脂蛋白相关磷脂酶A_2与血管内超声虚拟组织学斑块特征的关系及临床意义

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脂蛋白相关磷脂酶A 2与血管内超声虚拟组织学

斑块特征的关系及临床意义

朱雁洲1　陈良龙2　罗育坤2　林朝贵2　彭亚飞2　郑行春2

　　[摘要]　目的:通过观察不同类型冠心病患者血浆脂蛋白相关磷脂酶A 2(Lp 2PL A 2) 、超敏2C 反应蛋白(hs 2

CRP ) 及其与血管内超声虚拟组织学(IVUS 2V H ) 冠状动脉斑块特征的关系, 以探讨Lp 2PL A 2检测对评价易损斑块炎症程度的意义。方法:选择我院急性冠状动脉综合征患者51例(ACS 组) 、稳定型心绞痛患者39例(SA P 组) 及可排除冠心病者30例(CTL 组) 。应用EL SIA 法测定Lp 2PL A 2及hs 2CRP 、冠状动脉造影(CA G ) 及IVUS 2V H 评价斑块的形态特征。结果:ACS组血浆Lp 2PL A 2(P

The relation of virtual histological features of coronary

atherosclerotic plaques and lipoprotein 2associated phospholipase A 2and the clinical implications

Z H U Yanz hou 　C H EN L i anglon g 　L UO Yukan 　L I N Chaog ui

P EN G Yaf ei 　Z H EN G X i ngchun

2

2

1

2

2

2

(1Depart ment of Cardiology , Affiliated Mindong Hospital , Fujian Madical University , Fuan ,

355000, China ; 2Depart ment of Cardiology , Affiliated Union Hospital , Fujian Medical Universi 2ty )

Corresponding aut hor :CHEN Lianglong , Email :lianglongchen@126. com

　　Abstract 　Objective :To assess the relationship of the features of coronary atherosclerotic plaques detected by intravascular ultrasound (IVUS ) and virtual histological imaging (IVUS 2V H ) with high sensitivity C 2reactive pro 2tein (hs 2CRP ) or lipoprotein 2associate 2ed phospholipase A2(Lp 2PL A 2) in patients with coronary disease. Meth 2ods :Patients with acute coronary syndrome (ACS group , 39males , 12females , aged 63±10) , stable angina pec 2toris (SAP group , 28males , 11females , aged 63±9) and control subjects (CTL group , 23males , 7females , aged 59±7) were included in present study. Hs 2CRP and Lp 2PL A 2were assayed by EL SIA and coronary angiog 2raphy (CA G ) and IVUS/IVUS 2V H were performed in all patients. The plaque compositions and features were ac 2cessed by IVUS 2V H soft ware. R esults :The levels of plasma Lp 2PL A 2(P

coronary plaque ; Lp 2PL A 2may be at least similar or even superior to hs 2CRP for predicting plaque vulnerability.

　　K ey w ords 　coronary disease ; vulnerable plaque ; high sensitivity C 2reactive protein ; lipoprotein 2associated phospholipase A2; Intravascular ultrasound ; virtual histology

12

福建省医科大学附属闽东医院心内科(福建福安,355000) 福建医科大学附属协和医院心内科

通信作者:陈良龙, Email :lianglongchen@126. com

　　尽早检测易损斑块并采取干预措施对于预防心血管事件发生具有重要意义。目前, 评价易损斑

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块的方法较多, 主要包括间接的血液学指标和直接的影像学诊断, 如冠状动脉造影(CA G ) 、血管内超声(IVU S ) 以及较新的IVU S 虚拟组织学成像(IVU S 2V H ) 及光相干成像(OCT ) 技术等。

尽管影像学技术是识别易损斑块主要方法, 但复杂、昂贵及创伤性限制了其临床应用, 故寻找某些能间接反映斑块易损性的血液学指标具有重要意义。在众多候选指标中, 超敏2C 反应蛋白(high sen 2sitive C 2reactive protein , hs 2CRP ) 是目前反映斑块炎症程度的惟一指标, 但诸多因素影响其测定的可靠性。脂蛋白相关磷脂酶A 2(lipoprotein 2associated phospholipase A 2,Lp 2PLA 2) 作为一种炎症标记, 能否反映斑块炎症及易损性尚未明确。本文应用IVUS 2V H 观察斑块的形态学特征, 旨在探讨Lp 2PLA 2可否作为一种反映斑块炎症及易损性指标。1　对象与方法1. 1　对象1. 1. 1　病例选择　选择-我院同时行CA G 及, 除瓣膜性心脏病、、急慢性感染性疾病、、外周动脉粥样硬化疾病者, 近期无重大外伤、手术史等。1. 1. 2　病例分组　按冠心病诊断标准将入选病例分成:急性冠状动脉综合征组(ACS 组) :51例, 男39例, 女12例, 年龄30～83(63±10) 岁, 合并高血压者33例, 糖尿病者14例, 高胆固醇或高低密度脂蛋白胆固醇34例。该组患者中, 不稳定型心绞痛25例, 非ST 段抬高心肌梗死15例,ST 段抬高急性心肌梗死11例。稳定型心绞痛组(SA P 组) :39例, 男28例, 女11例, 年龄42～80(61±9) 岁, 合并高血压者15例, 糖尿病者2例, 高胆固醇或高低密度脂蛋白胆固醇14例。对照组(CTL 组) :30例, 男23例, 女7例, 年龄43～70(59±7) 岁, 合并高血压者8例, 高胆固醇或高低密度脂蛋白胆固醇9例。这些患者因胸部不适或不典型胸痛而受检, 但临床常规检查及CA G 等可排除冠心病。

