对滴眼剂实施新版GMP的思考

2012Oct;20(5)

对滴眼剂实施新版GMP的思考

王闻珠

江苏省食品药品监督管理局认证审评中心,南京210002

摘要通过对目前滴眼剂生产现状的分析,从技术和法规角度,探讨滴眼剂按照无菌工艺药品生产企业;滴眼剂;药品生产质量管理规范

生产的必要性以及实施新版GMP面临的问题等,旨在为滴眼剂生产企业实施新版GMP提供参考。

关键词中图分类号

R951文献标志码A文章编号1673-7806(2012)05-462-03

滴眼剂系指由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂,是临床上使用较多的一种眼用制剂,含量、可见异物、渗透压摩尔浓度、pH值、无菌等是其重要的质量指标。正因为眼用制剂用药部位的特殊性,目前对其质量、安全性要求已逐渐向注射剂方向发展[1]。

自《中国药典》(2010年版)和《药品生产质量管理规范》(2010年修订,简称新版GMP)实施以来,如何确保眼用制剂的无菌性以及多剂量眼用制剂采用无菌工艺生产的必要性等问题一直是眼用制剂生产企业最为关注的焦点。随着2012年4月国家食品药品监督管理局对眼用制剂实施新版GMP期限的进一步明确,大多数滴眼剂生产企业已开始着手进行实施新版GMP的改造。笔者曾参加了江苏省20多家眼用制剂生产企业的专题调研,了解到相关生产企业的基本情况以及实施新版GMP面临的一些普遍和共性的问题,现从技术和法规角度,从滴眼剂按照无菌工艺生产的必要性、实施新版GMP面临的问题等方面做一简要探讨,旨在为滴眼剂生产企业实施新版GMP提供参考。

畴,并强调采用无菌工艺来减少可能引起的微粒、微生物和内毒素的潜在污染[2]。

1.2眼部用药要求

眼睛是人体最重要的感觉器官,对眼睛任何程

度的损伤和刺激,都会使人的生活、学习、工作受到影响。2006年博士伦、眼力健公司生产的眼用护理液发生的一系列染菌事件也给业界敲响了警钟[3]:作为直接作用于眼部的滴眼剂,其无菌要求是关系到药品质量、确保患者用药安全的重要质量指标。

无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺。由于目前滴眼剂瓶材质多为低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯类等,在高温下易变形,因此滴眼剂一般不能采用最终灭菌工艺,需要采用非最终灭菌的无菌生产工艺进行生产。

2滴眼剂实施新版GMP的现状及面临的问题

2.1

人员素质

对于无菌药品的生产而言,人员的态度和素质是实施GMP的关键,尤其对采用无菌生产工艺生产的产品。从调研情况看,全省18家滴眼剂生产企业中,60%的企业未生产过无菌药品,仅20%的企业生产过非最终灭菌的无菌药品,大多数滴眼剂生产企业的生产和质量管理人员无菌保证意识较薄弱,对无菌操作的高风险性认识不足。甚至尚有部分企业认为对于多剂量的非创伤用滴眼剂,因产品内加有抑菌剂且产品在普通环境下多次使用,没必要按照无菌药品进行管理。

1

1.1

按照无菌工艺生产滴眼剂的必要性

法规规定

新版GMP附录1明确规定,无菌药品是指法

定质量标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,而《中国药典》(2010年版)眼用制剂通则中明确规定,滴眼剂为一无菌制剂,并要求进行无菌项目的检查并符合规定。《药品GMP指南》无菌药品分册中明确将滴眼剂的生产纳入按无菌药品管理的范

作者简介收稿日期

王闻珠,女,副主任药师

2.2厂房设施和设备

我省目前滴眼剂的制备工艺主要有3种:一是

Tel:025-84536865

E-mail:[email protected]

