月10日出现持续性左上腹痛,向背部放射,疼痛评分(VAS) 6~8分。4月12日至我院急诊,查血常规:白细胞5.13×109/L,中性粒细胞3.12×109/L,血红蛋白90 g/L,血小板计数43×109/L,尿常规:潜血200 cells/μl,尿蛋白0.3 g/L;凝血功能:纤维蛋白原3.73 g/L,D-二聚体(D-Dimer) 23.92 mg/L,PT、APTT(-);便常规+潜血、肝肾功能、胰功能均(-);输血八项:乙肝表面抗体(HBsAb)(+);血涂片:红细胞大小不等,可见大红细胞及嗜多色红细胞,有核红细胞1个/100;腹部及门静脉超声:脾肋下1 cm,脾门处脾静脉宽约0.9 cm,内充满低回声,彩色多普勒超声(CDFI):未见明确血流信号,提示脾大、脾静脉血栓;下肢深静脉超声(-)。4月13日起予那屈肝素钙4 100 U sc每12小时1次治疗,患者腹痛及肩痛症状好转。4月21日门诊复查血常规:白细胞2.53×109/L,中性粒细胞1.19×109/L,血红蛋白65 g/L,血小板计数31×109/L,网织红细胞3.9%;血涂片:红细胞大小不等、血小板少见;肝肾功基本正常;血栓四项:抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)76%,蛋白S75%,蛋白C72%,活化C蛋白抵抗比值(APC-R)2.7;抗磷脂抗体:狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体(ACL)、抗β2糖蛋白I抗体(aβ2GP1)(-);同型半胱氨酸4.4 μmol/L;Janus激酶2V617F突变(JAK2V617F)(-);免疫相关检查:抗核抗体(ANA)(+)DFS 1∶80,抗双链DNA(dsDNA)、抗核可溶抗原(ENA)(-)。起病以来,患者食欲不佳,精神睡眠一般,二便正常,否认尿色改变,体重无明显下降。

既往史:2015年10月刷牙时牙龈少量出血,未诊治。余无特殊。

婚育史:适龄婚育,孕1产0无流产史,入院时孕19+5周,中孕超声(-)。月经史、个人史、家族史无特殊。

入院体检:体温36.7 ℃,心率101次/min,血压108/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),指氧99%(未吸氧),BMI 23.2 kg/m2,体能状况评分(ECOG) 1分。中度贫血貌,睑结膜苍白,未见皮肤及巩膜黄染,胸骨无压痛,淋巴结无肿大,肝脾不大,腹如孕20周,左肩及左上腹压痛,肠鸣音正常,移动性浊音(-),胎心率145次/min;心、肺(-)。

患者青年女性,此次入院主要特点为:①左上腹痛,腹部超声提示不常见部位血栓;②全血细胞减少,网织红细胞升高,血涂片见少量幼稚红细胞,未见红细胞碎片、原始细胞、红细胞缗钱等。孕20周,无流产史,既往有牙龈出血史。否认避孕药、外伤、手术史,家族史(-)。

首先,对于左上腹痛患者,需考虑的鉴别诊断主要有:①食管、胃来源:胃炎、食管炎、消化性溃疡;②胰腺来源:胰腺肿物、胰腺炎;③脾脏来源:各种原因引起的脾大刺激包膜、脾梗死、脾破裂及感染等;④心血管系统来源:如心绞痛、急性心肌梗死、心包炎等;⑤血管源性:主动脉夹层、肠系膜缺血;⑥泌尿系统:肾结石、肾盂肾炎;⑦皮肤、骨骼肌软组织:如带状疱疹、肋软骨炎、肌肉劳损、疝等[1]。针对这些可能病因,需要做到仔细地查体及病史问诊排除带状疱疹等;筛查腹部超声,配合血常规、血生化、凝血及淀粉酶等检查,排除血管、脾脏、肾脏、胰腺等实质脏器异常;查心电图、心肌酶,必要时查心脏彩超等排除心脏疾病。

