有机阴离子转运蛋白1和3的研究进展

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ｄｏｉ：ｌＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—０３４１．２００９．０４．０４１

有机阴离子转运蛋白１和３的研究进展

吕森森。李长贵

（青岛大学医学院附属医院内分泌科，山东青岛

２６６００３）

尿酸是嘌呤代谢的终末产物，主要在肝脏产生，通过肾小球滤过，在近端肾小管重吸收后再排泌到尿液中。尿酸的排泌主要依靠近端肾小管上皮细胞中的转运因子［１］。人有机阴离子转运蛋白１（ｈＯＡＴｌ）和人有机阴离子转运蛋白３（ｈ０ＡＴ３）是体内主要的尿酸一阴离子转运因子，对这些转运因子进行研究，不仅可进一步了解高尿酸血症的发生机制，

并可为未来的药物研制提供实验依据。

１

ＯＡＴｌ与ＯＡＴ３的作用

现已证实，ｈＵＲＡＴｌ在近端肾小管上皮细胞管腔侧对

尿酸的晕吸收过程中起重要作用，而近端肾小管基底侧的尿酸转运机制仍不甚清楚Ｌ２“】。ｈＯＡＴｌ（ＳＬＣ２２Ａ６）和ｈＯＡＴ３（ＳＬＣ２２Ａ８）是可溶性载体家族ＳＬＣ２２成员。在近端肾小管

的基底侧细胞膜表达，介导内源性和外源性代谢物质的交

换。ＪＥＮＮＩＦＥＲ等［５］研究发现，ｈＯＡＴｌ和ｈＯＡＴ３有几个共同的结构特点，包括：ＳＬＣ２２基因编码形成１２个穿膜结构，包括５个胞内环结构和６个胞外环结构，其Ｎ、Ｃ端均位于细胞内，第一和第二穿膜结构间的胞外环具有多个糖基化位点，第六和第七穿膜结构间的胞内环具有多个磷酸化位点。在肾小管基底侧的尿酸转运中，ｂＯＡＴｌ和ｈｏＡＴ３将管周隙的有机阴离子通过基底膜转运到近曲肾小管上皮细胞中，再由此排泌到尿液中［１’３Ｊ．６］。

２

ＯＡＴｌ相关研究

原位杂交显示，ＯＡＴｌ主要在肾脏皮质表达，在脑内有微弱的表达，但主要表达于肾近端小管基底膜。作用底物广泛，包括环核苷酸、二羧酸盐、Ｂｚ内酰胺酶抗生素、血管紧张素转换酶抑制剂、叶酸及抗肿瘤药甲氨喋呤。ｈＯＡＴｌ从管周隙摄取尿酸盐入肾小管上皮细胞，是尿酸盐分泌的第一步。ＸＵ等［３１的研究证明，ｈＯＡＴｌ的第一个穿膜结构将转运因子锚定在细胞表面进而识别底物，糖基化位点是ｈＯＡＴｌ转运因子的功能结构区。研究同时发现ｈＯＡＴｌ转运因子的Ｃ末端结构，特别是近端区域，是一个高度保守序列，具有多方面功能：Ｃ末端最后１５（５３６～５５０）～３０（５２１～

５５０）个氨基酸的缺失对ｈＯＡＴｌ的功能没有显著影响；但整

个Ｃ末端４５个氨基酸（５０６～５５０）的缺失会造成ｈＯＡＴｌ功能的丧失，提示５０６～５２０的１５个氨基酸可能与ｈＯＡＴｌ的功能密切相关；研究显示，５０６位的谷氨酸被丙氨酸替代后转运因子ｈｏＡＴｌ的功能全部丧失，提示该位点的氨基酸可能通过与其他氨基酸形成盐桥维持ｈＯＡＴｌ的三级结构；而

５１２位的亮氨酸如被相对分子质量较小的氨基酸如异亮氨

［收稿日期］２００８—１２－２１，［修订日期］２００９—０５一ＩＩ［作者简介］吕森森（１９８１一），女，在读硕士研究生。

万方数据

酸、缬氨酸或丙氨酸（Ｌ５１２Ｉ，Ｉ。５１２Ｖ，Ｌ５１２Ａ）替代，则会导致ｈｏＡＴｌ转运活性的增强。诱变引起的转运活性改变主要是

通过降低最大转运速度而并非改变转运因子与底物的亲和

力实现的。该研究首次证明了ｈＯＡＴｌ转运因子Ｃ末端的

重要性。ＲＩＺＷＡＮ等［７３体外研究显示，ｈＯＡＴｌ的第十一个

穿膜螺旋结构处４６６位的精氨酸被碱性氨基酸赖氨酸替代后ｈｏＡＴｌ在卵母细胞表面的表达并不改变，对氨基马尿酸的亲和力与野生型相似，但对氨基马尿酸的转运明显减少，这与ＸＵ等的研究结果相似。

有学者提出ｈＯＡＴｌ基因突变后导致尿酸盐转运功能的丧失可能与家族性青少年痛风性肾病（ＦＪＧＮ）有关。但至今未见此类病人ｈＯＡＴｌ突变的报道，因此认为ｈ０ＡＴｌ功能的改变与ＦＪＧＮ病人尿酸盐转运无关【８］。