修回日期2012-07-112012-07-04

采用进口的吹灌封一体机(制瓶、灌药、封口)在万级背景下进行生产;二是进口无菌滴眼剂瓶在B+A

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药学与临床研究

PharmaceuticalandClinicalResearch

药事管理

的环境下进行无菌灌装;三是外购内包材在十万级、万级或万级背景下的局部百级环境下进行灌装,还有部分企业的滴眼剂生产线与其他非无菌药品如滴耳剂、滴鼻剂共线生产。由于前两种生产方式投资大、生产成本较高,我省约90%的企业采用第三种制备工艺生产,虽然药液也经除菌过滤,但并不符合新版GMP中关于无菌产品生产的相关要求。也有部分企业反映,在万级背景下的局部百级环境下生产的产品,按照《中国药典》(2010年版)进行无菌检查也符合规定,但由于无菌检查为抽样检查,微生物污染在药品中并非均匀分布,而且用于无菌检查的培养基又有一定的选择性,检查结果往往不能代表整批产品的微生物污染情况,用无菌检查结果评价整批产品的无菌性则存在局限性。

此外,还有个别企业的滴眼剂尚未开展无菌检查工作,甚至还不具备无菌检查室等硬件设施和设备。

中的无菌控制;对抑菌剂的安全性和有效性认识和研究不充分,仅关注其抑菌作用,未重视其在临床使用中的毒性反应及对眼组织的损伤[5]等安全性问题。

3

3.1

建议

加强人员的培训和考核

加强滴眼剂企业生产和质量管理人员的新版

GMP、无菌操作技能、微生物学、更衣技术、污染控

制等的培训,使其充分地认识到无菌操作的重要性,并始终按照无菌技术进行生产操作;对进入高风险操作区进行关键操作的人员,应进行资质确认、更衣确认以及无菌区行为规范等一系列理论和实践的考核,待合格后方可独立进行关键操作,并定期通过如培养基模拟灌装、日常的微生物监控等评估。通过培训和考核,促进企业相关人员建立良好的质量保证意识,规范无菌操作行为,正确认识和处理生产过程中发现的任何偏差等。

2.3内包材

滴眼剂瓶为直接接触药品的包装材料,国内的

生产环境一般在三十万级、十万级或万级背景下,无菌、可见异物等难以达到《中国药典》(2010年版)的无菌要求;由于材质限制又不耐受湿热或干热灭菌,大多数企业采用注射用水清洗、隧道烘箱低温烘干、臭氧灭菌等工艺处理,难以保证内包材的无菌。最近也有不少企业尝试采用辐照灭菌、环氧乙烷灭菌等方式对内包材进行灭菌处理,但未对其灭菌工艺进行充分的确认和验证,亦未对辐照剂量、环氧乙烷灭菌后残留量等进行检测,未对灭菌后的包材存放的有效期限和在无菌生产环境下包材的转移条件等进行确认。

3.2加强内包材的管理

一是严格供应商审查,加强滴眼剂瓶的源头管

理。要求供应商的生产环境应与产品的生产流程、生产环境及质量要求相适应,如瓶体至少在十万级的洁净环境下成型、在百级层流下收集和包装等;与供应商签订书面的质量协议,明确滴眼剂瓶的质量控制要求,如控制原料中的异物及熔融在滴眼剂瓶上的烧焦黑点的数量和大小、确认内包材包装的密封性、明确内包装形式及运输过程中的注意事项等。

二是选择适合的灭菌方式。不管是企业自行灭菌还是委托相关单位进行,不管是采用环氧乙烷还是辐射灭菌等灭菌方式,均应对灭菌设备及灭菌工艺进行确认和验证,确认其灭菌效果;在灭菌过程中,不仅要监控灭菌工艺参数、监测灭菌剂的残留物,还应考虑到对操作人员的安全和环境等的保护问题。由于内包材的灭菌方式会影响到产品的质量指标,如玻璃酸钠滴眼液内包材若采用电子束辐射灭菌会导致产品的黏度下降,因此还须进行相容性试验,确认灭菌方式不会对药液的黏度、含量、稳定性等质量指标产生影响。

三是加强制剂生产中的质量控制。随着洁净级别提高,以“分层脱包装”的方式进入A级区,采用经除菌过滤的去离子风吹洗的方法,去除塑料容器内的带电异物,并通过验证确认清洗的效果及包材存放的有效期限。

2.4原辅料

用于生产滴眼剂的原辅料主要有化学药品、中

药细粉、生物制品以及渗透压、pH值调节剂、抑菌剂等,大多为普通级别原辅料。目前,大多数企业未在对物料进行风险分析的基础上建立微生物限度标准,亦未对除菌过滤前的微生物负荷(污染水平)进行监控;部分原料如中药细粉的灭菌工艺尚在建立和研究中[1]。

