中药注射液

广东药学院中药学院

第一节、概述

目的要求：掌握：

〈1〉中药注射剂、输液、粉针的含义、特点、分类及质量要求〈2〉中药注射剂原液的制备〈3〉中药注射剂的工艺过程

〈4〉热原的性质、除去的方法及污染热原的途径

2

2、特点

优点：

•药效迅速（不存在吸收过程）、作用可靠

•适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强

•适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐

•产生局部定位作用

缺点：

使用不方便、注射疼痛

易交叉污染、安全性差

制备过程复杂、质量要求高、成本高

4

1

无针粉末注射剂

5

三、注射剂的给药途径

注射剂的分类

皮2

四、注射剂的质量要求

–无菌：不得含有活的微生物和芽孢–无热原：

–澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物

–pH值：4~9

–渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗–安全性：无毒无刺激性

–稳定性：物理、化学、生物

–其它：杂质量、含量、色泽、装量等

9

第二节热原

•一、热原的含义与组成

•二、热原的基本性质•三、注射剂污染热原的途径•四、除去注射剂中热原的方法•五、热原的检查方法

11中药注射剂产品

•川参通注射液、复方大青叶注射液、板蓝根注射液、银黄注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液、丹参注射液、柴胡注射液、复方当归注射液、肿节风注射液、复方蒲公英注射液、香丹注射液、黄芪注射液、穿心莲注射液•注射用双黄连、注射用脑心康（冻干）、注射用血塞通（冻干）、注射用薏苡仁油(水包油型白色乳状液体、静脉注射）、注射用黄芪多糖•SFDA基础数据库共有1千多条中药注射剂批准文号记录

10

一、热原的含义与组成

3

热原

热原反应

疾病描述：临床上在进行静脉滴注大量输液时，

由于药液中含有热原，病人在0.5～1h内出现冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达

40℃，严重者甚至可休克，这种现象称为热原反应。

13

二、热原的基本性质

水溶性：可溶于水(亲水性高分子组成)

乳光**

耐热性：高温常规灭菌不能除去热原

100℃条件：不被破坏125℃/30min：不完全破坏

(热压灭菌不能除去)

180℃/3h：可完全破坏或250℃/30min

15二、热原的基本性质

二、热原的基本性质

滤过性：

φ为1～5nm(病毒范围)(常规滤器无截留；

超滤器可除热原)被吸附性

活性炭：表面吸附(输液生产常用)离子交换树脂：交换吸附

16

4

二、热原的基本性质

不挥发性:

可通过(重)蒸馏法除去

蒸馏水器有隔沫装置防止由雾滴进入其他性质：可被强酸碱及强氧化剂破坏

17四、除去热原的方法

三、注射剂污染热原的途径

溶剂原料

容器、用具、管道和装置制备过程中输液器带入

18

除热原——吸附法

5

除热原——

吸附法

除热原——凝胶滤过法•

凝胶滤过法

23除热原——离子交换法、超滤法除热原——反渗透法

6

除容器、用具上热原

高温法：180℃3~4h；250 ℃加热30~45min。酸碱法：重铬酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠

25

（二）鲎试剂法体外实验法

五、热原的检查方法

（一）家兔致热实验法(C.P.：热原检查法)：

体内实验法

能检出0.001μg的内毒素

通过静脉给药的方式注射进家兔体内在规定时间内,观察家免体温的升高.

26

第三节注射剂的溶剂

•一、注射用水

•（一）注射用水质量要求•（二）原水的预处理与净化

•（三）注射用水的制备•（四）注射用水的贮存

•二、注射用油

28

7

（一）注射用水的质量要求

•注射用水：指纯化水经蒸馏所制得的水，也称无热原水

•与其他纯化水主要区别是无热原

•1）必须通过细菌内毒素（热原）检查•2）一般项目：pH值（5.0～7.0）、氨含量、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等

29

(

二

)

原水的净化

(二)原水的预处理

•滤过吸附法•凝聚澄清法•石灰高锰酸钾法

30

•离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离

子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热原也有一定的去除作用。•离子交换柱操作方式为:

