青霉素的生产工艺及临床应用改后

目 录

前 言 ............................................................................................................................. 1

青霉素的生产工艺及临床应用..................................................................................... 2

第 1章 青霉素的发现 . ................................................................................................. 3

1.1 青霉素的化学本质 . ........................................................................................... 3

1.2 青霉素的分类 . ................................................................................................... 4

第 2 章 青霉素的发酵工艺过程 ................................................................................ 5

2.1 发酵条件下的生长过程 . ................................................................................... 5

2.2 青霉素生产流程： . ........................................................................................... 6

2.3 不同菌种的发酵工艺流程................................................................................ 6

2.3.1 丝状菌三级发酵工艺流程 ............................................................................ 6

2.3.2 球状菌二级发酵工艺流程 ............................................................................ 6

2.4 影响发酵产率的因素 . ....................................................................................... 7

2.5 工艺控制要点 . ................................................................................................... 8

2.5.1 种子质量的控制 . ............................................................................................ 8

2.5.2 培养基成分的控制 . ........................................................................................ 9

2.5.3 发酵培养的控制 . .......................................................................................... 10

第 3 章 青霉素的抗菌作用、作用特点及其作用原理 .......................................... 11

3.1青霉素的抗菌作用 . .......................................................................................... 11

3. 2抗菌作用特点 . ................................................................................................. 11

3.3抗菌作用原理 . .................................................................................................. 11

第 4章 青霉素的临床应用、注意事项、不良反应及抢救方法 ........................... 11

4•1青霉素的临床应用 . ......................................................................................... 11

4•2青霉素的用法用量 . ......................................................................................... 12

4.3青霉素的不良反应、副反应、口服人体反应、过敏急救措施、过敏的原因、

主要临床表现及预防措施 . .................................................................................... 14

4.3.1不良反应 . ....................................................................................................... 14

4.3.2副作用 . ........................................................................................................... 15

4.3.3口服后的人体反应 . ....................................................................................... 15

4.3.4过敏急救措施 . ............................................................................................... 15

4.3.5有关青霉素产生过敏的原因 ....................................................................... 16

4.3.6 青霉素过敏反应的主要临床表现 .............................................................. 16

4.3.7怎样预防青霉素过敏？ . ............................................................................... 16

4.4青霉素的皮内试验、注射部位、试验剂量及皮试结果的判断 .................. 17

第5章 青霉素的配伍禁忌 . ........................................................................................ 18

第6章 结论 . ................................................................................................................ 20

第 7 章 致谢 . .............................................................................................................. 21

参考文献 . ...................................................................................................................... 22

前 言

青霉素是人类发现的第一种能够治疗人类疾病的抗生素，其发展经历了60

年，现在仍是作为多种病菌感染的首选药，它的发现及其应用在推动社会发展中

起着不可估量的作用，目前，青霉素仍然有着很好的发展前景，所以我们对于青

霉素类抗生素的了解和研究是很必要的，对于人类的健康和社会的发展也有着重

要意义。

青霉素(Benzylpenicillin/ Penicillin）又被称为青霉素G 、peillin G、

盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素

是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌

的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人

类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。

青霉素的生产工艺及临床应用

【摘要】青霉素是抗生素的一种，是指从青霉素培养液中提制的分子中含有青霉烷，能破坏

细菌的细胞壁并在细菌的细胞繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是人类发现的第一种毒性很

小又能有效杀菌的抗生素，从其发现到量产经历了14年。不同的菌种发酵工艺流程也不同，

在对种子的选择（如种子质量的控制），培养基的成分控制都有严格要求。青霉素类抗生素

是ß-内酰胺类中一大类抗生素的总称但它不能耐受耐药菌株所产生的酶，易被其破坏，且

其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。根据其抗菌作用、作用特点及其作用原理在临床

上使用广泛，是多种病菌感染的首选药。但由于青霉素可以广泛地分布在组织、体液中，且

提纯不足大剂量使用会有不良反应，故在临床使用中应特别注意使用剂量，青霉素G 有钾盐，

钠盐之分，钾盐不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高

血钾而抑制心脏功能，造成死亡，在使用中若发生反应要立即进行抢救。今年来，由于在药

物的使用中滥用药物，而各种药物之间的相互作用是不容忽视的，发生不良反应会引起很严

重的后果，所以我们在药物的使用中应特别注意药物的配伍禁忌。

【关键词】 青霉素 作用机制 生产工艺 临床应用

第 1章 青霉素的发现

早在唐朝时，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合，就是因为绿毛产生的物质（青霉素素菌）有杀菌的作用，也就是人们最早发现并使用青霉素。