该患者有左上腹痛,查血D-Dimer明显升高,提示血栓形成,继而行腹部超声提示脾静脉血栓。

对于血栓形成的患者,有以下特点任意一条者应进行易栓症的筛查:①有血栓形成家族史(family history);②少见部位血栓(unusual locatin),包括无动脉粥样硬化等危险因素的动脉栓塞、流产或早产但胎儿组织形态学正常;③反复血栓形成或栓塞事件(recurrent episodes of thrombosis);④年龄

该患者为青年女性,脾静脉血栓,因此符合2条标准(U、Y),应进一步筛查血栓形成原因。

在所有深静脉血栓中,门静脉系统血栓主要和胃肠道、肝胆及胰腺恶性肿瘤、局部炎症、肝硬化、骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)及其他引起高凝状态的易栓症有关。在非恶性肿瘤、非肝硬化的门脉系统血栓形成患者中,MPN占20%~50%[2]。

易栓症分为遗传性及获得性。遗传性易栓症包括一些列与凝血相关因子异常相关如Ⅴ因子Leiden(factor Vleiden,FVL)突变、凝血酶原(Ⅱ因子)G20210A突变(Pm),各种内源性抗凝因子的缺陷,如抗凝血酶、蛋白C、蛋白S,或由于叶酸或维生素B12代谢异常而导致高同型半胱氨酸血症。在高加索人中,FVL和Pm相对多见[3];在我国,PS及AT-Ⅲ缺乏最为多见[4],纯合突变可婴幼儿或儿童期起病,杂合突变可成年起病或在感染、药物、妊娠等诱发因素下起病,多有家族史。获得性易栓症包括:①获得性易栓疾病如抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)、MPN、阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)、肾病综合征、急性内科疾病(充血性心力衰竭、严重呼吸疾病)、炎性肠病等;②获得性易栓因素:手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷、血管炎等。就本患者而言,通过门诊筛查,已可基本除外遗传性易栓症。此外,需要考虑造成栓塞的并非血栓,而是瘤栓、淤积的白细胞等。目前重点考虑获得性易栓症,通过门诊检查虽已经除外了APS、肾病综合征等疾病,但仍难于确诊。但是,患者的另一条重要线索-全血细胞减少则给我们新的提示。

与易栓症类似,全血细胞减少同样分为先天性及获得性。本患者成年起病,可重点考虑获得性。获得性全血细胞减少可大致分为非克隆性异常及克隆性异常,前者包括非免疫相关疾病如脾功能亢进、巨幼细胞贫血、急性造血功能停滞,以及免疫相关疾病如再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮、免疫相关性全血细胞减少症;后者包括MPN或骨髓异常增殖综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)、PNH、白血病、恶性肿瘤骨髓浸润、恶性组织细胞疾病等。此外,多种药物如抗生素、化疗药等均可引起全血细胞减少。

由此可见,血栓合并全血细胞减少主要需要考虑:①恶性实体肿瘤;②自身免疫病如系统性红斑狼疮合并抗磷脂综合征等;③肝硬化;④血液系统疾病:如晚期骨髓纤维化、白血病造成的高白细胞血症、PNH等。

结合以上分析,该患者狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体阴性,基本排除APS;ANA虽有弱阳性,但抗ENA、抗dsDNA阴性,虽有血尿、蛋白尿及全血细胞减少,但仍不足以诊断系统性红斑狼疮,入院后可复查ANA、抗ENA,抗dsDNA等自身抗体,筛查补体及抗人球蛋白实验(coombs实验),必要时行肾脏穿刺;肝硬化方面,患者无肝大、黄疸等临床表现,腹部超声未见肝硬化改变,仅HBsAb阳性,应该为接种疫苗的结果,因此不考虑肝脏病变;否认特殊药物应用史。综上所述,该患者可能存在的病因鉴别诊断如下:

1.PNH:

