三氟乙酰氯反应研究进展
三氟乙酰氯是一种非常有经济价值的中间体,具有一定的化学活性,能派生出许多含氟有机化合物,是生产含氟精细化学品的基本原料。
三氟乙酰氯可以通过三氟乙酸酐与氯化锂反应、三氟乙酸与五氯化磷反应或者2,2-二氯-1,1,1-三氟乙烷(HCFC-123)氧化等方法制得。
三氟乙酰氯的化学性能非常活泼,由于酰氯基的存在,三氟乙酰氯可以较容易地与胺类或醇类等物质发生反应,从而引入三氟乙酰基或三氟甲基,而且由于三氟乙酰氯中-CF3基团的强吸电子效应,使其分子中的羰基对亲核试剂具有更强的反应活性。本文对三氟乙酰氯参与的各类反应进行综述。1三氟乙酰氯的性质
三氟酰氯是一种有刺激性气味的无色气体,在空气中易水解、易发烟,易溶于有机溶剂。英文名为trifiuoroaeetylchloride,分子式为CF3COCl,CAS号为354-32-5。其物化性质如表1。2反应及应用2.1酰胺化反应
三氟乙酰氯可以在碱性条件下容易地与胺类化合物进行作用,在N原子上引入三氟酰基。2.1.1合成活性化合物
比利时EuroscreenSA的Huck等I哏计发明了一类活性哌啶衍生物,可以提高Cys-Cys趋药性受体的活性,其中一种化合物1b结构如式1所示,是通过1a与三氟乙酰氯反应制得。
中国医学科学院医药生物技术研究所的蒋建东等公布了新型抗病毒药物胺基苯酰衍生物的制备方法。胺基苯酰衍生物可以抑制病毒复制作用,有望在解决HIV抗药性问题取得重大突破。其中以三氟乙酰氯与3-氨基-4-甲氧基苯甲酸2a经二步反应后可以制得(3三氟乙酰胺基-4-甲氧基苯)甲酰(3',4',5'-三甲氧基苯基)胺2c,收率50%和(3—三氟乙酰胺基-4-甲氧基苯)甲酸(3',4',5'-三甲氧基苯基)酯2d,收率40%,反应式见式2。
西班牙制药公司FerrerIntemacionalS人制备了一系列的新型二氢吲哚类化合物m,可用于治疗和预防褪黑激素活动混乱。三氟乙酰氯可用于合成其中一种吲哚化合物3b,收率可以达到90%,纯度94%,反应式见式3。
DompeS.P.A.开发了2—芳基丙酸衍生物Iq,可用于治疗和预防由于多性核中性白细胞缺失自我修复功能而导致的组织损伤,可通过三氟乙酰氯合成化合物4b,收率94%(式4)。2.1.2合成杂环化合物
三氟乙酰氯可以用来合成2,5---三氟甲基—1,3,4-3噁二唑5b,它是一种环合耦合试剂,可以用来合成多种含二三氟甲基的杂环化合物。最早有关5b的合成报道是在1961年:三氟乙酸甲酯先与肼反应制得三氟乙酰肼,再与三氟乙酰氯生成N,N---三氟乙酰肼5a,而N,N---三氟乙酰肼则可以环化生成5b,当时的收率只有24%,而经Reitz和Finkesmi改进反应,将N,N---三氟乙酰肼于P20,共热脱水制得5b,收率可以达到86%(式5)。 Brown等则是以另一种路线合成5b:将三氟乙酰氯与5—三氟甲基-3H-1,2,3,4-四唑6a经加热后得到N—酰基衍生物6b,它能脱去一分子的N2形成可能的结构6c,经分子内重排后可生成目标产物2,5-二三氟甲基-1,3,4-噁二唑5b,产率95%(式6)。
三氟乙酰氯还可以在4—甲基吗啉与二氯甲烷中,与含取代基的邻氨基苯甲酸反应生成N-二三氟酰基邻氨基苯甲酸7a,再进一步脱水得到2,6-二三氟甲基-4(H)-1,3-苯并恶嗪4-酮7brlq,反应式见式7。2.1.3合成三氟酰基肼
