17.药学研究资料综述撰写的基本考虑_一_

Chinese Journal of New D rugs 2010, 19(4)

・新药审报与审评技术・

★指导原则解读系列专题(十七)

药学研究资料综述撰写的基本考虑(一)

于　红, 张玉琥

(国家食品药品监督管理局药品审评中心, 北京100038)

[摘要]　药学研究是药物研发的重要组成部分, 是药物进行安全性、有效性研究的基础。药学研究资

料综述应体现申报品种整个药学研究工作的总结、分析和自我评价内容, 它对于注册申请人以及技术审评人员全面、系统地了解申报品种的药学研究内容具有非常重要的意义。文中根据相关技术指导原则, 对药学研究综述资料的撰写内容以及需关注的相关技术问题进行了阐述, , 以提高注册质量和效率。

[关键词]　药学研究; 综述资料; 撰写规范

[中图分类号]R95　　[文献标志码]C (0277-04

Genera l i su mmary i n pharmaceuti ca l research

Y U Hong, ZHANG Yu 2hu

(Center for D rug Eva lua tion, S tate Food and D rug A dm inistration, B eijing 100038, China )

[Abstract]　Phar maceutical research is a basis for safety and efficacy studies in devel opment p r ocess of phar 2maceutical p r oducts 1The su mmary of phar maceutical research data should p resent an overall p r ofile, including a 2nalysis and evaluati on of results in each part of che m ical devel opment studies 1The contents should p r ovide comp re 2hensive understanding of the p r oduct and its manufacturing p r ocess for app licants and revie wers 1Based on the rele 2vant guidelines, this article describes the suggested contents and key considerati on f or app licants and researcher, which will hel p t o i m p r ove quality and efficiency of drug registrati on 1

[Key words]　phar maceutical research; summary; s pecificati on

　　药学研究资料综述是药品注册申请申报资料的重要组成部分, 为药品注册申请人对申报品种的整个药学研究工作的总结、分析和自我评价, 全面反映申请人所进行的药学研究工作情况。《化学药物综述资料的撰写格式和内容的技术指导原则———药学研究资料综述》已于2006年颁布实施, 从目前提交的申报资料来看, 有些注册申请人能够参照该指导原则对申报资料格式和内容进行归纳整理, 但仍有部分注册申请人没有真正领会该部分资料内容的重要性, 只是将药学研究工作予以简单罗列, 没有进行总结、归纳、分析和评价。基于现行法规, 结合相关的技术指导原则, 笔者针对在药学研究综述资料中

存在的常见问题, 对撰写药学综述资料的相关技术要求和关注点提出建议, 供申请人参考。1　综述资料的目的和意义药学研究资料综述对于注册申请人以及技术审评人员全面、系统地了解申报品种的药学研究内容具有非常重要的意义。一方面, 申请人通过对药学研究内容的总结和梳理, 可以全面地把握申报品种的概况; 通过对申报品种各项研究结果之间的相互联系进行综合分析, 可以科学合理地评价申报品种的药学研究与其安全性、有效性之间的关联, 有利于对品种进行风险与利益评估。另一方面, 一份内容完整、重点突出、条理清晰、表达规范的综述资料可以使审评人员在较短时间内获取对申报品种药学研究内容的全面认识, 快速了解申报品种的主要研究情况, 包括研究思路、过程和结果等, 以评价药品的

[作者简介]　于红, 女, 副研究员, 主要从事化学药品技术审评工作。

联系电话:(010) [1**********]8, E 2mail:yuh@cde 1org 1cn 。

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安全性、有效性及质量可控性, 有助于提高审评质量和效率。2　常见问题

目前药学研究综述资料中存在的主要问题包括以下几个方面:①没有体现综述资料的特点, 以及注册类别、不同研究阶段、具体品种的特点, 对申报综述资料的撰写不够重视。②资料内容简单, 信息不全面, 未能全面、真实地反映实际的研究过程及结果。③仅简单罗列出处方、工艺、质量标准、稳定性等研究结果, 重点不突出, 对出现的问题以及相互间的关联未进行分析。④忽视药学研究内容与药品安全性和有效性之间的联系, 在出现有效性、安全性问题时, 没有从生产过程控制等方面查找原因。⑤条理不清晰, 缺乏对品种的整体性与系统性的分析和评价, 审评人员难以快速、研究工作的概况。等等。