该患者有网织红细胞(RET)比例升高、血红蛋白下降等溶血的证据,同时伴有全血细胞减少,可能性最大。入院应寻找查血管内溶血性贫血证据,如乳酸脱氢酶、尿含铁血黄素实验(尿ROUS实验)、血结合珠蛋白、游离血红蛋白等;最重要的是行PNH相关实验如糖水试验、酸溶血试验及流式细胞仪寻找CD55/CD59双阴性细胞比例。

2.MPN/MDS:

MPN是门脉系统血栓及布加综合征的常见原因之一,尤其是真红细胞增多症(PV)[5],而原发性血小板增多症(ET)和原发骨髓纤维化(PMF)相对少见。MPN好发于中老年,98% PV患者及60%~65%ET和PMF患者Janus激酶2(JAK2)突变阳性[6]。该患者非MPN好发年龄,且合并三系减低,无肝脾大,而MPN多有肝脾肿大,且除非已有严重骨髓纤维化,否则MPN很少三系减低;另患者JAK2V617F(-)、血涂片未见原始细胞,考虑MPN可能性不大;MDS通常仅引起血细胞减少,但未经治疗的患者血栓风险和普通人群无差异[7],可能性小。入院后可行骨髓穿刺及活检以排查。

3.急性白血病:

肿瘤本身是易栓的危险因素,外周血涂片和骨穿见大量原始细胞可供鉴别。入院后应重复进行血涂片,进行骨髓穿刺、活检。

4.其他恶性肿瘤骨髓浸润:

该患者青年女性,非高发人群,无呼吸系统、泌尿生殖系统及腹痛以外消化系统表现,腹部B超未见异常肿物,且无肿瘤消耗表现,考虑肿瘤可能性不大,必要时可筛查CA125、CA19-9、AFP等肿瘤指标,完善妇科B超、全身DWI等。肿瘤浸润骨髓引起全血细胞减少,多已有骨髓受累,通过骨穿可以发现肿瘤细胞。

入院后完善检查:全血细胞减少相关检查:血常规白细胞2.82×109/L,中性粒细胞1.17×109/L,HGB 68 g/L,PLT 32×109/L。肝肾功:Alb 36 g/L,ALT 11 U/L,肌酐37 μmol/L。尿常规+便常规及潜血(-),补体(-)。溶血性贫血相关检查:网织红细胞4.92%,总胆红素、直接胆红素(-),乳酸脱氢酶332 U/L,尿ROUS实验(-),血浆游离血红蛋白(-),Coombs试验+分型(-)。骨髓涂片:粒∶红细胞比为0.58∶1,粒细胞各阶段比例及形态正常;红系及晚幼红细胞比例明显增高,可见少量核畸形及花瓣红细胞,红细胞大小不等,可见大红细胞及嗜多色红细胞,血小板少见,巨核细胞8个;铁染色:未见环铁粒幼细胞。血涂片:红细胞大小不等,血小板少见。营养性贫血相关检查:铁代谢:血清铁83.5 μg/dl,总铁蛋白结合力322 mg/L,转铁蛋白饱和度24.8%,铁蛋白227 μg/L,维生素B12 287 ng/L,血清叶酸(SFA) 7.7 μg/L;促红细胞生成素(EPO)>774.00 IU/L;骨髓造血异常相关检查:细小病毒B19 Ig(-),免疫荧光原位杂交(FISH)-MDS系列、BCR/ABL融合基因(-);流式细胞学检查(-)。PNH相关检查:酸溶血试验(-);糖水试验弱阳性;CD55/59异常细胞检测:CD55阳性中性粒细胞(CD55+NEUT) 25%(正常>95%), CD59阳性中性粒细胞(CD59+NEUT) 25%(正常>95%), CD55阳性红细胞(CD55+RBC) 55%(正常>95%), CD59阳性红细胞(CD59+RBC) 55%(正常>95%),CD24 25%(正常>95%),FLEAR 25%(正常>95%)。

易栓症相关检查:肠系膜血管超声、髂静脉、肾静脉、上肢浅静脉、深静脉彩超未见异常;凝血功能:PT 12.4 s,APTT 29.1 s,Fbg 3.98 g/L,D-Dimer 15.16 mg/L;肿瘤指标:AFP 90.5 ng/ml,CA125 57.9 U/ml。

