年度产品质量回顾分析报告

甘肃莫高实业发展股份有限公司制药厂

复方甘草片年度质量回顾分析

年度产品质量回顾分析报告

产品名称:复方甘草片

规格：100片/瓶×15瓶/盒×20盒/箱

回顾日期：2011年07月01日－2012年07月30日

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[目录]

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4 概要： ....................................................................................................................... 1 回顾期限 ................................................................................................................... 1 制造情况： ............................................................................................................... 1 产品描述： ............................................................................................................... 1

4.1 产品工艺 ............................................................................................................ 1

4.2产品给药途径及适应症： ................................................................................. 8

4.3关键参数： ......................................................................................................... 9

5．物料质量回顾 ............................................................................................................ 9

5.1 原辅料、包装材料质量问题回顾 .................................................................. 10

5.2 主要原辅料购进情况回顾（附：原辅料的质量标准） .............................. 10

5.3 供应商的管理情况回顾 ................................................................................... 11

5.4工艺用水、与药品直接接触的气体质量问题回顾 ........................................ 11

6. 成品质量标准情况： ............................................................................................... 12

6.1 产品质量标准 .................................................................................................. 12

6.2质量指标统计及趋势分析 ............................................................................... 12

7. 生产工艺分析： ....................................................................................................... 12

7.1关键工艺参数控制情况 ................................................................................... 12

7.2中间体控制情况 ............................................................................................... 13

7.3工艺变更情况 ................................................................................................... 13

7.4物料平衡（附表2） ........................................................................................ 13

7.5收率（附表2） ................................................................................................ 13

7.6返工与再加工 ................................................................................................... 13

8 偏差回顾： .............................................................................................................. 14

9 超常超限回顾： ...................................................................................................... 14

10 产品稳定性考察： .......................................................................................... 14

11 拒绝批次： ...................................................................................................... 14

11.1拒绝的物料 ..................................................................................................... 14

11.2拒绝的成品及中间产品 ................................................................................. 15

12 变更控制回顾： .................................................................................................. 15

13 验证回顾： .......................................................................................................... 15

14 环境监测情况回顾： .......................................................................................... 16

15 人员情况： ............................................................................................................ 16

16 委托加工、委托检验情况回顾： ........................................................................ 16

17 不良反应： ............................................................................................................ 17

18 产品召回、退货： .......................................................................................... 17

18.1产品召回 ......................................................................................................... 17

18.2退货 ................................................................................................................. 17

19 投诉： .................................................................................................................... 17

20 药品注册相关变更的申报、批准及退审 ............................................................ 17

21 结论： .................................................................................................................... 17

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22 建议： .................................................................................................................... 18

表一：年度产品回顾分析表 ........................................................................................ 19

表二 产品各工序收率、平衡统计表 ........................................................................ 29

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1 概要：

复方甘草片是我厂常年生产品种，产量大，工艺成熟，质量稳定，根据《年度产品质量回顾分析管理规程》的规定，质量保证部于2012年10月对我厂生产的复方甘草片进行了年度产品质量回顾分析。本报告重点对该品种的两种主要有效成分甘草酸和无水吗啡的含量进行了统计和趋势分析。通过分析，确定现行工艺对产品质量的影响程度，将影响产品质量的关键参数进行风险评估，将影响因素降到最低。确保了产品质量，并为今后复方甘草片的稳定生产提供了参考。 2 回顾期限

2011年07月01日－2012年07月30日

3 制造情况：

本回顾年度共生产复方甘草片228批，总产量为89451万片（单位），总收率为98.73%.