青霉素是人类发现的第一种毒性很小又能有效杀菌的抗生素，从其发现到量产经历了14年。 1928年，英国人亚历山大·弗莱明意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，他把这种霉菌命名为青霉素。1939年，他将历时十年培养的菌种提供给牛津大学澳大利亚病理学家弗洛里和英国生物化学家钱恩。1940年，他们完成了制备青霉素结晶体和动物实验。1941年前后英国牛津大学病理学家华德·弗洛里与生物化学家钱恩实现对青霉素的分离与纯化，并发现其对传染病的疗效。目前所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的，有些抗生素已能人工合成。由于不同种类的抗生素的化学成分不一，因此它们对微生物的作用机理也很不相同，有些抑制蛋白质的合成，有些抑制核酸的合成，有些则抑制细胞壁的合成。

1.1 青霉素的化学本质

盐酸巴氨西林。其化学名为1-乙氧甲酰乙氧6-〔D （-）-2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐。

分子式：C16H18N2O4S·HCl

分子量：384.5

CAS 号：61-33-6

EINECS 号： 200-506-3

InChI 编码：InChI=1/C16H18N2O4S/c1-16（2）12（15（21）22）18-13（20）11（14（18）23-16）17-10（19）8-9-6-4-3-5-7-9/h3-7,11-12,14H,8H2,1-2H3,（H,17,19）（H,21,22）

/t11-,12+,14-/m1/s1

1.2 青霉素的分类

按其特点可分为 ：

青霉素G 类：如青霉素G 钾、青霉素G 钠、长效西林`青霉素G 、peillin G 、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾等。 青霉素V 类：（别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸） 如青霉素V 钾等（包括有多种剂型）。

耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青Ⅱ号）、氯唑青霉素等。

氨苄西林类：如氨苄西林、阿莫西林等。

抗假单胞菌青霉素：如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。

美西林及其酯匹西林：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌（如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌）有效，但对绿脓杆菌效差。

甲氧西林类：如坦莫西林等

第 2 章 青霉素的发酵工艺过程

2.1 发酵条件下的生长过程

第1期：分生孢子萌发，形成牙管，原生质未分化，具有小泡。

第2期：菌丝繁殖，原生质体具有嗜碱性，类脂肪小颗粒。

第3期：形成脂肪包涵体，机理贮藏物，没有空泡，嗜碱性很强。

第4期：脂肪包涵体形成小滴并减少，中小空泡，原生质体嗜碱性减弱，开始产生抗生素。

第5期：形成大空泡，有中性染色大颗粒，菌丝呈桶状，脂肪包涵体消失，青霉素产量最高。

第6期：出现个别自溶细胞，细胞内无颗粒，仍然桶状。释放游离氨，pH 上升。

第7期：菌丝完全自溶，仅有空细胞壁。

镜检：规定时间取样，显微镜观察7个时期的形态变化，控制发酵。

1—4期为菌丝生长期，3期的菌体适宜为种子。

4—5期为生产期，生产能力最强，通过工程措施，延长此期，获得高产。 应在第6期结束之前结束发酵。

2.2 青霉素生产流程：

冷冻干燥孢子——琼脂斜面——米孢子——种子罐——发酵罐——过滤——醋酸丁酯提取——脱水脱色——结晶——洗涤晶体——工业盐——菌丝体——综合利用

在发酵过程中补料（碳源、氮源、前体）, 加消沫剂。

2.3 不同菌种的发酵工艺流程

2.3.1 丝状菌三级发酵工艺流程

冷冻管（25°C ，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C ，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C ，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27°C ，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26°C, 发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。

2.3.2 球状菌二级发酵工艺流程

冷冻管（25°C ，孢子培养，6~8天）——亲米（25°C ，孢子培养，8~10天）——生产米（28°C ，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24°C ，发酵，7天，1：0.8vvm ）——发酵液。