的现状下, , 这些常见问题往往直接影响到药品注册效率。3　基本要求药学研究工作包括原料药的制备工艺和结构确证研究; 制剂的剂型、处方和制备工艺研究; 原料药及制剂的质量研究和质量标准制订、稳定性研究以及直接接触药品的包装材料或容器的选择研究等几个部分。药学研究综述资料是注册申请人对申报品种的整个药学研究工作的概述和总结, 包括申请人对所进行的研究工作的分析与评价等内容。综述资料应能够全面真实地反映各个研究阶段的研究内容及结果, 包括试验的依据和方法、数据和结果等, 充分体现试验的目的, 通过综述资料撰写把研究的整个过程真实地还原到申报资料中。4　具体内容

411　品种概况　首先简要介绍所研制品种的基本

的制备工艺在药品研发过程中处于基础地位, 为药品质量控制的重要环节。综述资料应简述原料药的

制备工艺和过程控制, 物料控制, 关键步骤和中间体控制, 生产工艺开发与验证等几个部分内容。通过研究结果的总结分析, 对制备工艺的可行性、过程控制方法的有效性、现有的设备和条件是否可满足商业化生产的需要做出总体评价。关于结构确证研究, 应简述用于结构确证研究样品的精制方法和纯度, 对照品的来源及纯度, 所选择各种结构确证分析方法及解析结果。通过综合解析, 推测或验证产品的骨架结构、立体构型、晶型、结晶水等结构特点。具体内容及技术关注点:①按照工艺流程图描, , 明确关键工艺, , 经硝化、还原、乙酰化3步化学反应

制得粗品, 再经重结晶纯化制得目标化合物。通过对该原料药制备过程的系统、规范研究确定还原反应和重结晶过程为关键工艺步骤, 硝化反应温度、还原反应中加料速度、酰化反应时间、重结晶过程中结晶速度为关键工艺参数等。②建立各重要起始原料及中间体的内控标准, 内控标准项目要全面, 并进行必要的方法学研究, 所制定的质控项目和限度能有效控制产品质量。对于手性起始原料及中间体, 手性控制指标应能有效控制其光学纯度。必要时, 需提供起始原料的来源、生产工艺及过程质控指标。如某原料药化学结构中含有两个手性中心, 均由起始原料引入, 后续的合成过程中未涉及手性中心的反应, 此时应对该起始原料的立体构型控制情况特别予以关注。③列出工艺过程中所使用溶剂(包括化学反应用溶剂和后处理溶剂) 的种类, 明确精制用溶剂。如不可避免地使用了毒性较强的一类溶剂, 应提供替代研究资料; 如使用了特殊试剂/催化剂, 应特别予以说明。④对产品中可能含有的杂质(包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂) 进行分析, 分析杂质的来源(由原材料引入, 或者是制备过程中产生的副产物, 或者是由降解产生) , 进行必要的定性研究。如某原料药结构中含有顺反异构, 其中反式异构体为活性成分, 而顺式异构体需按杂质对其进行严格控制。基于对有机合成反应机制、具体工艺过程, 以及稳定性试验研究, 明确顺式异构体主要是由制备过程中所产生, 需严格控制工艺条件, 尽量

情况, 一般应包括原料药的化学名称、结构特征、理化性质, 制剂的剂型和规格, 以及给药途径、拟用于临床试验的适应证和用法用量。其中原料药的结构特征应给出结构式、分子式、相对分子质量, 如存在立体构型和多晶型情况应予以说明; 理化性质包括性状、熔点或沸点、比旋度、溶解性、溶液的pH 值、分配系数、解离常数, 用于制剂生产的原料药物理形态(包括晶型、结晶溶剂、结晶水) 、生物学活性等。412　原料药的制备工艺及结构确证研究　原料药

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降低终产品中顺式异构体的含量, 以确保产品质量。⑤提供工艺选择的依据, 重点描述从小试、中试直至放大生产过程中工艺研究的变化及相关的支持性验证工作。推荐以表格形式提供不同研发阶段和不同生产规模的工艺研究数据, 包括研究过程中各批样品的批号、试验日期、试验地点、试验目的、批量、收率、样品用途、样品质量检验结果等。⑥结合合成路线及各种结构确证手段对产品的结构进行解析, 给出具体的研究结果。对于已知杂质需提供结构确证资料。如原料药为手性药物, 应对其绝对构型进行确证, 可采用单晶X 2射线衍射等方法。如原料药存在多晶型现象, 应对其在不同结晶条件下的晶型进行研究, 可采用粉末X 2射线衍射等方法。413　制剂的剂型、处方和制备工艺研究　药物必须制成适宜的制剂才能用于临床, 处方、; 据、方法和结果; 、、工艺验证的内容和结果; 。提供相关的研究结果或文献资料来论证剂型、处方组成、制备工艺的合理性。从处方前研究工作、处方的筛选与优化, 以及制备工艺研究等方面对剂型的合理性、处方和制备工艺的可行性进行综合评价。