•阳离子交换树脂柱→阴离子交换树脂→阳、阴树脂混合柱

32

8

33

Notice：电渗析法主要除去原水中带电荷的

杂质，对于不带电荷的物质除去能力极差，所以这种方法常用于制备初级纯化水，再供离子交换法使用。这样既减轻离子交换

柱的负担，又提高了纯水的质量。

35(二)原水的净化

(三)注射用水的制备

9

(三)注射用水的制备

•2.反渗透法•反渗透膜:•醋酸纤维素膜•聚酰胺膜

37(四)注射用水的贮存

注射用水的制备

40

10

二、注射用油

1.质量要求

无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃应保持澄明。碘值，酸值和皂

化值符合要求。

2.精制（1）中和游离脂肪酸

（2）脱色除臭

（3）脱水（4）灭菌

150C干热灭菌1h。

41

3.精制油脂的贮存

避光密闭(不宜金属容器)添加抗氧剂(VitE等)

43

1.中和游离酸

目的：除去易酸败的游离油酸方法：沉淀游离酸(20%)NaOH

注意：中和温度＜70℃(避免甘油酯水解)

2.脱色除臭

目的：除去色素及小分子氧化物

油＋吸附剂(5%活性炭或白陶)80～90℃(搅

拌)/0.5h

42

三.其他溶剂

目的：提高药物溶解度及稳定性，降低m.p.(高寒地带)

常用的其他溶媒：

1.乙醇(各种浓度)

2.甘油(常与乙醇等配合使用)3.丙二醇（防冻注射剂）4.PEG300~4005.苯甲酸苄酯

44

6.油酸乙酯(不飽和18酸+乙醇酯化)

11

第四节注射剂的附加剂

•防止主药氧化的附加剂•抑制微生物增长的附加剂•增加主药溶解度的附加剂•调整pH值的附加剂

•减轻疼痛的附加剂

•帮助主药混悬或乳化的附加剂•调整渗透压的附加剂

45

CO2 及N2

效果：飽和后氧含量计

CO2(氧含量为0.05ml/L)N2(氧含量为0.36ml/L)注意：

〈1〉CO2→pH↓(酸降解药不宜)〈2〉惰性气体须经洗涤处理(浓硫酸和高锰酸钾洗涤等)

47

一、防止主药氧化的附加剂

二、抑菌剂

必须加入抑菌剂：多剂量注射剂、采用滤过除菌法或无菌操作法或低温间歇灭菌法制备的注射剂。许多生物制品中均可加入适量抑菌剂

•不许加抑菌剂：静脉注射、脊椎腔注射•剂量超过5ml要慎加

•常用抑菌剂：苯甲醇、三氯叔丁醇(兼止痛作用)

48

12

三、增加溶解度

表面活性剂

•举例：胆汁(胆酸盐)：pH值影响

pH6-注射液(酸性析出)

吐温-80：降压及溶血副作用

•Notice：1）静脉注射慎用

2）使用方法：先与被增溶物

混匀，然后加入溶剂或药液稀释

49

五、止痛剂

•适于对肌肉有刺激性的注射液

•缓慢地进行静脉注射时，不需加止痛剂。举倒：苯甲醇、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇、盐酸利多卡因•苯甲醇

1～3%

湖北311名儿童打针臀肌挛缩打成“青蛙腿”苯甲醇的用量差不多是青霉素的一半

51

四、调整pH值的附加剂

•控制在pH4.0~9.0之间。•包括酸、碱、缓冲盐

•举例：盐酸、枸橼酸、氢氧化钾、缓冲剂磷酸氢二钠等

50

六、助悬剂和乳化剂

13

七、调整渗透压的附加剂

渗透压与血浆渗透压相等为等渗溶液如：0.9%NaCl溶液和0.5%葡萄糖溶液调整剂:氯化钠与葡萄糖

53七、调整渗透压的附加剂

(一)冰点降低数据法

冰点,指水等常温下的无色液体或其溶液由液体转变为固体(即冰)时所处的温度注射剂的冰点= 血浆的冰点= -0.52℃

注射液与血浆等渗

55

低渗：破裂溶血渗透压＜0.5个氯化钠当量

(必须进行渗透压调节)

高渗：血球萎缩(可自行调节恢复)

(可不须调节渗透压)