塔尔图大学的AlekseiBredihhin在2009年的毕业论文《Use of moa—and poly’anions in thesynthesisofmultisubstitutedhydrazinederivatives》中研究了三氟乙酰肼的合成。肼水合物可以在二氯甲烷中,碳酸钠的存在下与三氟乙酸酐反应得到1,2-二三氟乙酰基肼8a(式8),但8a很难再与三氟乙酸酐作进一步反应,可能是因为其上的-NH基团缺少了亲核性。而以三氟乙酰氯为酰化试剂,在BuLl和四氢呋喃溶液中将1,2-二三氟乙酰基肼8a进一步酰化,有1,1,2-三(三氟乙酰基肼)8b生成,并有很好的收率,继续添加BuLi和三氟乙酰氯,则还可以得到1,1,2,2-四(三氟乙酰基肼)8c(式9),而在溶剂乙醚中,1,2--'(三氟乙酰基肼)只能酰化成1,1,2-三(三氟乙酰基肼),而无法作进一步酰化。2.2酯化反应
三氟乙酰氯与羟基化合物可以在碱性条件下进行酯化反应生成酯类化合物。
Feist等以三氟乙酰氯和2,2,2-三氟乙醇反应,制取三氟乙酸三氟乙基酯9a(式10)。French等以三氟乙酰氯与2-氯-2,2-二氟乙醇反应制取2-氯-2,2-二氟乙基三氟乙酸酯lOa(式11)。
美国的罗姆和哈斯公司,公布了一种三氟乙酰氯和醇或硫醇制备三氟乙酸酯和三氟乙酸硫酯的方法(式12),创新点是以相应的目标产物尾料为溶剂,使三氟乙酰氯和同醇或硫醇11a反应,得到合格的产品11b,纯度大于99%,收率90~/6以上。
苏威公司的Wieserklaofer等在合成不饱和羧酸酯中利用三氟乙酰氯制备中间产物。由4,4,4-三氟-3-三氟甲基-3-羟基丁酸乙酯12a与三氟乙酰氯先得到4,4,4-三氟-3-三氟乙酰基-3-三氟甲基-丁酸乙酯12b,而12b则可进一步消去反应得到目标产物4,4,4-三氟-3-三氟甲基-2-丁烯酸乙酯12c(式13)。2.3与烯烃加成反应2.3.1三氟乙酰氯和乙烯基乙醚的几种反应 陶氏益农公司[18-19]利用三氟乙酰氯合成4-氯-4-乙氧基-1,1,1-三氟-2-丁酮13a,反应式见式14,收率94%,纯度71%。
13a可以进一步与1-(1-丁烯)四氢吡咯反应制得5-乙基-2-三氟甲基吡啶13bm(式15)。另外苏威公司以13a与尿素反应制得6-三氟甲基-2(1H)—嘧啶酮(图1)。 13a也可以转换为4—乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮13c。先正达集团的Jackson等IQ在反应器中加人三氟乙酰氯和乙烯基乙醚,反应后,有90%-100%的13a和10%以下的13c。往其中加入氢氧化钠溶液后,得到75%-85%的13c,见式16。
苏威公司的Braun等凹是先将乙烯基乙醚与三氟乙酰氯反应,再精馏得到纯品的13c,收率97.5%。而陶氏益农公司的Bland在中国申请的专利rn)中,是首先制得13a,再在将反应混合物在冰浴下加入二甲基亚砜或二甲基甲酰胺作催化剂得到13c粗品。 13c可以用作合成氟啶虫酰胺pq(图2),它为日本石原产业公司开发的含氟烟碱类新颖杀虫剂。由于它具有独特的作用机理和极高的生物活性,对刺吸性害虫尤其有效,安全性高,对其他杀虫剂具有抗性的害虫有效,本剂有很大发展前途。目前已在全球23个国家获得登记。2009年它已有0.35亿美元的销售额。氟啶虫酰胺的中国专利申请日为1993年7月23日,2013年7月23日有效成分专利到期。
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