2.4 影响发酵产率的因素

（1） 基质浓度 在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 , 苯乙酸的生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成 , 为了避免这一现象 , 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法 , 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。这里必须特别注意的是葡萄糖的流加 , 因为即使是超出最适浓度范围较小的波动 , 都将引起严重的阻遏或限制 , 使生物合成速度减慢或停止。目前 , 糖浓度的检测尚难在线进 行 , 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制 , 而是间接根据pH 值、溶氧或 C02 释放率予以调节。

（2） 温度 青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 , 但一般认为应在25℃左右。温度过高将明显降低发酵产率 , 同时增加葡萄糖的维持消耗 , 降低葡萄糖至青霉素的转化率。对菌丝生长和青霉素合成来说 , 最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度 , 以利于青霉素的合成。

（3）pH 值 青霉素发酵的最适 pH 值一般认为在 6. 5 左右 , 有时也可以略高或略低一些 , 但应尽量避免 pH 值超过7.0, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。在缓冲能力较弱的培养基中, pH 值的变化是葡萄糖流加速度高低的反映。过高的流加速率造成酸性中间产物的积累使 pH 值降低； 过低的加糖速率不足以中和蛋白质代谢产生的氨或其他生理碱性物质代谢产生的碱性化合物而引起 pH 值上升。

（4） 溶氧 对于好氧的青霉素发酵来说 , 溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到 30% 饱和度以下时, 青霉素产率急剧下降, 低于 10% 饱和度时, 则造成不可逆的损害。溶氧浓度过高 , 说明菌丝生长不良或加糖率过低, 造成呼吸强度下降, 同样影响生产能力的发挥。溶氧浓度是氧传递和氧消耗的一个动态平衡点, 而氧消耗与碳能源消耗成正比, 故溶氧浓度也可作为葡萄糖流加控制的一个参考指标。

（5） 菌丝浓度 发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度, 从而

使氧传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡。青霉素发酵的临界菌体浓度随菌株的呼吸强度 (取决于维持因数的大小, 维持因数越大, 呼吸强度越高) 、发酵通气与搅拌能力及发酵的流变学性质而异。呼吸强度低的菌株降低发酵中氧的消耗速率，而通气与搅拌能力强的发酵罐及黏低的发酵液使发酵中的传氧速率上升, 从而提高临界菌体浓度。

（6） 菌丝生长速度 用恒化器进行的发酵试验证明，在葡萄糖限制生长的条件下，青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生长速率之间呈一定关系。当比生长速率低于0.015h-1时，比生产速率与比生长速率成正比, 当比生长速率高于 O. 015h-1时, 比生产速率与比生长速率无关 D 因此, 要在发酵过程中达到并维持最大比生产速率, 必须使比生长速率不低0.015h-1 。这一比生长速率称为 临界比生长速率。对于分批补料发酵的生产阶段来说, 维持0.015h 斗的临界比生长速率意味着每 46h 就要使菌丝浓度或发酵液体积加倍, 这在实际工业生产中是很难实现的。事实上 , 青霉素工业发酵生产阶段控制的比生长速率要比这一理论临界值低得多, 却仍然能达到很高的比生产速率。这是由于工业上采用的补料分批发酵过程不断有部分菌丝自溶, 抵消了一部分生长, 故虽然表观比生长速率低, 但真比生长速率却要高一些。

（7） 菌丝形态 在长期的菌株改良中 , 青霉素产生菌在沉没培养中分化为主要呈丝状生长和结球生长两种形态。前者由于所有菌丝体都能充分和发酵液中的基质及氧接触, 故一般比生产速率较高； 后者则由于发酵液黏度显著降低, 使气-液两相间氧的传递速率大大提高, 从而允许更多的菌丝生长 (即临界菌体浓度较高), 发酵罐体积产率甚至高于前者。

在丝状菌发酵中, 控制菌丝形态使其保持适当的分支和长度, 并避免结球 , 是获得高产的关键要素之一。而在球状菌发酵中, 使菌丝球保持适当大小和松紧 , 并尽量减少游离菌丝的含量, 也是充分发挥其生产能力的关键素之一。这种形态的控制与糖和氮源的流加状况及速率、搅拌的剪切强度及比生长速率密切相关。

2.5 工艺控制要点

2.5.1 种子质量的控制

丝状菌的生产种子是由保藏在低温的冷冻安瓿管经甘油、葡萄糖、蛋白胨斜

面移植到小米固体上，25℃ 培养 7 天, 真空干燥并以这种形式保存备用。生产时它按一定的接种量移种到含有葡萄糖、玉米浆、尿素为主的种子罐内 ,26℃ 培养 56h 左右, 菌丝浓度达6%-8%, 菌丝形态正常, 按 10%-15%的接种量移人含有花生饼粉、葡萄糖为主的二级种子罐内,27℃ 培养 24h, 菌丝体积 10%-12%, 形态正常, 效价在700D/ml左右便可作为发酵种子。

