验证主计划 1

验证主计划

文件编号：版本号：颁发日期：年月日

起草

审核

批准

分发

验证档案（完整的原件）总经理（复印件）

生产技术部经理（复印件）

QA室主任（复印件）

QC室主任（复印

件）

工程设备部经理（复印件）

1、目的与范围 1.1 目的 1.2 范围 2、验证方针 3、概述 3.1 公司简介 3.2 产品概述

4、验证组织结构及人员职责 4.1 组织结构图 4.2 验证委员会 4.3 验证小组 4.4 职责

5、验证计划、方案、报告的起草审批程序 6、文件 6.1 文件范围

6.2 文件内容与文件格式的一般要求 6.3 验证文件的编号 6.4 验证文件归档 7、验证实施 7.1 验证前的准备

7.2 可能涉及到的验证类型与选用原则

7.3 确认类型 7.4 验证的实施流程 7.5 验证基本要求 8、验证类别和验证项目

8.1 公司验证包括以下几个类别： 8.2 验证分析和列表 8.3 验证的时间计划 9、验证内容和可接受标准 9.1 设备和公用系统的确认 9.2 工艺验证 9.3 清洁验证 9.4 分析方法验证 10、再验证 11、偏差处理 12、变更控制 13、参考文献 14、术语

1、目的与范围 1.1 目的

本验证主计划（VMP）根据验证管理规程（文件号：SMP-YZ001-00）制定，概括地描述了本公司应该进行的验证和确认活动的管理原则，包括验证方针、组织机构、范围、文件管理、计划安排、实施程序、简要方法和可接受标准等，以确保新建厂房的验证工作按照规定得到良好执行，满足GMP有关验证的要求。 1.2 范围

本验证主计划包括公司涉及的验证活动。具体包括：关键生产设备和检验仪器确认公用系统验证分析方法验证生产工艺验证清洁验证消毒、灭菌验证变更验证再验证 2、验证方针

GMP是保证生产出符合既定质量标准药品的唯一手段，而验证是证明和保证关键生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生产工艺、分析方法、清洁规程以及消毒/灭菌规程符合既定要求的公认方法。没有良好有效的验证工

作，就谈不上GMP管理体系的有效，也就无法保证药品的质量。因此，验证工作是GMP管理的最重要工作之一。

鉴于验证工作的如此重要性，公司制定验证方针如下：

● 所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投入使用前应经验证。

● 当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证。 ● 当验证状态发生漂移时应进行再验证。 ● 关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证。 ● 检验方法发生变化时应进行验证。 3、概述 3.1 公司简介

●

公司基本情况

公司全称是甘肃临夏龙康制药厂，公司成立于____年，专门从事于中药口服液、中药饮片的商品化生产。公司现有XX 个生产车间,车间面积共计_____多平方米。

简要介绍公司平面布局情况、品种情况、车间情况、生产能力情况、仓库情况、其他建筑物情况。 “附录1 ，公司总平面布局图” ● 人员概况及公司组织机构图

我公司企业负责人、部门负责人、质量管理人员、生产技术人员的学历和相关专业情况均符合GMP要求，与生产质量管理需要相适应。现有职工XX人，其中技术人员XX人，占总人数的XX。公司组织机构设置完善（具体见组织机构图），其中与公司内验证相关的部门有质量部（QA、QC）、工程设备部、

生产技术部、生产车间、人力资源部。公司组织机构图

（见附录2，公司组织机构图）。

3.2 产品概述 3.2.1 产品类别

3.2.2 注册情况

3.2.3工艺概述 3.2.3.1 工艺简述

3.2.3.2 工艺流程图

[此处为工艺步骤流程图，即框图。若品种较多，可以使用附件的形式。]

4、验证组织结构及人员职责 4.1 组织结构图

4.2 验证委员会

本公司验证工作的最高领导和组织机构，验证总负责人为质量管理部经理，由QA科科长、QC科科长、工程设备部经理、生产技术部经理、供应仓储部经理、各车间主任做为委员组成验证委员会。

