在哺乳动物细胞中创造大规模基因电路,按需替换功能衰竭的器官 | 潮科技

计算机会不会变成很柔软的东西呢？

兴许，通过生物的方式就可以实现。波士顿大学合成生物学家Wilson Wong的团队，提出一种方法，利用基因工程让哺乳动物的DNA能够进行复杂的计算，实际上就是把细胞变成生物计算机。

不过，遗憾的是，这个小组还未能让这些被修改的细胞，进行有效的工作。但是在这个思路上延续下去，这些研究者希望这种新的程序设计技术（programming techniques）可以提升人体健康，从癌症治疗到按需替换人体衰竭的器官。

让工程细胞（Engineering cells）像小型计算机一样工作，并不算很新鲜。作为合成生物学的一部分，世界各地的研究团队，多年来一直操纵DNA细胞执行一些简单的操作，比如说在氧气水平下降进行燃烧（lighting up ）。

到目前为止，这样的实验都局限在大肠杆菌和其他细菌当中。因为他们的DNA相对容易操作。研究人员还设法联系多个基因电路，在一个细菌细胞进行更复杂的计算。

科学家试图将这项技术扩展到哺乳动物的细胞当中，创造基因电路，从而帮助人类检测和治疗疾病。但是构建哺乳动物的大规模基因电路基本上都失败了。因为对于复杂电路，每个组件，也就是不同基因打开或关闭的现象必然不断发生。

Wilson Wong介绍，复杂电路要想正常运行，就需要单个基因组件的开关稳定工作。而基因打开或关闭的最常见方法，是让被称为转录因子（transcription factors）的蛋白质与特定基因结合并调节其表达。问题是这些转录因子表现不稳定。

为了升级他们的DNA“开关”（DNA “switches” ），Wong和他的同事避开了转录因子，而选择使用剪切型酶来切换人肾细胞基因的开关。这些酶被称为DNA重组酶（DNA recombinases），可以识别DNA上的两个目标片段。两个目标片段之间相距相距30-50个、以及甚至更多的碱基对。当剪切酶发现目标片段，会切掉之间的DNA片段，并将它们连接起来。

为了设计这个细胞电路。Wong的团队采取了传统的细胞机制，读取一个细胞的DNA，让基因转录成RNA，然后将RNA翻译成蛋白质。这种基因到蛋白质（gene-to-protein）的操作，是由该基因上游的另一个DNA片段，作为启动子发起的。

当启动子激活时，一个叫RNA聚合酶的分子得到工作，游行到DNA链，产生一个RNA，直到触及DNA的终止序列。

为了做成一个简单的电路，Wong的团队在启动子加入了4个额外的DNA片段。其中主要的一个用来的生产绿色荧光蛋白（GFP），用来标记产生的细胞。在它前面是一个终止序列，两侧是两个片段，它们会向重组酶发出信号。

Wong的团队然后在同一细胞插入了另一个基因，来产生一个重组酶。这个重组酶需要绑定到一种特定的药物才能激活，没有这种药物，重组酶将不会切断DNA。

当启动子上游的GFP基因被激活，RNA聚合酶会一头扎进终止序列，停止阅读DNA，也不再生产荧光蛋白。但是当药物补充后，重组酶会开启，并拼接出终止序列，防止RNA聚合酶产生绿色荧光蛋白。

这个时候，细胞就开始燃烧了。

此外，Wong的团队还展示了，通过添加额外的重组酶和不同的目标链，他们可以建立各种各样的电路，每个进行不同的逻辑操作。

结果显示，这个方法运行很好，团队构建了113个电路，成功率为96.5%。这项成果发布在3月27日的《自然生物技术》上。

在进一步的展示中，他们让人体细胞产生了一个生物版的布林逻辑查找表（Boolean logic lookup table）。电路在这种情况下，有6种不同的输入，可以以不同的方式结合起来，执行16种不同的逻辑操作。

麻省理工学院的合成生物学教授Timothy Lu表示：”这项成果很令人兴奋，它代表了我们更大规模上设计哺乳动物的电路。“

虽然，目前的电路只是一个概念验证，但是Lu和Wong表示，合成生物学家想使用它们来创建新的医学方法。

例如，科学家可以利用这项技术来操纵T细胞（它们是免疫系统的哨兵），检测出癌细胞产生的生物标记物。或者尝试设计干细胞，在不同信号提示时，发展成特定的细胞类型，按需生成病人需要的身体组织，例如产生胰岛素的β细胞，或生成软骨的软骨细胞等。

如果这项技术当真实现了，那么那些备受癌症或器官衰竭困扰的人，就有了更多拥抱健康生活的可能，他们的生活中也就多一片曙光。