球状菌的生产种子是由冷冻管子孢子经混有O. 5% -1. 0 %玉米浆的三角瓶培养原始亲米孢子, 然后再移人罗氏瓶培养生产大米抱子 (又称生产米), 亲米和生产米均为25℃静置培养, 需经常观察生长发育情况在培养到 3-4 天, 大米表面长出明显小集落时要振摇均匀, 使菌丝在大米表面能均匀生长, 待10 天左右形成绿色孢子即可收获。亲米成熟接人生产米后也要经过激烈振荡才可放置恒温培养, 生产米的孢子量要求每粒米300万只以上。亲米、生产米子孢子都需保存在 5℃冰箱内。

工艺要求将新鲜的生产米 (指收获后的孢瓶在10天以内使用) 接人含有花生饼粉、玉米胚芽粉、葡萄糖、饴糖为主的种子罐内,28℃ 培养 50-60h当pH 值由6. 0-6. 5 下降至 5.5-5. 0, 菌丝呈菊花团状, 平均直径在 100- 130μm, 每毫升的球数为 6万 -8万只, 沉降率在 85% 以上, 即可根据发酵罐球数控制在 8000-11000只/ml 范围的要求, 计算移种体积, 然后接入发酵罐, 多余的种子液弃去。球状菌以新鲜孢子为佳, 其生产水平优于真空干燥的孢子，能使青霉素发酵单位的罐批差异减少。

2.5.2 培养基成分的控制

（1）碳源 产黄青霉菌可利用的碳源有乳糖、蕉糖、葡萄糖等。目前生产上普遍采用的是淀粉水解糖、糖化液 (DE 值 50% 以上) 进行流加。

（2）氮源 氮源常选用玉米浆、精制棉籽饼粉、麸皮，并补加无机氮源（硫酸氨、氨水或尿素）。

（3）前体 生物合成含有苄基基团的青霉素 G, 需在发酵液中加人前体。前体可用苯乙酸、苯乙酰胺, 一次加入量不大于0.1%, 并采用多次加入, 以防止前体对青霉素的毒害。

（4）无机盐的浓度 无机盐加人的无机盐包括硫、磷、钙、镁、钾等, 且用量要适度。另外, 由于铁离子对青霉菌有毒害作用, 必须严格控制铁离子的浓

度, 一般控制在30 μg/ml 。

2.5.3 发酵培养的控制

(1) 加糖控制 加糖量的控制是根据残糖量及发酵过程中的 pH 值确定 , 最好是根据排气中CO2 量及 O2 量来控制, 一般在残糖降至 0.6% 左右, pH 值上升时开始加糖。

（2） 补氮及加前体 补氮是指加硫酸铵、氨水或尿素, 使发酵液氨氮控制在 O. 01%-0.05%,补前体以使发酵液中残存苯乙酰胺浓度为 0.05%-0.08% 。

（3）pH 值控制 对pH 值的要求视不同菌种而异, 一般为 pH 6.4-6.8, 可以补加葡萄糖来控制。目前一般采用加酸或加碱控制pH 值。

（4）温度控制 前期 2 5- 2 6 ℃ 后期 23 °C, 以减少后期发酵液中青霉素的降解破坏。

（5）溶解氧的控制 一般要求发酵中溶解氧量不低于饱和溶解氧的30% 。通风比 一般为1 : 0. 8L/(L ? min), 搅拌转速在发酵各阶段应根据需要而调整。

（6）泡沫的控制 在发酵过程中产生大量泡沫, 可以用天然油脂, 如豆油、玉米油等或用化学合成消泡剂 " 泡敌 " 来消泡, 应当控制其用量并要少量多次加入, 尤其在发酵前期不宜多用, 否则会影响菌体的呼吸代谢