4 产品描述：

4.1 产品工艺

4.1.1 产品名称、剂型、规格：

4.1.1.1. 产品名称：复方甘草片

4.1.1.2. 本品每片中含无水吗啡（C17H19NO3）应为0.36～0.44mg；含甘草酸（C42H62O16）不得少于7.3mg。

4.1.1.3. 剂型：片剂

4.1.1.4. 规格：复方

4.1.1.5. 有效期：48个月

4.1.1.6. 批准文号：国药准字H62020193

4.1.1.7. 批量：400万片

4.1.2. 处方和依据：

4.1.2.1. 处方：

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*含吗啡按无水吗啡（C17H19NO3）计算，应为9.5%～10.5%。按干燥品计算，含甘草苷（C21H22O9）不得少于0.5%，甘草酸（C42H62O16）不得少于7.0%。

4.1.2.2. 依据：《中国药典》2010年版二部P575、报批的复方甘草片甘肃省药品生产申报审批书以及2010版药品生产质量管理规范（GMP）。

4.1.3. 工艺流程图：（见附图1）

附图 1：复方甘草片生产工艺流程图

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4.1.4. 复方甘草片操作过程及工艺条件：

复方甘草片生产操作的洁净区按D级洁净级别管理，温度为18～26℃，相对湿度为45～65%。进出入复方甘草片生产区域的人员按《生产人员出入车间管理规程》进行管理。

4.1.4.1. 领料

根据生产指令填写领料单，按照《领料SOP》领取原辅料。复方甘草片原料为甘草浸膏粉、阿片粉、苯甲酸钠、樟脑、八角茴香油、氧化镁、滑石粉、乙醇，领料人员在领用时必须核对品名、批号、数量是否一致，核对检验单号，确定所领原辅料为已经检验的合格原辅料。阿片粉属于麻醉药品，按照麻醉药品管理规程进行领取。

按《领料SOP》领取14-16目筛网。存于物料暂存间。

4.1.4.2. 粉碎

将25 Kg苯甲酸钠臵于高效粉碎机中，按《30B-X型粉碎机操作SOP》操作粉碎苯甲酸钠，粉碎后的苯甲酸钠称量后装入不锈钢桶内，备用。

4.1.4.3. 原辅料称量

原料人员按每批400万片准备原辅料。分别称取甘草浸膏粉450Kg、苯甲酸钠8Kg、樟脑8Kg、八角茴香油8Kg、氧化镁20Kg、滑石粉20Kg、乙醇（95%）80L（65 Kg，相对密度不大于0.8129）。称取滑石粉20 Kg ，分成4份备用。

4.1.4.3.1. 樟脑八角茴香油混合溶液的配制

将8Kg樟脑投入不锈钢桶，加入8kg95%酒精溶解后，缓慢倒入八角茴香油8Kg，搅拌混匀，备用。

4.1.4.3.2. 首先将甘草浸膏粉450Kg、苯甲酸钠8Kg、氧化镁20Kg臵于一维运动混合机中，其次在监督人员的监督下投入阿片粉16Kg。按照《YYH-4000L型一维混合机操作SOP》开启一维运动混合机混合1小时后，加入樟脑八角茴香油混合溶液8kg（由于出锅过程中产尘较大，为减少产尘量，故加入混合液），继续混合1小时，停机，混合粉出锅后分为均等4份。

4.1.4.4. 交接物料

所准备的物料及时填写物料盛装单，交接给颗粒岗位。颗粒岗位交接的物料

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包括混合粉（均等4份）、樟脑八角茴香油溶液（16kg）、滑石粉20Kg（每份5 Kg，总共4份）、乙醇（95%）80L（65 Kg），相对密度不大于0.8129）。

4.1.4.5. 颗粒

4.1.4.5.1. 润湿剂的配臵

取相对密度合格的95%乙醇（20L，相对密度不大于0.8129）16.25 Kg，加

2.5Kg~3Kg纯化水，配成82.3~80.2%的乙醇溶液，备用。每100万片配制一次，现配现用。

计算公式： （95%）乙醇体积（L）×相对密度（0.8129）=乙醇重量（Kg） 浓乙醇（Kg）×浓乙醇（浓度）=【浓乙醇（Kg）+水（Kg）】×稀乙醇（浓度）

4.1.4.5.2. 制备软材和颗粒

① 投四分之一混合粉于湿法混合制粒机中，加4kg樟脑、八角茴香油混合溶液低速搅拌3分钟。

② 加入82.3~80.2%的乙醇溶液，低速搅拌1分钟制成软材放出，臵于不锈钢大盆中，达到手捏成团、一触即散。按《YK-160型摇摆式颗粒机操作SOP》操作制成颗粒。

