阿司匹林的研究进展

阿司匹林的研究进展

摘要：阿司匹林自年问世以来临床一般用于镇痛治疗和抗炎、抗风湿治疗。随着对其药理作用的进一步研 究，1945年阿司匹林被发现能影响凝血过程，还有干预血小板聚集的作用，其临床应用范围大规模 扩展。其后的研究中，还发现了阿司匹林的其他用途，经过百年的研究发展，已经成为医药史上三 大经典药物之一。文章对近年来阿司匹林的物化性质、药理作用、合成应用以及临床副作用 等方面的研究成果进行了简单的综述。

关键词：阿司匹林；性质；合成；临床应用；副作用

中图分类号：R971.1 文献标识码：A 文章编号：1000-6613（2011）00-0000-00

The Research Progress of Aspirin

Juanjuan Xu

（Applied Chemisty, Materials Science and Engineering College, Southwest University of Science and

Technology; Mianyang, Sichuan,China,621010）

Abstract: the aspirin was commonly used for clinical treatments,such as analgesia anti-inflammation and rheumatism treatment.With the further research of pharmacological actions, aspirin was found can affect blood coagulation process,and can intervene the platelet aggregation function in 1945,and its clinical application was expanded.Subsequent studies,also found that aspirin other uses,after research and development of about one hundred years,it has become a medical history one of three classic drugs.This paper made a simple review on aspirin's chemical properties,pharmacology actions, clinical side effects and synthetic applications in recent years. Keywords: Aspirin; properties; synthetic; clinical applications; clinical side effects

引言

阿司匹林(Aspirin)又称阿斯匹林或乙酰水杨酸，诞生于十八世纪末，到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛，使用时间最长，且不会产生药物依赖性的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与血栓素A 2 ( TXA 2 ) 生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。目前国内外很多研究人员对其已经进行了深入的研究[1]。1859年水杨酸化学合成成功，于是开始用它治疗炎症与止痛。但因其为酸性物质，对胃肠具有刺激性，1898年德国拜尔公司的化学家霍夫曼(Hoffman)将其乙酰化，借以减低其酸性，成功合成了阿司匹林——乙酰水杨酸(acetosalicylic acid,ASA)。次年开始工业生产，到2009年全球年产量达5万吨[2]。随着对阿司匹林的深入研究，它的其他要用价值也在不断的被人们发现，并且被应用于多种疾病的临

床治疗。目前，临床上一般用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，由于还能抑制血小板聚集，可用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，并且应用于血管形成术及旁路移植术也有效。

1 阿司匹林的性质

阿司匹林化学名称为乙酰水杨酸，又名

COOH

OCOCH 3

乙酰水杨酸

阿司匹林是白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸，熔点约135℃。在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸，能溶于乙醇、乙醚和氯仿，微溶于水，在氢氧化碱溶液或碳酸碱溶液中能溶解，但同时分解。该品1g 能溶于300ml 水、5ml 醇、10~15ml醚或17ml 氯仿。它是在催化剂作用下由水杨酸与醋酐反应制得[3]。 2-(乙酰氧基) 苯甲酸，分子式：C 9H 8O 4，分子量为180.16，是水杨酸的衍生物。乙酰水杨酸的结构式如下： 2 阿司匹林的药理作用

现代医学研究表明，阿司匹林能选择性地使细胞内环氧化酶（COX ）乙酰化，抑制环氧化酶的活性，从而影响下丘脑中致热因子前列腺素E 的合成，恢复正常的体温调节，具有解热、镇痛、抗炎作用，亦用于抗风湿性关节炎和抗类风湿性关节炎。

此外，阿司匹林还具有抗血栓的特性，血小板上的环氧化酶-l(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A 2(TXA2) 以及前列环素，引起血小板的聚集并使血管收缩。不稳定型心绞痛、心肌梗死、高血压甚至糖尿病患者中，血小板的TXA 2合成明显增加，血小板受体(TP受体) 的表达也增加。阿司匹林作用于COX-l 活化部位附近的丝氨酸529，可使其发生不可逆的乙酰化而失活，从而减少TXA 2的生成，起到抑制血小板功能的作用。阿司匹林还可能通过阻断中性粒细胞介导的血小板激活而发挥抗血小板作用[4]。基础研究显示：阿司匹林有抑制血小板聚集、抗动脉炎症、抗过氧化、保护血管内皮细胞、抑制斑块进展的作用[5]。至今阿司匹林在抗栓、抗血小板凝集领域的基石地位已被超过20万人参与的200多个临床对照研究证实[6]。