抑菌剂是广泛使用在多剂量滴眼剂产品中的一种辅料,用于降低药品开封后、反复使用过程中被微生物污染的风险。常用的抑菌剂主要有硫柳汞、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、羟苯乙酯等[4],其主要是通过干扰微生物有机体的产生、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用[5]。但不少企业对抑菌剂的使用存在一定的认识误区,如把抑菌剂和灭菌剂等同起来,认为加入抑菌剂后就不必进行生产全过程

3.3加强生产和使用环节中的无菌控制

一是通过规范人员的无菌操作、控制所用原辅

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料微生物污染水平和内包材的清洗、灭菌、转运以及监控生产环境等,确保产品的无菌性,并通过定期的培养基模拟灌装试验进行确认。

二是关注产品的密封性,如选择滴眼剂瓶时,应选择瓶体口部和瓶嘴的插入部以及瓶盖拧紧时瓶嘴和瓶盖内顶部凸出部吻合度较好的内包材;生产过程中应通过进行开瓶扭矩的测试和真空泄露检测试验,确认产品的密闭性;必要时,通过加装有

量滴眼剂上市,主要为抗生素类眼用制剂,如左氧氟沙星滴眼液,这类制剂从根本上消除了抑菌剂对眼睛的损害,将成为滴眼剂今后可能的发展趋势[7]。

综上所述,从调研情况看,目前大多数滴眼剂生产企业要达到新版GMP无菌药品的标准,将面临对厂房设施、设备等进行全方位的改造,生产工艺和内包材灭菌工艺等的变更,相关管理文件的建立,人员的培训等,故资金的投入和管理成本的增加与滴眼剂本身能产生的利润相差较大,建议相关部门在技术指导、注册批准、药品定价等多个环节加以支持,同时鼓励企业加大研发力度,优化产品结构,使更多疗效确切、安全性高的滴眼剂用于临床。

参考文献

[1][2]

赵红菊,赵双春.眼用制剂执行GMP(2010)面临问题分析[J].机电信息,2012,11(329):17-9.

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.无菌药品:药品GMP指南[S].北京:中国医药科技出版社,

CCD探头的自动剔除装置,将生产过程中密封性不

符合要求的产品进行自动剔除。

三是规范滴眼剂正确的使用方法,如用药前要先行洗手,用药时不要使眼药水瓶口接触眼睑及睫毛[6];使用完毕应及时拧紧瓶盖,尽可能避免使用环节的二次污染。

3.4规范抑菌剂的使用和质量控制

《中国药典》(2010年版)新增的附录ⅪⅩN“抑

菌剂效力检查法指导原则”中明确规定,制剂中抑菌剂的量应为最低有效量,其有效浓度应低于对人体有害的浓度。对于添加抑菌剂的滴眼剂,不仅要重视其临床使用产生的眼表毒性等副作用,还要关注抑菌剂的种类和用量,按照药典抑菌剂效率检查的方法确定抑菌剂的最小有效浓度,并对其含量进行测定,确保使用的抑菌剂浓度最低但又能发挥其抑菌作用。因此,企业有必要将滴眼剂中抑菌剂的含量测定方法及限度标准列入产品的质量标准,并将产品的抑菌效力检查纳入产品的持续稳定性考察计划内。

近几年,国内外均有一些不添加抑菌剂的多剂

2011:1.[3][4][5][6][7]

宁黎丽,邵张

颖.对眼用制剂无菌要求和灭菌工艺的思

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Insightinto2010GMPImplementationonEyeDropsManufacturering

WANGWen-zhu

CenterforCertificationandEvaluationJSFDA,Nanjing21002,China

ABSTRACTWithadeepanalysisoncurrenteyedropsmanufacturingstatus,thisarticlewilldemonstratetheessentialityofasepticprocessineyedropmanufacturingprocessfromthetechnicalandregulatoryperspectives,alsoitwillshowthepracticalissuethatexistinthe2010GMPimplementationprocess.Overallthisarticleaimstoprovidetheguidanceforeyedropmanufacturerstoimplement2010GMP.KEYWORDSPharmaceuticalmanufacturingcompany;Eyedrops;GMP

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