具体内容和技术关注点:①处方前研究:首先应明确国内外同品种的上市情况, 对于已上市产品, 可通过已上市产品说明书等获知其处方工艺信息。结合剂型特点及给药途径对原料药的理化性质(如:pH 值、溶解性、粒径分布、晶型、生物活性等) 、稳定性(固态/液态对光、湿、热的稳定性, 潜在的降解途径) 、生物学特性(如药效学、生物利用度和药动学特点等) 进行分析。如原料药的热稳定性是注射剂中剂型及灭菌工艺选择的重要因素; 原料药粒度可能对难溶性药物的溶解性能、制剂的含量均匀性, 生物利用度及临床疗效产生显著影响; 原料药的晶型不同也可导致药物溶出度和生物利用度的不同, 从而影响药物在体内的吸收过程, 进而使药物疗效产生差异。例如1, 42二氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地平和阿折地平都存在多种晶型, 在不同条件的制备过程中, 它们均可获得不同的晶型样品, 在特定的试验条件下, 不同的晶型样品之间可发生相互转变, 体内试验结果表明, 不同的晶型样品生物利用度存在一定的差异。另外, 由于药物与辅料之间的相互作用可导致组分的分解, 例如含有伯胺(包括肼

[1]

[2]

类化合物) 结构的药物与常用于口服固体制剂的填充剂乳糖可发生相互作用

[3]

, 由于乳糖的结构中含

有半缩醛羟基, 它可以转化成互变结构的醛基, 这一功能基团可与伯胺类化合物如苯胺类、氨基酸等的氨基发生缩和反应, 生成腙与糖脎等衍生物, 形成棕色结块, 以致药物变性失效。所以需对原辅料的相容性进行研究, 可以将一定比例的原辅料在高温等条件下放置不同时间, 考察降解产物, 判定原辅料的相容性。②处方研究:通过处方设计、筛选及优化, 确定制剂处方, 提供处方研究过程和依据, 说明从小试、中试直至放大生产不同研发阶段处方组成的变化、原因及相关的支持性验证工作。处方设计主要, 设计, 。注意说明主要。(、有关物质等) 、稳定性评, 必要时应结合临床前药理毒理研究结果(如缓释制剂的动物药动学研究) 等进行综合分析。如仿制口服固体制剂, 可以通过与参比制剂溶出曲线的比较确定初步配方, 通过进一步的质量研究和中试放大, 对处方中各种辅料的型号及用量进行优化调整, 结合工艺验证得到最终处方。资料中应列出确定的处方, 以及各成分在处方中的作用、执行标准等。③制备工艺研究:根据剂型特点, 结合药物的理化性质和生物学性质, 描述制备工艺的选择和优化过程, 重点描述从小试、中试直至放大生产不同研发阶段制备工艺的变化及相关的支持性验证工作。按照工艺流程图描述工艺操作过程, 明确关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围, 提供研究结果以支持关键步骤和工艺参数的确定依据, 从而保证过程控制方法的有效性。如原料药存在多晶型, 需考察在制剂过程中是否有转晶现象。对于注射剂需重点关注终端灭菌/无菌生产工艺的验证, 以支持终端灭菌/无菌工艺条件选择的合理性。推荐以表格形式提供不同研发阶段和不同生产规模的工艺研究数据, 包括研究过程中各批样品的批号、试验日期和地点、规模、样品用途和质量检验结果等。说明主要的生产设备类型。④原辅料控制:介绍原辅料的来源、批准文号、执行标准情况, 如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得, 比如精制为注射给药途径用, 需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质

(下转第295页)

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编辑:杨青/接受日期:2009-10-20

(上接第279页) 料综述中全面体现研究工作的重要内容。

[　参　考　文　献　]

[1]　王晋, 张汝华, 孙淑英1尼莫地平多晶型的研究[J ]1药学学

量对比研究资料, 精制产品的质量控制需符合注射

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对于药学研究的具体内容和技术关注点, 注册申请人应结合在研产品的具体情况, 在药学研究资

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编辑:王宇梅/接受日期:2009-12-02