(7) 发酵液质量控制 生产上按规定时间从发酵罐中取样 , 用显微镜观察菌丝形态变化来控制发酵。生产上惯称" 镜检 ",根据" 镜检 "中菌丝形变化和代谢变化的其他指标调节发酵温度, 通过追加糖或补加前体等各种措施来延长发酵时间, 以获得最多青霉素。当菌丝中空泡扩大、增多及延伸, 并出现个别自溶细胞, 这表示菌丝趋向衰老, 青霉素分泌逐渐停止, 菌丝形态上即将进入自

溶期, 在此时期由于茵丝自溶, 游离氨释放, pH 值上升, 导致青霉素产量下降, 使色素、溶解和胶状杂质增多, 并使发酵液变蒙古稠, 增加下一步提纯时过滤的困难。因此, 生产上根据" 镜检 "判断, 在自溶期即将来临之际, 迅速停止发酵, 立刻放罐, 将发酵液迅速送往提炼工段

第 3 章 青霉素的抗菌作用、作用特点及其作用原理

3.1青霉素的抗菌作用

（1）主要抗G+菌的窄谱青霉素，如天然青霉素G 、青霉素V 、耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。

（2）主要作用于G-菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。

（3）抗一般G- 杆菌的普青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仓氨西林。

（4）抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替苄西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林。

3. 2抗菌作用特点

选择性抑制胞壁的合成，对无胞壁的动物细胞毒性小，对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌已合成的交联粘肽无作用。

3.3抗菌作用原理

ß-内酰胺类抗生素与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞壁破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌药。它的药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌，螺旋体，梭状芽孢杆菌，放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。

第 4章 青霉素的临床应用、注意事项、不良反应及抢救方

法

4•1青霉素的临床应用

青霉素适用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。

其中青霉素为以下感染的首选药物：

（1）溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等。

（2）肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等。

（3）不产青霉素酶葡萄球菌感染。

（4）炭疽。

（5）破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染。

（6）梅毒（包括先天性梅毒）。

（7）钩端螺旋体病。

（8）回归热。

（9）白喉。

（10）青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎。 青霉素亦可用于治疗：

（1）流行性脑脊髓膜炎。

（2）放线菌病。

（3）淋病。

（4）奋森咽峡炎。

（5）莱姆病。

（6）多杀巴斯德菌感染。

（7）鼠咬热。

(8）李斯特菌感染。

(9) 除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染。

4•2青霉素的用法用量

青霉素由肌内注射或静脉滴注给药，青霉素可以广泛地分布于组织、体液中。 胸、膜腔和关节腔液中浓度约为血清浓度的50%.本品不易透入眼、骨组织、无血供区域和脓腔中，易透入有炎症的组织。青霉素可通过胎盘，除在妊娠头3个月羊水中青霉素浓度较低外，一般在胎儿和羊水中皆可获得有效治疗浓度。本品难以透过血——脑脊液屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血液浓度的1%~3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达同期血液浓度的5%~30%.乳汁中可含少量

青霉素，其浓度为血液浓度的5%~30%.

(1) 成人：肌内注射，一日80万～200万单位，分3～4次给药；静脉滴注：一日200万～2000万单位，分2～4次给药。

(2) 小儿：肌内注射，按体重2.5万单位/kg，每12小时给药1次；静脉滴注：每日按体重5万～20万/kg，分2～4次给药。

(3) 新生儿（足月产）：每次按体重5万单位/kg，肌内注射或静脉滴注给药；出生第一周每12小时1次，一周以上者每8小时1次，严重感染每6小时1次。

(4) 早产儿：每次按体重3万单位/kg，出生第一周每12小时1次，2～4周者每8小时1次；以后每6小时1次。

(5)肾功能减退者：轻、中度肾功能损害者使用常规剂量不需减量，严重肾功能损害者应延长给药间隔或调整剂量。当内生肌酐清除率为10～50ml/分时，给药间期自8小时延长至8～12小时或给药间期不变、剂量减少25%；内生肌酐清除率小于10ml/分时，给药间期延长至12～18小时或每次剂量减至正常剂量的25%～50%而给药间期不变。

(6)肌内注射注意事项：肌内注射时，每50万单位青霉素钠溶解于1ml 灭菌注射用水，超过50万单位则需要加灭菌注射用水2ml ，不应以氯化钠注射液为溶剂；静脉滴注时给药速度不能超过每分钟50万单位，以免发生中枢神经系统毒性反应。

(7)孕妇及哺乳期妇女用药：动物生殖试验未发现本品引起胎儿损害。但尚未在孕妇进行严格对照试验以除外这类药物对胎儿的不良影响，所以孕妇应仅在确有必要时使用本品。少量本品从乳汁中分泌，哺乳期妇女用药时宜暂停哺乳。