4.3 验证小组

验证小组是为完成每个项目验证工作而成立的工作小组，该小组应是多学科的，组长由熟悉本项目验证要求的人员担任，小组成员掌握的技术能协助验证和确认工作的圆满完成。组长一般由验证委员会根据实际情况指定，小组成员由验证组长在起草验证方案时根据要求指定。

4.4 职责

4.4.1验证委员会职责

4.4.2验证小组职责

4.4.3验证培训

公司所有验证管理人员和操作人员都应参加所参与的验证方案的培训，该培训应被记录备案。验证过程中，验证计划、验证方案以及验证中应该掌握的技能的培训，应遵循《培训管理办法》。

5、验证计划、方案、报告的起草审批程序

5.1 验证计划由质量管理人员起草，验证方案和报告由验证小组组织起草。 5.2 以上文件的审核由验证委员会相关人员审核。

5.3 所有验证计划、方案、报告均由验证委员会负责人(或QA经理)批准。

6、文件 6.1 文件范围

验证文件包括验证计划、方案、记录、和验证报告。

6.1.1 验证计划

包括“验证主计划”、“年度（或阶段）的验证计划”以及“项目（或分项）验证计划”，是对本公司全部、某个年度（阶段）或者某个项目的验证工作的规划和要求。内容一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准、被验证的领域和对象、验证的组织机构、验证合格的标准、验证文件管理要求、验证大体进度计划等内容。

6.1.2 验证方案

一个描述某个具体验证项目如何进行验证，并确定验证合格标准的书面方案。通常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体内容；二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达到什么要求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。

6.1.3 验证报告

对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并做出评估的说明文件。与方案的内容一致的可以不重复方案内容，仅写明与对应的方案相同即可。

6.2 文件内容与文件格式的一般要求

6.2.1方案和报告

对一些特别简单的验证项目，可将方案和报告一体化。验证执行时可直接将检测数据填在方案的记录表格中，由此形成验证报告。

6.2.2验证记录

验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式可以是日常的记录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式可以以附件的形式体现。

6.3 验证文件的编号

每个验证的项目，其验证文件的编号是唯一的。不同验证项目，验证文件的编号不能重复。验证文件的编号按照文件编码管理规程（编号：SMP-WJ002-00）中要求编制。

6.4 验证文件归档

所有文件都应该在验证结束后，由验证小组组长负责整理，将所有验证文件的原件交负责存档的QA存放在一个安全的地方，可随时进行调阅和审核，

验证文件必须至少存放15年，验证文件管理人员应建立并保存所有验证档案的索引。

7、验证实施

7.1 验证前的准备

7.1.1安全与健康

对设备设施安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档，并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵循相应的公司安全和健康预防措施及原则。

7.1.2 校验

在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。校验仪器应根据相关SOP进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。

7.2 可能涉及到的验证类型与选用原则

7.2.1预验证（或前验证）

预验证指一项工艺、过程、系统、设备、方法等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。是考察和确认验证对象有效、可靠及有良好重现性，以评价是否可投入使用的依据。

预验证一般需要有比较充分和完整的设备、产品和工艺的设计开发资料。引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用预验证的方式，预验证的成功是实现新工艺、新设备从研究、试车阶段向生产阶段转移的必要条件，工艺或设备是交付常规生产的起点。

可能的情况下，预验证应是第一选择的验证类型。

7.2.2同步验证

在不适合预验证的情况下的退步选择。

指在投入正式生产使用的同时，对某一验证项目进行的验证，即从实际使用和运行过程中获得的数据作为验证的依据，以证明验证对象达到预定要求的一系列活动。

同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。

原则上，高风险的无菌产品和生物技术产品生产工艺的初始验证或高风险的关键工艺步骤（如除菌过滤工艺）的变更验证不适用同步验证。

7.2.3回顾性验证

对于已经投入使用一段时间、无论是否经历过任何验证的验证对象，进行历史数据的收集、总结和分析，得出是否符合预定要求的结论的一种验证。

回顾性验证的样本数应足够的大，最少不少于10个样本。

与初始使用时比较发生过重大变化的验证对象不适合回顾性验证。

7.2.4再验证

指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺、设施、设备需要进行定期再验证。

7.2.5变更验证

指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证后，发生了重大变更，对变更后是否仍有效和可靠进行的再验证。