其他检查:心脏超声:EF 62%,肺动脉收缩压28 mmHg,少量心包积液。中孕期超声(-)。

综上所述,患者骨髓涂片见红系增生活跃,结合RET%、LDH升高,考虑存在溶血性贫血,另未见增生不良、原始细胞或明显病态造血,FISH-MDS系列、BCR/ABL(-)、JAK2(-),考虑MDS、MPN及髓系白血病可能性小;结合患者脾静脉血栓形成,肝功能、肿瘤指标、血栓四项及抗磷脂抗体等易栓因素(-),且CD55-/CD59-细胞明显低于正常,PNH诊断明确。

PNH是一种获得性疾病,主要由于PIG-A基因缺陷导致红细胞表面某些经糖基化磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol, GPI)锚定于细胞膜上的蛋白,如衰变加速因子CD55、攻膜复合体抑制因子CD59等,导致红细胞易受补体攻击而产生血管内溶血,发生血红蛋白尿。这种缺陷始发于造血干细胞,因此可能在红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板中发现GPI锚链蛋白部分或完全缺乏,但PNH患者无明确免疫缺陷[8]。

除血管内溶血性贫血外,PNH尚有血栓形成及骨髓衰竭等特殊表现。

PNH发病中位年龄为34岁,对于女性来说正处于育龄期。PNH和母体及胎儿死亡率增加有关,主要原因为栓塞、感染和早产[9]。治疗主要以输注红细胞和血小板改善贫血和预防出血为主。依库珠单抗为C5单克隆抗体,可显著改善PNH患者及胎儿的预后。已有多例用依库珠单抗成功分娩的报告[10,11,12,13]。Kelly等[13]对用依库珠单抗治疗的61例女性共75次妊娠做了观察性研究,结果没有母体死亡,且96%产次为无明显畸形的活胎。而在依库珠单抗问世以前,PNH孕产妇死亡率可达8%~25%,自然流产率可达45%,超过50%为早产[14,15,16]。在我国,对于无条件使用依库珠单抗的患者,可用低分子肝素抗凝预防血栓直至婴儿出生后6周[17]。

治疗方面,该患者继续使用那屈肝素钙每日4 100 IU皮下注射治疗。患者一般情况可,体温正常、未再诉腹痛及背痛反复,日间于病室内活动未诉其他不适,大小便可,左肩及左腹部压痛较前减轻。2016年5月11日复查血常规:血小板计数23×109/L,血红蛋白82 g/L,白细胞4.01×109/L、肝肾功能(-)、D-Dimer逐渐下降至7.96 mg/L。患者病情平稳,予以出院。

出院后需要注意预防感染、注意胎动及检查胎儿发育状况,定期监测血常规。若PLT持续降低或有出血表现,应及时停止低分子肝素,予输血小板、红细胞等支持治疗,必要时终止妊娠。由于该患者血三系降低明显,RET升高不显著,虽然骨髓涂片显示骨髓增生活跃,但不能排除向再生障碍贫血转化可能,因此妊娠结束后可考虑使用激素、环孢素等细胞毒性药物治疗或异基因干细胞移植。至于分娩方式,现在并无充足证据证明引导分娩及剖宫产的优劣,但由于阴道分娩深静脉血栓(VTE)风险更低,因此可能时应选择阴道分娩[18]。

点评

妊娠期女性发生少见部位血栓应注意有无APS、MPN及PNH等病因,若同时合并全血细胞减少,必须排除PNH。PNH虽发病率低,但可引起产妇及胎儿不良事件,应高度重视。治疗上,因国内未批准依库珠单抗,因此抗凝及支持治疗为主要手段。此类患者虽有血小板下降,但因患者有高凝倾向,不应输注血小板,而以观察为主。国内对PNH仍无有效治疗药物,对PNH合并妊娠者治疗经验较少,有一定研究价值。


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