4.3青霉素的不良反应、副反应、口服人体反应、过敏急救措施、过敏的原因、主要临床表现及预防措施

4.3.1不良反应

青霉素是各类抗生素中毒副作用最小的，因为其作用机理在于破坏细胞壁形成过程和结构，而人体没有细胞壁。青霉素对人体基本没有药理毒性，但大剂量青霉素也可能导致神经系统中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提纯不足，其中的杂质容易使人体过敏。

（1）过敏反应：青霉素过敏反应较常见，在各种药物中居首位。严重的过敏反应为过敏性休克（Ⅰ型变态反应）发生率为0.004%～0.015%，Ⅱ型变态反应为溶血性贫血、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等，Ⅲ型变态反应即血清病型反应亦较常见，发生率为1%～7%。过敏性休克不及时抢救者，病死率高。因此，一旦发生必须就地抢救，立即给病人肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml ，必要时以5%葡萄糖或氯化钠注射液稀释作静脉注射，临床表现无改善者，半小时后重复一次。心跳停止者，肾上腺素可作心内注射。同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量；血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。亦可考虑采用抗组胺药以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者应及时作气管切开。青霉素酶应用意义不大。

（2）毒性反应：青霉素毒性反应较少见，肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应（青霉素脑病），多见于婴儿、老年人和肾功能减退的病人。青霉素偶可致精神病发作，应用普鲁卡因青霉素后个别病人可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机制不明。

（3）二重感染：用青霉素治疗期间可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。

（4）高钾血症（低钾血症）与高钠血症：如静脉给予大量青霉素钾时，可发生高钾血症或钾中毒反应。大剂量给予青霉素钠，尤其是对肾功能减退或心功能不全病人，可造成高钠血症。每日给予病人1亿单位青霉素钠后，少数病人可出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。

（5）赫氏反应和治疗矛盾：用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或其他感染时可有症状加剧现象，称赫氏反应，系大量病原体被杀灭引起的全身反应。治疗矛盾也见于梅毒病人，系由于治疗后梅毒病灶消失过快，但组织修补较慢，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。

4.3.2副作用

（1）青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，发生率约为5%~10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。

（2）大剂量应用青霉素抗感染时，可出现神经精神症状，如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等，停药或减少剂量可恢复。

（3）使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml ～1ml ，同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。 （注：由于青霉素过敏性反应实为杂质引起的，所以目前有部分进口高纯度青霉素无需皮试，可直接使用）

（4） 肌注钾盐时局部疼痛较明显，用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解，则可消除疼痛。（2005年，国家药监局发文禁止苯甲醇作为青霉素溶剂注射使用。）

4.3.3口服后的人体反应

口服后吸收迅速，约75%－90%可自胃肠道吸收，食物对药物吸收的影响不显著，它的蛋白结合率为17%－20%，血消除半衰退期（t1/2）为1到1.3小时，服药后约24%－33%的给药量在肝内代谢，6小时内46%－68%给药量以原型药自尿排出，尚有部分药物经过胆道排泄，严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。血清透析可清除青霉素，腹膜透析则无清除本品的作用。

4.3.4过敏急救措施

（1）立即停药，平卧，就地抢救，采用头低足高位。

（2）皮下注射 0.1% 盐酸肾上腺素 0.5-1 毫升，儿童酌减，每隔半小时可再皮下注射 0.5 毫升，直至脱离危险期。

（3）心脏停跳者，行心脏胸外按压术或心内注射 0.1% 盐酸肾上腺素 1 毫升。

（4）吸氧，呼吸抑制时口对口人工呼吸，并肌肉注射尼可刹米或山梗菜碱

等呼吸中枢兴奋剂。喉头水肿影响呼吸时行气管切开术。

（5） 用氢化考的松 200 毫克，或地塞米松5-10 毫克加入 50%Glucose40 毫升中静脉注射，或加入 5-10%Glucose500 毫升中静滴。

（6）根据病情需要可用血管活性药物如多巴胺，阿拉明等。

（7）纠正酸中毒及组织胺药物的应用。

（8）注意保暖，防止感冒，要做好护理记录，不要搬动。

（9）可针刺人中，内关，印堂，合谷，涌泉等急救穴位。

(10）可用艾条灸内关，合谷，涌泉，关元，中脘等穴位。

4.3.5有关青霉素产生过敏的原因

过敏反应系由抗原、抗体相互作用而引起，青霉素G 是一种半抗原，进入人体后与组织蛋白质结合而成为全抗原，刺激机体产生特异性抗体，存在于体内。当过敏体质的人遇有相应抗原进入机体后，即发生过敏反应。青霉素不稳定，可以分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白，为一种速发的过敏源，是产生过敏反应的最主要原因；后者还可与体内半胱氨酸形成迟发性致敏原—青霉烯酸蛋白，与血清病样反应有关。