7.3 确认类型

7.3.1 设计确认/预确认

对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的确认；

7.3.2 安装确认

对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建议的和/或用户的要求的成文的确认；

7.3.3 运行确认

对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内按要求运行的成文的确认；

7.3.4 性能确认

对设备或其辅助系统在相互连接后，能根据已获准工艺方法和质量标准有效的、重现的进行运转的成文的确认；

7.4 验证的实施流程

按照本计划，成立验证小组，起草验证方案，验证方案经批准后，由验证小组实施，结束后形成验证报告，并经QA经理评价和批准，验证小组将所有验证文件整理交QA归档。

7.5 验证基本要求

依据本验证总计划制订“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”；根据“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”制订具体验证对象的验证方案；

验证方案应经过相关部门的审核和批准；

成立验证小组，对验证方案进行培训，以确保验证小组成员能正确执行验证方案；

验证方案批准后，验证小组，按验证方案执行验证。

当验证结束后，所有的验证结果必须记录并评估，并应该包括所有的偏差和漏项，最后给出验证结论。

所有的验证文件必须为我公司自己完成的文件，供应商提供的验证文件与报告可以供参考。

8、验证类别和验证项目

8.1 公司验证包括以下几个类别：

关键生产和检验设备确认

公用系统验证

分析方法验证

生产工艺验证

清洁验证

消毒、灭菌验证

其中，公用系统指可能与产品/物料直接接触的系统，包括HVAC、水处理系统等。

8.2 验证分析和列表

8.2.1 工艺验证

工艺参数根据对产品质量影响的关键性分为关键参数和一般参数，关键步骤和关键工艺参数必须得到验证，一般参数根据其对关键参数的影响确定是否进行验证。

分析结果详见附件9.

8.2.2 设备、仪器和公用系统验证

根据对产品质量和安全产生影响的程度，分为三个级别：

● 直接影响- 如果系统、方法、设备、仪器等发生改变、故障将会直接导致产品质量和安全发生负面变化；

● 间接影响-如果系统、方法、设备、仪器等发生改变、故障不会直接导致产品质量和安全发生负面变化，但会致使那些直接影响因素产生负面影响，从而发生产品质量和安全的负面变化；

● 无影响-如果系统、方法、设备、仪器等发生改变、故障不会导致产品质量和安全发生负面变化；

详见附件10。

8.2.3 分析方法验证

分析方法分为官方方法和自开发方法。官方方法需要进行转移验证，根据方法的性质确定验证项目。自开发方法需要进行全面验证。应参照ICH Q2的要求进行验证。

详见附件11。

8.2.4 清洁验证

详见附件12。

8.3 验证的时间计划

参见XX年度验证计划。

9、验证内容和可接受标准

每个具体验证必须按照验证主计划和/或次级验证计划的要求制定具体的验证方案，验证方案中应详细描述所使用的验证内容和验证可接受标准。

9.1 设备和公用系统的确认

9.1.1 设计确认/预确认

通过检查已有的供应商报价、用户的要求、订单以及供应商的订单确认来实现。已进行进的工作应通过检查清单来证明，该检查清单应由验证小组在设计阶段（设备规格 = 用户要求、工厂功能规格、管道和仪器图）来创建。在设计工作的最后阶段，进行校验工作所必须的设备和设施必须加以确定。

设计确认一般包括以下内容：

a) 设备主要性能指标的确认；

b) GMP要求文件资料的确认

c) 主要部件GMP符合性的确认，如材质等；

d) 所附设备备品备件的确认；

e) 便于清洗的结构确认；

f) 设备所附仪器、仪表的确认；

g) 供应商的资质、资格确认。

h) 其他方面的确认

9.1.2 安装确认

应确保公用设施、系统、设备已正确安装，符合设计标准和生产商的建议。在IQ方案中应包括系统的描述。应列出生产厂家、型号、性能、建筑材料（适用时）和其他系统中每一个设备的元件的其他相关信息。应注明所使用仪器为关键性的或非关键性的，并列表。安装确认应包括：