①、②程序进行四次，每次100万片，总共400万片。

4.1.4.5.3. 干燥

① 将湿颗粒平摊在干燥盘中，铺盘厚度为2～4cm。

② 干燥盘放盘架上，臵热风循环烘箱中，温度调到35℃-40℃干燥50～60分钟。干燥过程中每间隔30分钟翻动一次。

③ ③ 干燥后的颗粒臵不锈钢大盆。每100万软材加入1份滑石粉，均匀平摊。用孔经为2.5mm(14～16目)筛网，按《YK-160型摇摆式颗粒机操作SOP》整粒。

4.1.4.5.4. 总混

整好的颗粒臵二维运动混合机中，按《EYH-2000A型二维混合机操作SOP》操作，混合10分钟。混合后的颗粒称量后臵不锈钢桶内，外贴盛装单。

4.1.4.5.5. 计算理论片重：计算公式： 理论片重（g） = 颗粒总重量（kg）/400万片×1000

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4.1.4.5.6. 交接填写物料盛装单，送交中转站。

4.1.4.6. 中转站

中转站管理员按《中转站操作SOP》管理送入中转站的物料，并填写《请验单》，通知生产区QA检查员取样送QC。

4.1.4.6.1. 取样及检验：按《半成品取样SOP》取样，《复方甘草片半成品质量标准》检测无水吗啡、甘草酸含量。无水吗啡（C17H19NO3）应为0.38～0.42mg；含甘草酸（C42H62O16）不得少于7.5mg。颗粒水分在8%~10%。

4.1.4.6.2. 以无水吗啡、甘草酸含量计算片重。取含量低的物料调整片重。 计算公式：调整后片重=

4.1.4.7压片

4.1.4.7.1. 从中转站领取化验合格的复方甘草片颗粒，并按物料盛装单核对品名、规格、产品批号、数量。

4.1.4.7.2. 核对模具品名、规格，检查冲头是否磨损、表面是否光洁。

4.1.4.7.3. 压片机安装φ7mm浅凹冲头模具。

4.1.4.7.4. 点动“启动”按扭进行试压片，调整片重在应压片重的±6.5％内，脆碎度减失重量≤0.9％。

4.1.4.7.5. 正式压片：按《ZP-35A旋转式压片机操作SOP》压片。

4.1.4.7.6. 压片过程中，每15 分钟取20片测一次片重，每30分钟将平均片重记录于片重曲线图上。

4.1.4.7.7. 压制好的半成品放入不锈钢桶内，桶外贴盛装单。

4.1.4.7.8. 填写物料盛装单，送中转站。

4.1.4.7.9. 取样及检验：中转站管理人员填写《请验单》，通知生产区QA检查员取样送QC，测片重差异、脆碎度等。 规定片重g⨯调整后含量% 调整前含量%

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4.1.4.8包装:

4.1.4.8.1. 从中转站领取检查合格的复方甘草片，按物料盛装单核对品名、规格、产品批号、数量。

4.1.4.8.2. 按《领料SOP》从库房领取内包材料或从内包材暂存间领取内包装材料，并按物料盛装单核对品名、规格、批号、数量。

包装规格：100片/瓶、50片/瓶、24片×2板/盒。

4.1.4.8.3. 用数片机将药片数入药瓶内，塞纸、拧盖、封口，贴标。

4.1.4.8.4. 数片机按《高速摆动数片机操作SOP》操作。

4.1.4.8.5. 旋盖机按《高速旋盖机操作SOP》操作。

4.1.4.8.6. 封口帖标机按《封口帖标组合机操作SOP》操作。

4.1.4.8.7. 内包半成品由输送带直接送至外包间包装。

4.1.4.9外包：

4.1.4.9.1. 包装规格：

⑴包装规格：24片×2板/盒×10盒/收缩膜×30条/箱

24片×2板/盒×10盒/收缩膜为一条收缩膜。

大箱：每箱装30条收缩膜及装箱单1张, 药品上下各有1张衬垫，用胶带封箱。

⑵包装规格：50片×300瓶/箱

中盒：每中盒装15瓶,用防伪标签封口。

大箱：每箱装20中盒及装箱单1张, 药品上下各有1张衬垫，用胶带封箱。 ⑶包装规格：100片×300瓶/箱

中盒：每中盒装15瓶，用防伪标签封口。

大箱：每箱装20中盒及装箱单1张, 药品上下各有1张衬垫，用胶带封箱。

4.1.4.9.2. 包装步骤：

⑴ 按《领料SOP》领取外包装材料。

⑵ 按《热转换智能打码机操作SOP》在中盒上打印：电子监管码一级码、批号、

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生产日期、有效期。

⑶ 大箱上手印：批号、生产日期、有效期。

⑷ 24片×2板/盒×10盒/收缩膜×30条/箱：装小盒、装收缩膜、装纸箱、放入装箱单、封箱、捆包。

⑸ 50片×300瓶/箱：贴签、装中盒、贴封口签、监管码一级工位扫码、装纸箱、放入装箱单、封箱、监管码二级工位扫码、捆包。

⑹ 100片×300瓶/箱：贴签、装中盒、贴封口签、监管码一级工位扫码、装纸箱、放入装箱单、封箱、监管码二级工位扫码、捆包。

4.1.4.9.3. 包装过程中，包装班长应对第一个包装好的产品进行检查，合格后才能开始正式包装，检查内容包括： ① 产品的名称、规格、批号；

② 产品批号、有效期、生产日期、监管码的打印是否正确、清晰； ③ 标签及监管码的粘贴位臵是否正确，是否牢固； ④ 包装的整体外观等。

4.1.4.9.4. 药品零头包装（以中包装为单位），按《合箱包装管理规程》进行合箱，只限两个批号为一箱。合箱外标明两个批号。

4.1.4.9.5. 包装完成后，中转站管理人员填写《请验单》，通知生产区QA检查员取样送QC。

4.1.4.9.6. 包装过程中随时检查监管码、批号、生产日期、有效期，说明书与包装要求是否相符。包装结束，应准确统计标签的领用数、实用数、损耗数及剩余数，是否一致。

4.1.4.9.7. 物料平衡检查按《偏差及异常情况处理规程》执行。

4.1.4.9.8. 已包装好的产品，按《成品寄库管理规程》办理寄库手续，收到检验合格报告单后，重新办理入库手续。

4.1.4.9.9. 废标签按《标签、说明书管理规程》销毁。 4.2产品给药途径及适应症： 【适 应 症】用于镇咳祛痰。

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【用法用量】口服或含化，成人一次3～4片，一日3次。 4.3关键参数：

5．物料质量回顾

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5.1 原辅料、包装材料质量问题回顾

评价：购进的原辅料及包装材料在使用之前经过化验室取样检验，检验合格后才可用于生产。检验数据和使用情况表明购进的以上原辅材料均符合国家规定标准及生产工艺要求。

5.2 主要原辅料购进情况回顾（附：原辅料的质量标准）

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复方甘草片年度质量回顾分析 评价：

根据以上统计结果来看，复方甘草片的两个主要原料药在购进后通过化验室取样检验，含量均达到药典标准，质量保证部放行的9批阿片粉、22批甘草浸膏粉均符合药典标准和生产工艺要求。 5.3 供应商的管理情况回顾

新增供应商情况：无 变更供应商情况：无

供应商审计情况：供应商审计完成。

小结：复方甘草片原辅料供应商均通过供应商审计小组的质量体系的评估，资质齐全，符合供应要求。

5.4工艺用水、与药品直接接触的气体质量问题回顾

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6. 成品质量标准情况： 6.1 产品质量标准

6.2质量指标统计及趋势分析

对6.1的参数项目实际检验数据实施统计与分析（附表一） A：全年生产的复方甘草片中甘草酸含量平均值为：7.68377193mg B：全年生产的复方甘草片中无水吗啡含量平均值为：0.40307mg C：全年生产的复方甘草片片重平均值为：0.136g D：全年生产的复方甘草片脆碎度平均值为：0.677544% E：全年生产的复方甘草片微生物限度均合格。