3 阿司匹林的合成

迄今为止，阿司匹林主要以水杨酸、乙酸酐为原料，通过以下3种途径合成：酸催化、碱催化和新型催化。合成方法如下：

3.1 酸催化合成

传统方法所用的催化剂为浓硫酸，以水杨酸和乙酸酐为原料，浓硫酸为催化剂，进行O-酰化反应，水浴加热，冷却后析出晶体，加入冷水结晶后抽滤，烘干即得乙酰水杨酸，产率一般在60％左右，而浓硫酸具有强氧化性、脱水性，对设备的腐蚀性较大，对环境污染较重。不能回收利用，且易发生副反应而使产品色泽深，不利于提纯。

由于用浓硫酸作催化剂存在诸多弊端，所以合成方法的改进是迫切需要的。隆金桥[7]等以草酸为催化剂合成阿司匹林，指出酸酐物质的量比为1:3，草酸用量为0.5克，反应时间为50 min，反应温度为80℃时，纯化后阿司匹林收率这91.5%，且此法具有不腐蚀设备、不氧化反应物、催化剂用量少、产品易提纯等特。他们又试着用柠檬酸作为催化剂，也具有上述优点[8]。也有用磷酸盐作为催化剂的，孔祥平[9]以水杨酸和乙酸酐为原料，磷酸二氢钾催化，超声波振荡加热合成阿司匹林；隆金桥[10]等对采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林进行了研究。肖新荣[11]等用硫酸氢钠最为催化剂合成阿司匹林，不仅使实验操作更安全，由于硫酸氢钠在有机溶剂中溶解度低，该法还有催化剂还可重复使用的优点。此外，也有用对甲苯磺酸、氨基磺酸、固体酸等作催化剂进行阿司匹林合成的。

3.2 碱催化合成

1986年，张国升[12]报道了以氢氧化钾为催化剂合成阿司匹林，收率为90%。田旭[13]等用具有催化活性高、安全、后处理容易、不污染环境的苯甲酸钠作催化剂，以水杨酸和乙酸酐为原料合成阿司匹林，率为82.8%。因弱碱型催化有产品纯度高等优点，林沛和等[14]研究以乙酸钠为催化剂合成阿司匹林；冉晓燕[15]则把以乙酸钠为催化剂和微波处理结合起来。但用碱催化合成阿司匹林整体工艺不够成熟。

3.3 新型催化合成

维生素C 是催化水杨酸乙酰化合成阿司匹林的有效催化剂之一，具有反应速度快，操作简单，催化剂无须回收，反应条件温和，不腐蚀仪器设备，环境无污染等特点。陈洪[16]等就以维生素C 为催化剂合成阿司匹林进行了研究，并得出了收率达到90%以上的良好成果。而施小宁[17]等人则以碘作催化剂，以水杨酸和乙酸酐为原料，通过超声辐射快速合成了乙酰水杨酸，并且产率高达96.2%。另外，胡小川[18]以活性炭固载三氯化铝为催化剂应用于合成阿司匹林，实现了催化剂的重复利用，回收操作简单，重复利用率高，合成产率高，达到了绿色合成阿司匹林的目的。

4 阿司匹林的临床应用

4.1 一般用途

4.1.1 解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用

解热镇痛作用较强，与其他解热镇痛药配成复方，用于缓解头痛、牙痛、肌痛、神经痛和感冒发热等；抗炎作用也较强，急性风湿热患者用药后24 h～48h 内退热，关节红肿及疼痛缓解，血沉下降，全身症状改善；大剂量时对类风湿性关节炎亦有明显疗效。阿司匹林解热镇痛和抗炎抗风湿的作用机制已被广泛研究[19]。1971年，英国药理学家John Vane 等在《自然》上发表了其研究结果，认为阿司匹林的作用机制是抑制环加氧酶，抑制并减少前列腺素(prostoglandins，PG) 的生物合成。PG 调节痛感信号放大并影响下丘脑的体温调节中枢，其合成受阻后痛感信号不能被放大和被大脑神经中枢感应，痛感减少并具有退热作用。该研究结果使Vane 于1982年获得诺贝尔奖[20]。

4.1.2 防治心血管疾病

阿司匹林可抑制TXA 2合成酶，使TXA 2合成减少，因此可以抑制血小板聚集，降低血液的黏稠度，溶解血栓，疏通血管，改善微循环。临床上可用于预防和治疗一些心血管系统的疾病。如冠状动脉粥样硬化、高血压、心脏病、血脂增高等。具有非常好的效果和临床价值。有关阿司匹林抗血栓的应用，我国临床已应用几十年，在这方面积累了丰富的临床经验[21]。