所有入选患者同意参加本研究并签署知情同意书。1. 2　方法

1. 2. 1　IVU S 检查　采用IVU S 成像系统及虚拟组织学分析系统(Eagle Eye G old , VOL CANO , U SA ) 进行冠状动脉斑块特征分析, IVU S 探头为2. 9F , 频率30M Hz 。观察指标与方法如下:①IVU S :所有血管段定量测定均选择最狭窄血管横截面于心脏舒张末期进行分析。测量指标与方法按IVU S 常规进行〔122〕。②IVU S 2V H :按虚拟组织学分析软件(V H Software , Volcano Therapeu 2tics ) 确定斑块的成分。IVU S 2V H 组织定征:红色代表坏死组织及脂质核心(脂质/坏死组织,N T ) ,

白色代表钙化组织(CT ) , 深绿色代表纤维化组织(F T ) , 黄绿色代表纤维化脂质(FL T ) 。薄纤维帽斑块(Thin cap fibroat heroma , TCFA ) :使用后撤装置、后撤速度为1mm/s 进行IVU S 成像时, 连续3个切面斑块横截面的脂质/坏死组织平均比例大于10%且其表面没有纤维钙化组织覆盖。薄的纤维帽定义为脂核表面覆盖的纤维组织厚度≤150μm 。1. 2. 2　生化指标的检测　①血浆Lp 2PL A 2测定:检查当天采受检者晨起空腹肘静脉血3ml , 肝素抗凝, 以4℃2500r/min 离心10min , 取上层血浆置于-80℃冰冻保存待测。按说明书所有样本检测均使用Lp 2PL A 2EL ISA 试剂盒同一批次完成(U SCN L IFE Co. U :E0867h ) 。②血浆CRP :3, 4℃2500r/min 离心10-80℃冰冻保存待测。按说hs 2CRP EL ISA 试剂盒同一批次完成(U SCN L IFE Co. U SA , 货号:BC 21119) 。若样品测得的浓度>10mg/L , 均需排除感染和损伤, 并重复测定。③常规生化指标测定:血常规、血生化全套及凝血功能在患者入院后第2天常规抽血送检。1. 3　统计学处理

应用SPSS 21310统计软件对数据进行统计分析。计量资料以 x ±s , 计数资料以率表示。3组数据之间的比较:计量资料采用方差分析及q 检验, 非计量资料采用秩和及卡方检验。相关分析采用Pearson 直线相关。2　结果2. 1　各组血浆Lp 2PLA 2、hs 2CRP 水平比较

3组血浆hs 2CRP 水平呈逐渐增高的趋势, 其中ACS 组血浆hs 2CRP 水平高于SA P 组(P

表1　各组血浆Lp 2PLA 2、hs 2CRP 水平比较x ±s

CTL 组

(30例)

Lp 2PL A 2/(μg ・L -1) hs 2CRP/(mg ・L -1)

176. 62±

53. 811. 27±0. 78

SA P 组(39例) 222. 20±41. 653) 3. 19±2. 673)

ACS 组(51例) 302. 49±72. 542) 8. 20±4. 871)

　　与SA P 组比较, 1) P

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　表3　血浆hs 2CRP 水平与斑块成份、特征的相关性

(Pearson 相关系数)

Lp 2PL A 2

P 值

2. 2　ACS 组和SA P 组IVU S 及IVU S 2V H 检测

结果

IVUS 检查发现,2组的基本测量参数包括参考血管均径、最小血管直径及直径狭窄率无显著差异, 但斑块面积(P

　表2　ACS 组与SAP 组IVUS 及虚拟组织学成像结果比

较x ±s

ACS 组(51例) SA P 组(39例)

IVUS

P 值

hs 2CRP 0. 412-0. 543-0. 081-0. 1610. 0170. 402

P 值

坏死组织面积

钙化组织面积纤维组织面积纤维脂质面积面积狭窄重塑指数

0. 511-0. 134-0. 1280. 0490. 0960. 567

0. 0190. 4750. 5160. 8150. 6140. 012

0. 0260. 7710. 6870. 4550. 9610. 043

参考血管均径/mm 3. 60±0. 42最小血管直径/mm 530. 直径狭窄率/%56. 79斑块面积/mm 面积狭窄率/%

2

72688. 97±4. 451. 20±0. 501. 58±0. 8043. 20±9. 368. 26±6. 77

>>0. 05

77±14. 12>0. 0569. 56±15. 61

10. 505. 5778. 37±15. 49

血管重塑指数/RI 2. 43±0. 55

斑块偏心指数/EI 3. 10±1. 04斑块负担/%IVUS 2V H 坏死组织面积/钙化组织面积/纤维组织面积/纤维脂质面积/

TCFA/%

58. 00±13. 79%33. 26±9. 90%14. 33±8. 47%40. 93±17. 04%11. 47±5. 01

43(22/51)