54

例1用氯化钠配制等渗溶液100ml，需用氯化

钠多少克？

已知：1%氯化钠冰点降低0.58℃设：氯化钠等渗溶液的浓度为x%

x% ×（-0.58℃）= 1% ×（-0.52℃）

x% = 0.9%

56

14

•例2配制2%盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加氯化钠多少克，才能使之成为等渗溶液？

•已知：1%氯化钠冰点降低0.58℃

1%盐酸普鲁卡因冰点降低0.12℃设：等渗溶液中氯化钠的浓度为x%

x% ×（-0.58℃）+ 2% ×（-0.12℃）= 1% ×（-0.52℃）

x = （0.52 -0.24）/0.58

x= 0.48

即需加入的氯化钠：100×0.48% = 0.48（g）

57

•例：取硫酸阿托品2.0g，盐酸吗啡4.0g，

配制成注射液200ml，需加氯化钠多少，才能使之成为等渗溶液？

•已知：1g硫酸阿托品相当于0.13g氯化钠

1g盐酸吗啡相当于0.15g氯化钠设：等渗溶液中氯化钠x（g）

2 ×0.13g + 4 ×0.15g + x = 200 ×0.9%

x = 1.80 –0.26 –0.60

59

七、调整渗透压的附加剂

•（二）氯化钠等渗当量法•0.9%(g/ml)氯化钠为等渗溶液

药物1g

?g氯化钠（E）

等渗当量：相当于一个血液渗透压正常值等渗效应

(0.9%Nacl)的溶液

58

七、调整渗透压的附加剂

•（三）等张溶液

•能使悬浮于其中的红细胞保持正常体积和形状的盐溶液,称为等张溶液.•―张力”实际是指溶液中不能透过细胞膜的颗粒所造成的渗透压。•例如NaCI不能自由透过细胞膜，所以0.9%NaCI既是等渗溶液,也是等张溶液；•尿素，因为它是能自由通过细胞膜的，1.9%尿素溶液虽然与血浆等渗，但红细胞置入其中后立即溶血。不是等张溶液。

60

15

第五节注射剂的制备

注射剂原料的准备

一、注射剂制备的工艺流程

二、中药注射剂原料分类：•有效部位

举例：灯盏细辛注射液

本品为灯盏细辛经提取酚酸类成分制成的灭菌水溶液。

主治：中风偏瘫、肢体麻木、口眼歪斜

含量应不少于总固体量的70％

（静脉用不少于80％）

64

16

特点：可直接配液(稀配)：杂质含量少

澄明度及系统稳定性高：附加剂易选择质量控制及标准易拟定(干扰因素少)

65

复方组成注射液(多数常见形式)

特点：

符合中医理论(辩证组方)杂质对注射剂质量影响大

澄明度差化学稳定性差

疗效不稳定质量标准拟定困难

67

总提取物

举例：清开灵注射液

处方：胆酸、珍珠母粉、猪去氧胆酸、栀子、水牛角粉、板蓝根、黄芩苷、金银花功能主治：清热解毒，化痰通络，用于热病，神昏，急性肝炎，上呼吸道感染等

所测定成分的总含量应不低于总固体量

的20％（静脉用不少于25％）

66

中药注射用原料的准备

•1蒸馏法

•2水醇法•3醇水法•4双提法•5超滤法

68

17

第五节注射剂的制备

三、鞣质

1.鞣质的特点：为多元酚衍生物。在水和乙醇中均有一定溶解度。2.鞣质需除去的原因：

•引起中药注射剂沉淀；

•能与蛋白质形成不溶性的鞣质蛋白，肌注后，局部组织结成硬块，导致疼痛。

69

第五节注射剂的制备

工艺过程：(不宜黄酮类成分注射液应用)滴加胶浆(浓度2~5%，pH4~5)↓

滤过(明胶肽键：黄酮类损失)↓浓缩↓

75%醇沉(残留明胶↓)↓

滤过→回收乙醇

71

除去鞣质的方法

1.明胶沉淀法

原理：形成不溶性鞣酸蛋白↓方法：

〈1〉(常规)明胶沉淀法：工艺过程：

70

第五节注射剂的制备

〈2〉改良明胶法(胶醇法：适合黄酮类注射剂)(加醇洗涤避免黄酮损失)

方法：滴加胶浆(浓度2~5%，pH4~5)

↓混合液

(不滤过)↓75%醇沉

(或加甲醛固化)

↓

滤过→回收乙醇

72

18

第五节注射剂的制备

2.醇溶液调pH法：

原理：鞣酸盐在高浓度醇中溶解小

方法：药液浓缩

↓醇沉

(80%，冷藏)