4.1.3 防治癌症

大肠癌的癌组织中，环氧化酶-2显著增高，这种酶在代谢过程中可产生多种毒性物质，导致癌变和其他疾病。阿司匹林具有抑制环氧化酶-2的作用，可抑制肿瘤的生长、转移，长期服用阿司匹林150~300mg/d，可有效预防大肠癌的发生[22,23]。

4.2 新用途

近年来，随着对阿司匹林药理的不断深入研究，关于阿司匹林可防治多种疾病的研究报告也不断增多，这种老药物对下列疾病具有新的神奇的功效：

4.2.1 糖尿病相关疾病

防治糖性白内障近年研究证实阿司匹林有明显降低患者血糖水平、提高糖耐量和对胰岛素敏感性的能力。如服用量控制在每公斤体重0.1~1.0mg/d时，可使正常人白内障的发病率降低一半。防治糖尿病性心脏病阿司匹林能阻止凝血素在体内合成，故能防治糖尿病引发的心脏病[24,26]。

4.2.2 增强机体免疫力和抗衰老作用

科学家指出，阿司匹林能促进免疫力分子—干扰素和白细胞介素-1的生成。由此可以推论并经临床实践证明，阿司匹林不仅具有免疫增强作用，还有助于预防70岁以上的老年人因机体衰老而导致的记忆力减退。阿司匹林可以使人体角膜组织保持弹性，这是因为阿司匹林能抑制角膜组织中糖元的生成，故能延续角膜老化过程。

阿司匹林这一百年老药的新用途仍在不断地被发现，被人们所应用，临床上可用来治疗胆道蛔虫病；对长有肠息肉的人，服用阿司匹林，则可以预防息肉癌变; 还可用于治疗脚癣、偏头痛、糖尿病、老年性白内障、妊娠高血压、老年性痴呆、下肢静脉曲张引起的溃疡等[24]。

4.2.3 预防妊娠高血压综合征

范琦慧[24]报道用小剂量阿司匹林对平均动脉压预测有妊娠高血压综合征发生可能的71例妊娠中期孕妇进行预防性治疗，其中治疗组30 例，对照组41 例。治疗组患者除常规治疗外，给予阿司匹林50mg/d，早饭后口服; 对照组除不给予阿司匹林外，其他处理同治疗组。结果表明，对照组发生妊高征14 例，而治疗组发生妊高征4例，二组比较差异有统计学意义(P

4.2.4 治疗艾滋病

艾滋病被称之为“世纪瘟疫”，至今人们尚没有找到特效治疗药物。据美国科学家唐纳德·克特勒实验室初步试验结果表明，阿司匹林对艾滋病病毒的生长有一定的抑制作用。这种作用在血管中上通过阻断肿胀、坏死因子的刺激发生的。大多数研究艾滋病的专家认为，阿司匹林也许能在控制艾滋病的多药物疗法中起到重要作用[24,26]。

当然，阿司匹林的上述新用途还有待进一步考察及评价，许多结果还必须通过进一步的研究得到证明，但却为今后的研究指明了方向。今后的研究将更能解释清楚，哪些病人能够最大限度地从阿司匹林中获益。

4.2.5 农业领域新应用

近年来，农业专家通过试验，发现阿司匹林对农作物、果树等有重要的增产作用，且能分解为水杨酸醋酸等成分，这些分解物质具有保持植物叶片水分的功能。而植物叶片又恰恰是制造营养的工厂，健康的叶片是植物开花、结果的必要条件，因而，阿司匹林可以起到使农作物及果树增产的目的。例如，浸种或喷施植株，提高农作物出苗率；减少作将落花落果；防止农作物体内水分蒸发、以改善茄果类蔬菜的可食；还有提高树苗成活率、提高插条成活率、提高粮食作物的产量，延长鲜花保鲜时间等作用[27,28]。

5 阿司匹林的副作用

阿司匹林具以下副作用：过敏反应、胃黏膜损伤、肝损害、出血、溶血、造血功能障碍、肾损害、神经精神症状等，而药物过量时会产生中毒表现，轻度逾量中毒即水杨酸反应(salicylism)，多见于风湿病用本品治疗者，表现为头痛、头晕、耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神紊乱、多汗、呼吸加快、烦渴、手足不自主运动(多见于老年人) 及视力障 碍等[29,30]。

6 结语

阿司匹林为百年老药，但在近年临床应用上有令人惊奇的疗效。随着阿司匹林在临床应用越来越广泛、频繁、以及人们对其药理认识的进一步加深，特别是小剂量阿司匹林用于防治动脉硬化血栓形成之后，阿司匹林的应用，正在焕发它的又一个青春。近年来的研究表明阿司匹林在抗癌以及治疗艾滋病等方面也具有一定的疗效，这无疑是两项突破性的研究发现，虽然，在这两方面还没有取得更加确切的成果，还没有应用与临床治疗，但是这无疑是接下来对阿司匹林研究的一个新方向。随着对阿司匹林研究的不断进行，其各方面的应用价值将得到不断提高，它将更好地造福于人类。

参考文献

[1] VANE J R.Inhibition of prostaglandin syntheses as a mechanism of action for aspirin-like drugs[J].Nat.New Bio,1971,231:232-235.