小结： 以上通过对228批复方甘草片相关数据的统计，我们发现全年生产的复方甘草片中甘草酸含量、无水吗啡含量、片重差异以及脆碎度均符合法定标准和企业内控标准。 7. 生产工艺分析： 7.1关键工艺参数控制情况

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7.2中间体控制情况 结论：通过统计（附表一）我们可以得出，全年生产的复方甘草片中间体甘草酸含量、无水吗啡含量都在企业内控标准范围内。 7.3工艺变更情况

工艺有何变更，原因，相关研究、验证情况，申报情况 复方甘草片在2011年07月到2012年07月间工艺无变更。 7.4物料平衡（附表2） 7.5收率（附表2） 7.6返工与再加工

评价：全年生产的228批复方甘草片无返工和再加工。

7.7设备设施情况（与该产品有关的设施设备及与药品接触气体） 变更情况：无

维护情况：按照设备维护保养操作规程正常保养 维修情况：按照设备维修操作规程维修

小结：设备设施按照相应操作SOP正常进行维修、维护保养。不影响产品质量。

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8 偏差回顾：

评价：无

9 超常超限回顾：

评价：无 10 产品稳定性考察：

评价：从以上数据来看，2011年稳定性考察的三批复方甘草片的片重、甘草酸含量、无水吗啡含量均在质量标准规定范围内，含量稳定。 11

拒绝批次：

11.1拒绝的物料

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评价：无

11.2拒绝的成品及中间产品

评价：无 12

变更控制回顾： 评价：无 13 验证回顾：

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评价：验证对生产工艺和文件的制定有指导意义。 14 环境监测情况回顾：

评价：空调净化系统符合GMP和生产工艺要求 15 人员情况： 新增人员：无 变更人员：无

人员体检及培训情况：操作人员每年进行健康体检，建立健康档案;人员均经过GMP相关培训。

16 委托加工、委托检验情况回顾：

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评价：我厂复方甘草片的生产无委托加工的情况。 17 不良反应：

评价：无

18 产品召回、退货：

18.1产品召回

评价：无 18.2退货

评价：无 19 投诉：

评价：无

20 药品注册相关变更的申报、批准及退审 评价：无 21 结论：

综合以上分析，在回顾期2011年07月01日到2012年07月30日内，我厂

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生产的228批复方甘草片，含量稳定，各项控制指标均在控制范围内。但是在分析过程中，我们也发现了复方甘草片生产过程中出现的部分问题，在今后生产过程中，我们要把这些存在的问题作为重点考察对象，并加以控制，在确保产品质量的前提下不断的改进复方甘草片的工艺，将复方甘草片作为我厂乃至甘肃省的名优产品，不断的推向市场，使我厂的经济效益上升一个台阶。

存在的问题：

1、根据全年复方甘草片的脆碎度统计来看，脆碎度虽然符合药典标准，但是相对标准偏差较大，达到17.1948%。

22 建议：

1）在生产过程中，制粒操作人员严格控制颗粒水分及粒度等影响压片脆碎度的参数。

2）生产区QA定时抽查复方甘草片脆碎度，及时与压片岗位操作人员沟通，确定中模更换周期，在更换时间及时更换中模，避免药片脆碎度超标。 附表1 年度产品回顾分析表

附表2 产品各工序收率、平衡统计表

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表一：年度产品回顾分析表

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备注：表一中，理论片重、实际片重单位为：g；中间体甘草酸含量、中间体无水吗啡含量、成品甘草酸含量、成品吗啡含量单位均为mg，脆碎度为百分表示数。

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复方甘草片年度质量回顾分析 表二 产品各工序收率、平衡统计表

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