16. 67±10. 15>0. 0564. 31±15. 26

>0. 05

2. 3　血浆Lp 2PL A 2、hs 2CRP 水平与斑块成份之间

的相关性分析

血浆Lp 2PL A 2水平与斑块脂质坏死组织面积百分比之间呈正相关(r =01511, P =01019) , 与重塑指数之间呈显著正相关(r =01567, P =01012) , 与钙化、纤维化、纤维脂质面积百分比呈非显著负相关(见表3) 。

血浆hs 2CRP 水平与斑块脂质坏死组织百分比之间呈正相关(r =01412, P =01026) , 与重塑指数之间呈显著正相关(r =01402, P =01043) , 与钙化、纤维化、纤维脂质面积百分比呈非显著负相关(见表3) 。3　讨论

Lp 2PL A 2是与分泌型磷脂酶A 2(sPL A 2) 不同的一种水解酶, 由单核2巨噬细胞、T 2淋巴细胞和肥大细胞合成, 是丝氨酸依赖的卵磷脂, 不需要钙离子通道维持其催化活性。Lp 2PLA 2能水解血小板活化因子(PA F ) 使之失去活性, 故又称血小板活化因子乙酰水解酶(PA F 2A H ) 。Lp 2PLA 2由441个

氨基酸构成, 相对分子量为45400, 大部分Lp 2

PL A 2和低密度脂蛋白胆固醇结合, 少部分与高密度脂蛋白和极低密度脂蛋白结合。但Lp 2PL A 2底物特异性不强, 除了水解F 外, 还水解氧化磷酸(或者泡沫细胞的凋, , 能通过刺激, 促进单核细胞由管腔向内膜聚集, 衍生为巨噬细胞, 巨噬细胞吞噬氧化LDL 变成泡沫细胞, 泡沫细胞聚集成动脉粥样硬化性斑块, 内皮功能障碍, 诱导表达内皮白细胞黏附分子、血小板源生长因子和表皮生长因子表达增加, 进一步激活白细胞, 促进活性氧族、细胞因子、基质金属蛋白酶的生成, 诱导细胞凋亡、坏死〔325〕。斑块在细胞因子和蛋白酶的作用下溃疡或破裂, 导致血栓形成和心血管事件的发生。因此, 理论上, Lp 2PL A 2具有促动脉粥样硬化发展和心血管事件发生的作用; 实际上,Lp 2PL A 2作为一种与炎症相关的血浆标记物, 在预测ACS 发生、危险分层、预后评估及治疗标靶中也具有重要意义。最近几项流行病学和临床前瞻性研究证实, 高Lp 2PL A 2水平可以预测冠心病事件危险性增加, 能独立于传统危险因素及hs 2CRP 、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A 等炎性指标预测冠心病事件, 是冠心病新的独立危险因素〔327〕。特异性抑制剂Darapladib 抑制Lp 2PL A 2后可防止坏死斑块核心的进一步扩展, 有望成为稳定斑块的一种新的干预靶点〔8〕。

本研究结果显示:ACS 组血浆Lp 2PL A 2(P

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hs 2CRP ,Lp 2PLA 2测值离散度相对较小、影响因素较少, 其与斑块易损性形态特征如脂质坏死性核心

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(收稿日期:2009211215)

面积百分比、斑块重塑指数关联性更高。目前文献

关于Lp 2PL A 2和hs 2CRP 对斑块炎症程度及易损性评估及预测的相对价值仍然鲜见报道〔7〕。

尽管hs 2CRP 在预测ACS 发生、危险分层、预后评估及治疗标靶中具有重要意义, 是目前可用于临床的评价斑块炎症程度惟一生物标记〔9214〕, 但hs 2CRP 是一个非特异性炎症标记, 是各种急性损伤、感染或其他炎症刺激的急性期反应产物, 易受到外界的因素尤其是感染的影响, 其特异性及可靠性也倍受质疑〔15216〕。因此, 寻找更可靠的斑块易损性血液学评价指标倍受重视。选择Lp 2PLA 2作为预测指标具有下列优点:Lp2PL A 2检测受其他因素影响较小, 特异性较高、重复性好、可靠性高; 检测方法简单、采样及样本储存方便, 使用常规的酶联免疫试验方法即可检测之, 看,Lp 2PL A 2, 其与。因此, Lp 2PLA 2水平作为评价冠心病者斑块炎症程度及易损性的指标, 其价值至少与hs 2CRP 相仿或更优。参考文献

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