↓

滤过（PH8：NaOH）→滤过→回收乙醇

注意：酸性成分损失(成盐在醇中↓)73二.注射剂容器的选择及处理

1.塑料容器(聚乙烯、无毒聚氯乙烯)

主要有：一次性输液袋2.玻璃容器

玻璃安瓿1~20mI液体注射液

粉未安瓿粉末注射剂应用

青霉素小瓶(具橡胶盖)粉末注射剂应用输液瓶(盐水瓶)＞50mL大体积注射液

75

第五节注射剂的制备

3.聚酰胺吸附法原理：H键吸附

R－C－NH－R(聚酸胺)

║

O…HO－R(鞣质羟基)

方法；聚酰胺柱层析(吸附)

↓

洗脱(有效成分)

74

三、注射剂的容器与处理

•1)玻璃容器的要求：

•安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。应具有低的膨胀系数，优良的耐

热性

•要有足够的物理强度

•高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀

•熔点较低，易于熔封。•不得有气泡、麻点及砂粒。

76

19

三、注射剂的容器与处理

•2）安瓿的选择•中性玻璃：低硼硅酸盐

•稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。

•含钡玻璃：耐酸碱性能好

•含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀

77（六）安瓿的洗涤

三、注射剂的容器与处理

安瓿切割与圆口•安瓿自动割圆机•易折安瓿，不需再处理

78

（七）安瓿的干燥与灭菌

•红外线灭菌干燥机和热空气灭菌干燥机。

二者均为隧道式灭菌干燥机。灭菌干燥机由3个温控段组成：

80

20

•2.配液用具：化学稳定性好

82

五、注射剂的滤过

初滤

精滤

84

普通滤过(初滤)→精滤

〈1〉砂滤棒

吸附性大，少用

85

21

五、注射剂的滤过

•板框式压滤器：

•用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容

易滴漏。

86〈3〉垂溶滤器

特点：稳定性高、耐酸碱、高温无吸附性，不改变溶液pH常用型号：3＋号(精滤)

滤器处理：1~2%硝酸钠硫酸浸泡

88

五、注射剂的滤过

•垂熔玻璃滤器

87

五、注射剂的滤过

•微孔滤膜

处理：蒸餾水或纯化水浸泡12-24h

89

22

六、注射剂的灌封

•将过滤洁净的药液，定量地灌注进经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程。

•保证注入安瓿内的剂量•准确，装量往往要比•标示量稍多

90灌封生产工艺要点

1．灌封操作室洁净度按1万级要求，灌封部

位局部达到100级；室内相对室外呈正压，温度18℃～26℃，相对湿度45％～65％；2．灌封时要经常抽查装量及封口质量，封

口不得有炭化、封口不严等；

92

六、注射剂的灌封

对于易氧化的药品，还要在灌装药液的同时充填惰性气体以替代安瓿内药液上部的空

气。

91

六、注射剂的灌封

①灌装：手工和机械；

手工灌封适用于小生产试制(1～10ml/安瓿),用手工灌注器

机械灌封：联动灌封机

注意：避免药液粘壁(焦化)ZHUSHEJIGUANZHUANG.SWF②封口：

拉封：封口严密，但顶端玻璃较薄。

要求：严密不漏气、圆整、光滑、无尖头、小泡

93

23

六、注射剂的灌封

•3．焦头

•产生焦头的原因有灌药时给药太急，溅起药液在安瓿壁上，封口时形成炭化点；•针头往安瓿里注药后，针头不能立即回药，尖端还带有药液水珠；

•针头安装不正，尤其是安瓿往往粗细不匀，

给药时药液沾瓶；

96

常见问题及处理方法

1．封口不严

多为火焰调节不到位所至，

应调整火焰，并检查夹子的灵活性。2、装量不准确装量可能出现偏高、偏低现象，可能因注射器容量调节不准确，也

可能操作一定时间后，注射器螺丝松动所至，应经常抽查，及时调整。

95

24

六、灌封设备介绍

安瓿洗灌封联动机：该设备是一种将安瓿洗涤、烘干灭菌以及药液灌封三个步骤联合起来的生产线。联动机由安瓿超声波清洗机、安瓿隧道灭菌箱和多针拉丝安瓿灌封机三部分组成，除可以连续操作外，每台机还可以根据工艺需要，进行单独的生