1. 检查和安装清单，以保证符合GMP、生产厂家的相关建议和用于所需

目的的设备适应性。

2. 有关所需的校正、安全、改变控制、零配件清单、材料数据表、所需

的辅助设施（水、气、汽、HVAC）等的验证的信息。

3. 系统的物理参数、设备的维护，包括用途。

4. 用有关系统工程图纸、制图、说明书、数据表和质量标准来表示证明

设备的安装和放置地点安装确认的通用接受标准

IQ必须证明系统安装符合设计图纸和说明书，并随时可以进行安全操作。IQ将为现有的系统和设备建立工程文档包括设计、操作和维护说明。利用以下通用验收标准验证系统或设备。

A. 必须根据工程图纸和文件来安装设备或系统。必须获得设备或系统的各

项设计文件，并包括在验证文件内。文档包括但不限于如下内容：

工艺和公用设施流程图

管道和仪器图

设备说明书

供应商数据

电路图、控制系统图、流程图和逻辑图

由供应商提供的IQ文档应在验证方案中特别指出，并对其进行审阅

B. 必须清楚地描述设备和仪器的供应商、型号、容量和其他关键要求。

C. 必须依照程序完成电线的配线工作，并且符合国家标准的规定或者其它

等同标准。

D. 对于发动机、搅拌器和泵，必须说明供应商对电的要求、型号和功率/或输出容量。

E. 在压力或真空条件下操作的管道系统和设备应该经过测试和确认。所有

额定操作压力大于或等于0.1MPa（绝对压力）的容器，要符合国家标准或者同等标准。

F. 必须清洗管道系统，以清除污垢，并将清洗程序备录在案。

G. 材质必须符合说明书，并适用于要求。

H. 对于计算机化控制系统和可编程逻辑控制器，必须获得应用软件的副

本，并且要清楚的注释，从而为写工艺描述和系统流程图提供参考。测试标准在工艺控制系统记录。

9.1.3 运行确认

运行确认的执行应在安装确认(IQ)执行完成后以及任何会影响运行确认(OQ)执行的突出问题解决后进行。OQ是能够确定系统按指定操作，并且满足控制操作参数的计划要求。验证方案应该包括一系列可适用的支持性程序和与必需测试相关的可调节的关键参数。OQ测试不必根据确切的工艺参数进行，而是建立性能基线以保证设备/系统按预期投入使用。运行确认应包括：

1. 校准仪器的确认和校准时间

2. 新设备要制定可行的标准操作程序（SOP），至少是草稿

3. 设备操作使用前确认

4. 点动运行功能的检查

5. 电机旋转方向的检查(电机调试)

6. 停电恢复后的启动确认

7. 操作系统的启动/控制确认测试

8. 打印功能的检查

9. 操作顺序

10. 电源开启/关闭

11. 参数确认，包括温度、压力、真空度、气密性测试等

12. 阀门灵敏测试

13. 设备特定功能测试运行确认的通用接受标准

利用如下的通用验收标准批准系统或设备的各项OQ，并证明系统或设备能够按要求操作。

A. 必须根据被批准的验证方案或者程序实施所有必需的测试。

B. 在预期的环境条件下（比如温度），系统硬件软件必须能重复地运行，没有不合格的结果产生。

C. 用于获得试验数据的指示和记录仪器必须按照批准程序规定或同等标准来校准。

D. 必须建立标准操作规程，确保在已验证参数内连续运转。在批准后，必须培训相关操作人员/技术员人员。

9.1.4 性能确认

性能确认(PQ)要在IQ和OQ执行成功完成后进行。在已建立的参数的整个范围内为了保证系统性能，在实际或模拟生产条件下PQ要对公用设施/系统/设备将评估，对于那些需要极限测试以提供运行一致性保证的关键系统，要进行性能确认。对于关键的公用设施，例如纯化水，需要进行性能确认