ＯＡＴ３相关研究

ｏＡＴ３主要表达于肝脏、肾脏、眼及脑组织，在肾脏中的表达量最大。ｈ０Ａｒ３ｍＲＮＡ的表达比ｈｏＡＴｌ的表达高８倍以上，且ｈＱＡＴ３吸收范围更广，是一个有机阴离子一二酸盐转运子，底物包括通过肾代谢和排泄的多种化合物【９］：对氨基马

尿酸、抗生素、利尿剂、雌激素硫酸盐等。００ＡＳ黼Ａ

等［１０］对ｈＯＡＴ３转录调节研究结果显示，ｈＯＡＴ３启动区域碱基的缺失可引起转录活性的降低。这一区域主要包括～２１４～一７７位的碱基，内含有一个高度保守的序列——ｃＡＭＰ应答元件（ＣＲＥ）。电泳分析显示，ＣＲＥ结合蛋白一１和转录活化因

子ＡＴＦ－１均可与ＣＲＥ结合，ＣＲＥ结合蛋白一１和转录活化因子ＡＴＦ一１的磷酸化可以使ｈｏＡＴ３启动子的活性增强。此范

围内的基因突变可导致ｈＯＡＴ３转录活性的降低。

ｈＯＡＴ３的变异在人群中相对较低。为明确ｈ０ＡＴ３的

遗传变异位点以及变异对其功能的影响，ＡＮＤＲＥＷ等［１１１进行了大范围、多种族间样本研究。研究者们对１０个不同地区的２７０名美国人（８０名非裔，８０名欧裔，６０名亚裔，５０名墨西哥人）进行ＤＮＡ测序，发现了１０种非同义突变，其突变形式均为单碱基置换。通过同源克隆获得ｈＯＡＴ３的ｃＤＮＡ序列，整合到哺乳动物表达的载体ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ中进行亚克隆以获得表达ｈＯＡＴ３基因的质粒，导入ＨＥＫ－２９３细胞后检测荧光标记的底物吸收情况。结果表明，３个位点的突

变（Ａｒ９１４９Ｓｅｒ，Ｇｌｎ２３９Ｓｔｏｐ，ｌｌｅ２６０Ａｒｇ）可导致ｈＯＡＴ３功能

的完全丧失。在亚裔中ｌｌｅ３０５Ｐｈｅ位点的突变率＞３．５％，这种突变降低了ｈ０ＡＴ３对底物的转运，并在一定程度上改变了ｈＯＡＴ３底物的特异性，多种药物的代谢排泄也随之发生改变。其他的多态性位点如７１５位点Ｃ—Ｔ突变使编码产物由谷氨酰胺转为终止密码子，非裔中８４２位点的Ｔ＞Ｃ多

态性发生频率约为６％。

３

・３７２，

壶量匿堂苤！薹；！！！生！旦筮！！鲞筮！塑坚鲤！ｇ！！！！垒！ｇ！！！！！！！！∑！！：！！！整！：！

综上所述，ｈＯＡＴｌ与ｈＯＡＴ３在离子转运中显示出独

ａｓＤＯｌ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０７．１２５８３Ｉ．

一无二的亲和力。ｈｏＡＴｌ、ｈＯＡＴ３功能活性的改变和多样性是个体间药物反应差异的主要原因。ｈＯＡＴｌ与ｈＯＡＴ３及其他的阴离子转运因子共同作用于肾小管基底膜，可能参与尿酸盐的排泌．也可能参与尿酸盐的重吸收。当ｈＯＡＴｌ或ｈ０ＡＴ３发生核苷酸突变或药物干扰时，对尿酸盐分泌发生障碍可导致高尿酸血症。对ｈＯＡＴｌ、ｈ０ＡＴ３的研究将进一步揭示尿酸异常转运的分子机制，对高尿酸血症的药物治

［５］ＪＥＮＮＩＦＥＲＩ。Ｐ，ＮＥＥＴＵ

Ｄ

Ｒ，ＬＡＵＲＡＡＨ，ｅｔａ１．Ａｔｈｒｅｅ－

ｏｒｇａｎｉｃａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ

ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｍｏｄｅｌｏｆｈｕｍａｎ

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ｌ［Ｊ］．Ｊ

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ｇａｎｉｃ

ａｎｉｏｎ

ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ

１

（ｈＯＡＴｌ／ＳＬＣ２２Ａ６）ａｎｄ３

（ｈＯＡＴ３／ＳＬＣ２２Ａ８）ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄａｒａｖｏｎｅ（ＭＣＩ一１８６；３－ｍｅｔｈ—ｙｌ一１一ｐｈｅｎｙｌ一２一ｐｙｒａｚｏｌｉｎ一５一ｏｎｅ）ａｎｄ