4.3.6 青霉素过敏反应的主要临床表现

青霉素过敏反应的主要临床表现有药疹、药物热和过敏性休克等，可见速发反应和迟缓反应两种形式。

1. 速发反应：在做皮试或注射后数秒钟和数分钟即出现全身过敏反应，有时呈闪电式发生。表现有胸闷、心悸、口舌发麻、气短、呼吸困难、紫绀、面色苍白、出冷汗、四肢厥冷、脉弱、血压急剧下降。继则神志丧失，大小便失禁、昏迷后抽搐。

2. 迟缓反应：注射后数小时或3天后才出现红疹等。偶有于用药后数日突然发生过敏性休克者。

4.3.7怎样预防青霉素过敏？

(1) 询问有无青霉素过敏史后再做过敏试验，凡有过敏史者禁忌做过敏试验。

(2) 过敏试验阳性者禁用。

(3) 患者曾使用过青霉素，停药3天后如仍需注射青霉素，应重新做过敏试验。更换批号也需要做过敏试验。

(4) 青霉素水溶液应现配现用。

(5) 青霉素阳性反应者，应在病历、床头上、注射单上做特殊标记并告之患者及其家属。

4.4青霉素的皮内试验、注射部位、试验剂量及皮试结果的判断

使用本品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法（简称青霉素皮试）及体外试验方法，其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性，约有25%的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应该作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时，也需要做皮试。干粉剂可保存多年不失效，但注射液、皮试液均不稳定，以新鲜配制为佳。而且对于自肾排泄，肾功能不良者，剂量应适当调整。此外，局部应用致敏机会多，且细菌易产生抗药性，故不提倡。故皮内注射的部位应该是前臂掌侧中、上1/3处为宜。试验剂量：0.1ml 含青霉素20~50U（或每毫升含100~500U，0.1ml 做皮试）。判断标准：阴性：注射处无红晕或红晕直径﹤1㎝，并无自觉症状，即可注射。阳性：局部中心晕团和周围红斑直径超过1㎝后红晕周围有伪足，严重时可出现过敏性休克，出现这种情况就不能注射青霉素。

应用青霉素前除做皮试外，还要注意以下几点：

(1)要到有抢救设备的正规医疗单位注射青霉素，万一发生过敏反应，可以得到及时有效的抢救治疗。在注射过程中任何时候出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适，都要立即告诉医生护士。

(2)注射完青霉素，至少在医院观察20分钟，无不适感才可离开。

(3)不要在极度饥饿时应用青霉素，以防空腹时机体对药物耐受性降低，诱发晕针等不良反应。

(4)两次注射时间不要相隔太近，以4—6小时为好。静脉点滴青霉素时，开始速度不要太快，每分钟以不超过40滴为宜，观察10—20分钟无不良反应再调整输液速度。

(5)如果当天有注射青霉素史，在家中出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适，应及时送医院诊治。

第5章 青霉素的配伍禁忌

青霉素类药物是临床最常用的抗生素之一，近年来，临床中出现滥用药物的问题，造成一些不良反应，尤其是青霉素与其他药物的配伍应用，所产生的相互作用和不良反应是不可忽视的，因此应特别注意配伍禁忌。

(1) 青霉素不可与同类抗生素联用

由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似，联用效果并不相加。相反，合并用药加重肾损害，还可以引起呼吸困难或呼吸停止。它们之间有交叉抗药性，不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。

(2) 青霉素不可与磺胺和四环素联合用药

青霉素属繁殖期“杀菌剂”，阻碍细菌细胞壁的合成，四环素属“抑菌剂”，影响菌体蛋白质的合成，二者联合作用属拮抗作用，一般情况下不应联合用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%，单用磺胺类药效力为81%，两者联合用药抗菌效力为75%，若非特殊情况不可联合使用。