性能确认应包括：

1. 每个关键控制系统，如温度控制、压力控制、搅拌控制、连锁装置等

2. 所有影响产品质量的关键工艺参数，如温度、压力、搅拌速度等，每个参数应包括参数介绍、测试条件及方法、测试频率、验证标准等。

3. 水试车或溶媒试车

4. 所有设备及仪表能否达到要求

5. 各系统的完整配合协调性能否达到要求

6. 是否存在跑、冒、滴、漏或其它问题

性能确认(PQ)通用接受标准

A. PQ必须证明设备或者工艺生产的预期产品满足所有公司的标准。

B. 至少要进行三个批次的生产，监控主要的工艺步骤和收集关键数据。

审阅主要系统参数趋势和变异，并与指定的工艺参数相比较以确保正确的工艺和设备性能。

C. 必须监控关键操作参数。

D. 根据被批准的验证方案执行全部测试。

E. 工艺各步所获得的体积和产量必须符合SOPs指定的范围。

F. 三批产品必须满足所有的质量标准。

G. 公司SOP所要求的分析测试必须证明工艺中的状况符合指定的范围。 H. 在相关的单独PQ验证方案中特别指出加工过程中所用到的关键原材

料。

I. 验证过程中用到的原材料必须符合所有的质量标准。

9.2 工艺验证

9.2.1 工艺验证的基本要求：

a) 生产工艺验证应在完成厂房和设施、设备的验证和质量控制以及计量部门的验证后，对生产线所在的生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件进行验证。

b) 验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑到可能遇到的条件，可以采用最差状况的条件或挑战性试验。

c) 工艺验证至少应连续进行三次以证明其可靠性和重现性。

d) 工艺验证可根据不同的情况选择前验证、同步验证、回顾性验证；

9.2.2 验证内容及方法：

验证方案的主要内容及要求

a) 验证目的

b) 适用范围

c) 概述：简要说明验证产品信息，及本次验证的相关情况等

d) 工艺描述：依据工艺规程绘制简要工艺流程图，为制定验证内

容提供依据；

e) 人员培训情况的评价；

f) 主要原材料的质量情况的评价；

g) 主要厂房设施验证的评价；

h) 主要生产设备、检验设备验证情况的评价；

i) 关键工艺参数的考察；

j) 生产环境的评价；

k) 中间产品质量、收率情况的评价；

l) 成品质量、收率情况的评价；

9.2.3 验证实施: 工艺验证过程依据已经批准的验证方案进行。如果在验

证过程中发生偏差，应执行《偏差处理规程》，由验证小组决定验

证是否有效以及是否需要增加验证批次等。

9.2.4 验证报告：

由QA验证管理员汇总验证记录、结果，给出验证报告，报告包括以下内容：

——概述：说明验证实施的依据及过程执行中是否存在偏差、偏差的处理情况。

验证的批次、验证时间、验证产品批号等，即对整个验证实施过程小结。

——结论：包括总结论及各项验证项目结论。

——分项结论：根据各项验证结果说明工艺参数是否合适。

——总结论：包括工艺通过验证合格，是否需要调整，若调整是否需要重新验

证等。

——数据统计分析：包括验证项目，接受标准，实际验证结果及评价。 ——进行成品加速稳定性试验，以证明成品稳定性及包装材料的适用性。 ——附件：将工艺规程及主要工艺参数、生产记录做为验证报告附件，以说明

验证条件和依据。

9.2.5 再验证：

9.2.5.1 变更时的再验证

当与产品质量相关的标准生产工序发生变更,有可能影响产品质量时,均需进行再验证。这种变更包括原材料、生产工艺、仪器、中间体控制、作业区域、生产辅助体系(水、蒸汽等)的变更。变更时的再验证，应和最初验证一样，以可能受影响的工序作为验证对象。并根据实际变更情况决定是否进行产品的加速稳定性试验。