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疗有指导作用。

［７］

ＲＩｚｗＡＮＡＮ，ＫＲＩＣＫＷ，ＢＵＲＣＫＨＡＲＤＴＧ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ

ｃｈｌｏｒｉｄｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅｏｆｔｈｅｈｕｍａｎ

ｏｒｇａｎｉｃ

ａ

［关键词］尿酸；有机阴离子转运蛋白１；有机阴离子

转运蛋白３；点突变；综述

ａｎｉｏｎ

ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ

１

（ｈＯＡＴｌ）ｉｓｂｌｕｎｔｅｄｂｙｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｓｉｎｇｌｅａｍｉｎｏａｃｉｄ［Ｊ］．Ｊ

［中图分类号］

Ｒ５８９．７

［文献标识码］

Ａ

ＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００７，２８２（１８）：１３４０２—１３４０９．

ｉＸ章编号］１００８～０３４１（２００９）０４—０３７１－０２

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ｏｒｇａｎｉｃａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ３ｇｅｎｅ

ｉｓ

ｒｅｎａｌ

ｔｒａｎｓｐｏｒｔ

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３（ＯＡＴ３。ＳＬＣ２２Ａ８）：ｇｅｎｅｔｉｃ

Ｐｈｙｓｉｏｌ

ｖａｒｉａ—

［４３

ＷＩＮＤＡＳＳＡＳ，ＬＯＷＥＳＳ，ＷＡＮＧＹ。ｅｔａ１．Ｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕ—

ｔｌｏｎ

ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ

ｇｅｎｏｍｉｃｓＥＪ］．ＡｍＪ

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ｏｒｇａｎｉｃ

ａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓＯＡＴｌａｎｄＯＡＴ３

ｔｏ

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ｒｅ—

ｏｌ，２００６，２９０：９０５—９１２．

（本文编辑黄建乡）

ｎａｌｕｐｔａｋｅｏｆ

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（上接第３７０页）

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Ｓ

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Ｍ，ＷＡＬＫＥＲＲＶ，ＰＡＲＫＥＲＳ，ｅｔａ１．Ｉｎ—

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ｍｏｄｅｌ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ

ａｎｄｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓｆｏｒｃｅｌｌ

ｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ，２００６，２４（３）：７０７—７１６．［１４］ＲＩＳＢＵＤＭＶ，ＡＬＢＥＲＴ

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ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｐｉｎｅ，２００５，３０（２１）：２３７９—

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［２０］ＳＡＫＡＩＤ，ＭＯＣＨＩＤＡＪ，１ｗＡｓＨＩＮＡ

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ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｓｐｉｎｅ，２００４，２９（２３）：２６２７—２６３２．

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ｔｈｅｄｅｇｅｎｅｒａｔｅｄｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌｄｉｓｃ［Ｊ］．Ｂｉｏ—

［１５］ＳＴＥＣＫＥ，ＢＥＲＴＲＡＭＨ，ＡＢＥＬＲ，ｅｔａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆ

ｖｅｒｔｅｂｒａｌｄｉｓｃ－ｌｉｋｅｃｅｌｌｓｆｒｏｍａｄｕｌｔｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍ

ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ，２００５。２３（３）：４０３－４１１．

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［２１］ｓＡＴｏＭ，ＡＳＡＺＵＭＡ

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［１６］ＡＬＩＮＩＭ，ＬＩＷ，ＭＡＲＫＯＶＩＣ

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ｇｉｎｅｅｒｉｎｇ

ｍｅｔｈｏｄ［Ｊ］．Ｓｐｉｎｅ，２００３，２８（６）：５４８—５５３．

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ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌｄｉｓｃ－ｌｉｋｅ

ｍａｔｒｉｘ［Ｊ］．Ｓｐｉｎｅ，２００３，２８

［２２］ＳＡＫＡＩＤ，ＭＯＣＨＩＤＡｊ，ＩＷＡＳＨＩＮＡ

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（５）：４４６－４５４．

ｆｏｒｃｕｌｔｕｒｅｏｆｈｕｍａｎｎｕｃｌｅｕｓｐｕｌｐｏｓｕｓ

ｔｉｓｓｕｅｉｎ

［１７］ＳＡＫＡＩＤ，ＭＯＣＨＩＤＡＪ，ＹＡＭＡＭＯＴＯＹ，ｅｔａ１．Ｔｒａｎｓｐｌａｎ—

ｔａｔｉｏｎ

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ｐｕｌｐｏｓｕｓ—ｌｉｋｅｖｉｔｒｏ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ

ｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ

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ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ

ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００３，２４（２０）：３５３１—３５４１．［１８］ＣＲＥＶＥＮＳＴＥＮＧ，ＷＡＬＳＨＡＪ。ＡＮＡＮＴＨＡＫＲＩＳＨＮＡＮ

Ｄ，ｅｔ

［２３］ＭＷＡＬＥＦ，ＩＯＲＤＡＮＯＶＡＭ。ＤＥＭＥＲＳ

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ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：

ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ［Ｊ］．Ｔｉｓｓｕｅ

Ｅｎｇ，２００５。１１

ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍ

ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ

ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌｄｉｓｃｓ

［Ｊ］．ＡｎｎＢｉｏｍｅｄＥｎｇ，２００４。３２（３）：４３０—４３４．（本文编辑厉建强）

万方数据