（3）青霉素不可与氨基糖苷类混合输液

两者混合同于输液器给病人输液，因青霉素的β-内酰胺可使庆大霉素产生灭活作用，其机制为两者之间发生化学相互作用，故严禁混合应用，应采用青霉素静脉滴注，庆大霉素肌肉注射。

（4）氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂可干扰青霉素的杀菌活性，不宜与青霉素类合用，尤其是在治疗脑膜炎或需迅速杀菌的严重感染时。

（5）丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少青霉素类在肾小管的排泄，因而使青霉素类的血药浓度增高，而且维持较久，半衰期延长，毒性也可能增加。

（6）青霉素钾或钠与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌，因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏青霉素的活性。青霉素也可为氧化剂或还原剂或羟基化合物灭活。

（7）青霉素静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B 、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪、异丙嗪、维生素B 族、维生素C 等后将出现混浊。故本品不宜与其他药物同并滴

注。

（9）青霉素可增强华法林的作用。

（9）本品与氨基糖苷类抗生素混合后，两者的抗菌活性明显减弱，因此两药不能置同一容器内给药。

上述可概括为：（1）不可与大环内酯类抗生素如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等合用。因为红霉素等快效抑菌剂，当服用红霉素等药物后，细菌生长受到抑制，使青霉素无法发挥杀菌作用，从而降低药效。（2）不可与碱性药物合用。如在含青霉素的溶液中加入氨茶碱、碳酸氢钠或磺胺嘧啶钠等，可使混合液的pH ＞8，青霉素可因此失去活性。（3）青霉素在偏酸性的葡萄糖溶液中不稳定，长时间静滴过程中会发生分解，不仅疗效下降，而且更易引起过敏反应。因此青霉素应尽量用生理盐水配制滴注，且滴注时间不可过长。（4）青霉素在干燥状态下较稳定，一旦溶解即不断分解，其溶液放置的时间越长，分解也越多，且致敏物质也不断增加。因此要“现配现用”不宜溶解后存放，以保证药效，减少致敏物质的产生。（5）在抢救感染性休克时，不宜与阿拉明或新福林混合静滴。因为阿拉明与青霉素G 可起化学反应，生成酒石酸钾（钠），影响两者的效价；新福林与青霉素G 钾（钠），可生成氯化钾（钠），使两者效价均降低。（6) 不可与维生素C 混合静滴。因为维生素C 具有较强的还原性，可使青霉素分解破坏，维生素C 注射液中的每一种成分，都能影响氨苄青霉素的稳定性，使其降低或失效。

综上所述，青霉素联用不当，由于药物的相互作用，而导致药物不良反应是不可低估的。青霉素是治疗各种感染性疾病的最常用抗生素，严格掌握用药的适应证，合理联用，措施得力，减少不必要的不良反应。

本篇论文介绍了青霉素的发现、抗菌作用及特点，原理、临床应用及不良反应的抢救，现在抗生素的品种繁多使用广泛，在普通人群中间的知名度很高，这样就造成了容易乱用滥用的现象，临床上基本上每一个科室，每一个专业的医生都在使用抗生素，它们的使用频率是非常高的，对于感染，包括病毒感染，细菌感染，寄生虫感染，支原体感染等微生物感染都需要使用抗生素。但是有相当多的是不合理使用的。希望我们能对青霉素类的抗生素有更多的了解尽量避免乱用滥用。

这篇论文是通过查阅相关资料以及在马丹等老师的指导和班级同学的共同帮助下完成的，在此我向老师和同学们表示衷心的感谢，这篇文章还不够完善，如果文中出现错误敬请老师为我指出来，谢谢！

参考文献

[1]《青霉素临床之应用》

[2]《青霉素之研究及其临床应用》

[3]《青霉素治疗学》

[4]《不可忽视的青霉素皮试》 [5] 改变世界的十大科学物体 http://www.hao565.cn/content.asp?id=513

[6] 绿色药物指引http://www.medicinewow.com/AIDS/2008061610.php

[7] http://www.kepu.gov.cn/kjsh/kjfm/qms.htm

[8]http://www.chc.org.cn/2006-8/[1**********]45.htm

[9]http://zhidao.baidu.com/question/16562587.html

[10]http://www.shouxi.net/journal/articleinfo.aspx?art_id=16481