9.2.5.2 定期的再验证

a) 即使是富于经验的操作人员按设定的方法正确的动作，生产工艺仍可能逐级产生变化。因此，虽然没有变更发生，也应定期进行再验证。目的是为了确证前次验证后的工艺都在管理范围之中，并对收集的数据所反映出的倾向进行评价。

b) 在有计划地进行再验证时，要注意以下几点：

——产品处方、生产方法、批次规模、关键生产设备、内包装材料等有无变更，

如有变更，是否履行了《变更管理规程》，并评价了其对产品的影响； ——是否按计划适时进行了计量校验；

——是否按计划进行了厂房、设施、设备的维修保养；

——标准操作规程是否有适当的更新；

——是否遵守了标准操作规程（包括清洁SOP）。

——提供产品的留样观察情况报告。

9.2.5.3异常情况下的再验证

若在产品生产过程的日常验证活动中有异常情况发生，或生产工艺有异常情况发生，或产品质量有异常情况发生时，应回到最初设计阶段进行再验证。

9.3 清洁验证

9.3.1 清洁验证的目的：清洁验证的目的是表明并记录清洁标准操作规程对于设备和设施的清洁是有效和合适的。检测设备表面的产品残留，清洁溶剂残留和微生物量在可接受范围内，建立清洁的限度标准。

9.3.2 清洁验证的范围：主要是与产品直接接触的生产设备、容器、工具。

9.3.3 清洁验证前应当明确如下信息：

a) 制造产品的类型和数目。

b) 产品处方/材料的特性。

c) 设备的特性。

d) 设备在生产过程中的作用。

e) 评价清洗过程的潜在问题。

f) 检查是否起草了完整的清洁SOP。

9.3.4 验证方法：

列出待进行清洁验证的设备或容器具所接触的产品性质，根据产品的处方、药理活性、毒性确定残留物的可接受标准，以正确的取样方法及测试方法测定验证对象清洗程度，为确定清洗效果的稳定性和重现性，验证至少须连续三次。

9.3.5 取样方法：

a) 淋洗取样法

适用条件

取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法，适用于储罐、提取罐等不宜采取表面取样的设备的内部微生物、残留物的测试。

● 适用范围：

评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的潜在残留量，及微生物污染情况。用于评价活性成分潜在残留量时，应根据检测残留物分析方法的灵敏度规定洗液量。

● 取样位置：设备出料口。

适用条件 b) 棉签取样法 ●

用适当介质浸润的棉签等擦拭指定的区域面积，适用于易于表面擦拭的各种机械表面残留物、微生物负荷的测试，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洗验证的关键点。 ● 适用范围

评价活性成分在最难清洗部位的潜在残留量，及微生物污染情况，取样前无菌棉签须预先在合适的溶剂中中润湿（一般采用无菌生理盐水）。 ● 取样位置：选择设备最难清洗的部位。

9.3.6 可接受标准：

9.3.6.1目检标准

所选择的验证产品生产结束后，按规定的清洗程序清洗设备，在适宜的亮度下（一般为勒克斯）目检应无可见残留物或残留气味。

9.3.6.2 残留物标准

a) 标准的计算

● 残留限度标准一：

后来生产产品的最大日给药量当中活性物质的残留（上个产品）不应该超过该活性物质日最小给药量的千分之一；

● 残留限度标准二：污染不超过10PPM，即不允许某产品生产过后在下一个产品中的残留量不超过10PPM。（计算公式：设备中XXXX产品总允许残留量＝10ppm×下个产品的最小批量）

b) 标准的选择

● 对于标准一仅适用于日治疗剂量已知，并被长期给药时，此时应以两个标准相比较，选择较低的标准作为残留物的标准；

● 对于非长期给药的产品，选择标准二；

c) 检验方法

在清洁验证进行前，分析方法首先得经过验证，擦拭回收率必须大于70%。用于清洁方法验证药品的分析方法，应与所须之检测限度及药品性质相关。

对紫外线或可见光有良好吸收的产品，可用 UV/VIS 法或 HPLC 法。挥发性药品可利用气相层析法 (GC) 分析。对无机阳离子的分析，当检品中只有药品含有该离子时，可用原子分光