[2]王英俊，赵贝贝. 阿司匹林的作用及其机制研究进展[J].现代农业科技,2009, 2009(18):334.

[3] 张燕辉，吐松，高飞. 阿司匹林的合成研究进展[J]. 化学试剂，2008, 30(增刊):82- 84.

[4] 邹凯华，张华. 阿司匹林的研究进展[J]. 上海医药，2009, 30(2):64-65.

[5] 杨钰，于晓玲．阿司匹林与动脉粥样硬化[J]．医学综述，2006, 12(19).

[6] 李日恒，林正均. 阿司匹林的临床应用[J]. 中国保健（医药论坛版）, 2008, 16(10):303.

[7] 隆金桥，周秀龙，黄阿琨. 草酸催化合成阿司匹林的研究[J]. 百色学院学报, 2007, 20(6):76-78.

[8] 隆金桥，凌绍明. 柠檬酸催化合成阿司匹林[J]. 云南化工, 2008, 35(5):20-22.

[9] 孔祥平．磷酸二氢钾催化合成阿司匹林的研究[J]．应用化工,2009,38(8):1187-1190.

[10] 隆金桥，黄小翠，农慧怡. 磷酸二氢钠催化合成阿司匹林[J]. 广西右江民族师专学报, 2005, 18(3):45- 46.

[11] 肖新荣，刘传湘，汪敏. 硫酸氢钠催化合成阿司匹林的研究[J]. 精细化工中间体, 2002, 36(2):42- 43.

[12] 张国升，张懋森．以固体氢氧化钾为催化剂制备乙酰水杨酸[J]．化学试剂, 1986,8(4):245-246.

[13] 田旭，林沛和．苯甲酸钠催化合成乙酰水杨酸的研究[J]．延边大学学报, 2006, 32(3):184-187.

[14] 林沛和，李承范．乙酸钠催化合成阿司匹林[J]．河北化工, 2006, 29(4):19- 20.

[15] 冉晓燕．微波辐射快速合成阿司匹林[J]．贵州教育学院学报, 2006, 17(4);48-50．

[16] 陈洪，龙翔，黄思庆. 维生素C 催化合成阿司匹林的研究[J]. 化学世界, 2004, 45(12):642-643.

[17] 施小宁，赵素瑞，吴巧玲. 超声辐射分子碘催化乙酰水杨酸的合成研究[J]. 天水师范学院学报, 2008, 28(2):60-61.

[18] 胡小川. 活性炭固载三氯化铝合成阿司匹林[J]. 杭州化工, 2007, 37(1):30-34.

[20] 娄树立，吴丽伟. 论阿司匹林的临床应用[J]. 黑龙江医学, 2010, 23(2):255-257.

[21] SIMONS J . Statins could be the next aspirin[J]. Fortune, 2004,150 (3):38-40.

[21] 王振华. 浅析阿司匹林的临床应用[J]. 基层医学论坛, 2009, 13(14): 456.

[22] 丁鲜艳. 阿司匹林的临床应用[J]. 临床合理用药, 2011, 4,(7B): 28.

[23] 史瑞林. 阿司匹林的临床应用及不良反应[J]. 中国现代医药应用, 2010, 4(13):130-131.

[24] 朱骏. 阿司匹林的新用途[J]. 内蒙古中医药, 2010, 15:78-79.

[25] 范琦慧. 小剂量阿司匹林预防妊娠高血压综合征71例分析[J]. 杭州医学高等专科学校学报, 2000, 21(3).

[26] 张妍，廖燕群，关键科. 阿司匹林的临床新应用及不良反应[J]. 药物与临床,2008, 14(1):65-67.

[27] 欧阳男，张贺. 阿司匹林的在农业上的妙用[J]. 四川农业科技, 2004, 2:35.

[28] 刘长芳，王永权. 阿司匹林在农业上的用途[J]. 药物与临床, 2006, 8:20.

[29] 申永玉，申永淳，申永福. 浅谈阿司匹林的副作用[J]. 吉林医学信息, 2005, 22(1):12-13.

[30] 秦少良，孔凡丽. 阿司匹林的副作用[J]. 中华现代临床医学杂志, 2005, 3(9):866.