光度法 (AA) 分析。

当无适当方法可循时，可采用总有机碳法 (TOC) 将目的药品中的碳转

化成二氧化碳，而以碳含量之 ppm 值表示。所得值经分子量转换后，可得药品残留值。

9.3.6.3 微生物负荷可接受标准：

a) 微生物取样应在残留检测取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。

b) 棉签法取样。

检验方法：菌落计数法（CFU）或其它方法。

对于非无菌设备可接受标准：≤25CFU/25cm2；

9.3.7清洗程序的再验证：

如果存在下列情形之一时，须进行设备清洗程序的再验证：

a) 清洗程序有重要修改。

b) 生产的产品有所改变。

c) 设备形状有重大变更。

9.4 分析方法验证

分析方法验证的目的是表明该分析方法对于特定用途是合适的。对于每一个分析方法验证，需要选择合适的参数及接受标准。

已经列入被公认的现行版的参考标准（如药典）的检验方法，如该检验方法用来检验该参考标准中已收录的相同产品或项目时，该检验方法不需要经过验证，但需要进行转移确认。就可以使用了。被公认的参考标准有：美国药典United States Pharmacopoeia (USP)，

美国国家处方集National Formulary (NF)，

中国药典（Chinese Pharmacopoeia），

欧洲药典

日本药典

英国药典

对于ICH的推荐标准ICH recommendation和美国药典方法验证概述USP , Validation of Compendial Methods的推荐标准，方法验证中需要验证的参数包括：

精密度Precision

准确度Accuracy

专属性Specificity

线性Linearity

范围Range

定量限Limit of Quantitation

检测限Limit of Detection

耐受性Robustness

中间精密度Ruggedness。

10、再验证

当需要进行再验证时，先由验证小组提出,由QA最终核准后再进行。再验证原则

对于实验室涉及到产品品质的分析精密仪器与设备需要每年进行一次

PQ验证，如HPLC，UV，IR等

对于生产中使用的生产设备，需要对其中的关键仪表或部分部件进行

验证或校正

对于空调系统，需要每年进行一次PQ验证。

对于分析方法验证，清洁验证，工艺验证等需要在一段时间后重新进

行验证。

其它如发生影响产品质量的变更，需要按主要变更与次要变更分别对

待。

11、偏差处理

在验证中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响多

大，应有验证小组进行分析并报告，最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价。对于特殊的检测，如果有“重大”偏差，经过验证委员会最后评估无效的，验证小组必须修订验证方案重新进行验证试验。

12、变更控制

验证执行中若有对已批准既定方案等变更，以及验证结束后决定对验证对象进行必要变更的，必须按照本公司《变更控制程序》，履行严格的变更手续。变更结束后，应对那些可能影响产品质量、安全性或有效性的主要变更，根据风险评估原则进行评价，确定是否需要变更后重新验证。

13、参考文献

● 药品质量管理规范（2010年修订）

● 药品生产验证指南（2003年版）

● 中国药典2010年版二部附录-分析方法验证指导原则

14、术语

● 设计确认：对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的确认；

● 安装确认：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建议的和/或用户的要求的成文的确认；

● 运行确认：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内按要求运行的成文的确认；

● 性能确认：对设备或其辅助系统在相互连接后，能根据已获准工艺方法和质量标准有效的、重现的进行运转的成文的确认；

● 预验证：预验证指一项工艺、过程、系统、设备、方法等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。是考察和确认验证对象有效、可靠及有良好重现性，以评价是否可投入使用的依据。

● 同步验证：指在投入正式生产使用的同时，对某一验证项目进行的验证，即从实际使用和运行过程中获得的数据作为验证的依据，以证明验证对象达到预定要求的一系列活动。

● 回顾性验证：对于已经投入使用一段时间、无论是否经历过任何验证的验证对象，进行历史数据的收集、总结和分析，得出是否符合预定要求的结论的一种验证。

● 再验证：指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。

验证主计划 1

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