产操作。

98

七、注射剂的灭菌与检漏

（一）灭菌

•配制到灭菌在12小时内完成。

•原则：既要保证药液中的成分不被破坏，又要保证杀灭微生物。•灭菌条件：在避菌条件较好的情况下生产，采用流通蒸汽•1～5ml安瓿：流通蒸汽100℃，30分钟；•10～20ml安瓿：流通蒸汽100℃，45分钟。

100主要特点是生产全过程是在密闭或层流条件下工作，符合GMP要求，采用先进的电子技术和微机控制，实现机电一体化，使整个生产过程达到自动平衡、监控保护、自动控温、自动记录、自动报警和故障显示，减轻了劳动强度，减少了操作人员；其缺点是价格昂贵，部件结构复杂，对操作人员的管理知识和操作水平要求较高，维修也较困难。

99

热稳定药物：热压灭菌

热敏药物：无菌操作

101

25

七、注射剂的灭菌与检漏

1．热压灭菌柜：其主要优点是批次量较大，温度控制系统准确度及精密度好，产品灭菌过程中受热比较均匀；

基本操作程序为：装瓶→升温、进蒸汽置换空气→灭菌→排汽→预热水冷却→卸瓶。2．灭菌检漏两用器：此设备的主要优点是灭菌检漏可同时进行

。

102

•外层：保温材料

•内层:淋水管、蒸汽排管、消

毒箱轨道及与外界接通的配件。

单扉柜式灭菌箱

•灭菌高温灭菌

灌注有色水检漏

104检漏

检漏

目的：剔除熔封不严、有毛细孔或裂缝的注射剂。

方法：灭菌后

①冷水降温并抽气，通颜料液，剔去带色的漏气安瓿。（大生产灭菌检漏两用仪）

②趁热立即放入颜色水，剔去带色的漏气安瓿。（小生产）

105

26

生产工艺及安全要点

1．灭菌操作室洁净度按一般生产区要求；2．灌封后的注射剂要立即进行灭菌，不得停留；3．灭菌器清洁要彻底，不得发生混批；

4．灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时算起；

5．灭菌后必须等灭菌器内压力降到零时，才可缓慢

打开柜门，谨防蒸汽喷出伤人

106灭菌结束

①灭菌程序结束后，关闭蒸汽阀、供水阀，切断总电源；

②开启阀门向外排气，待内部压力降至零后，开启灭菌器门；③将灭菌产品取出；

108

灭菌操作过程

开机灭菌

①将产品装进灭菌器：按照“先进先出”的原则安排灭菌次序，先灌封的产品先尽量安排先灭菌，在产品进入灭菌器前，应双人核对待灭菌产品；

②关闭灭菌器门，设定灭菌的温度、灭菌压力、灭菌时间；③启动灭菌器，开始灭菌；

④在温度上升的同时开启排放截止阀，使室内冷空气及冷凝水排放出来，加快室内温度均匀，约排放2-3min后，关闭截止阀。

107

八、注射剂的质量检查

1.装量检查：(C.P.)

干燥注射器抽取，不少于标示量2.澄明度：(C.P.)

必须澄明,无肉眼可见的不溶性微粒异物(灯检)光源：20W日光灯

背景：不反光的黑色光距：20～25㎝

109

27

八、注射剂的质量检查

3.热原：家兔法进行4.卫生学检查：无活微生物5.其他检查：

鉴别、含量、pH、杂质及安全检查等

110十、注射剂的印字与包装

八、注射剂的质量检查

28

第六节中药注射剂的质量控制

（一）杂质或异物检查

（二）安全性检查（三）所含成分的检测

114(一)杂质或异物检查

色泽检查

草酸盐检查炽

树脂检查

蛋白质检查灼鞣质检查钾离子检查残

少于百万分之五

少于百万分之十渣

砷盐检查

重金属检查

检

pH

值检查

查

115

(三)所含成分的检测

总固体含量测定

注射剂10mL，水浴蒸干，105℃干燥3h，干燥器中冷却

30min，称重（mg/mL）

有效成分或有效部位含量测定

以有效部位或成分为组成配制,有效成分或部位量不低于总固体量的70%(静脉注射剂不低于80%)

指标成分含量测定

以总提取物为组分配制的注射剂,指标成分量不低于总固体量的20%,静注不低于25%

117

29

中药注射剂的质量问题讨论

•(一)澄明度问题(常灭菌后及贮存中出现)•(二)刺激性•(三)疗效

118

3.热处理冷藏

4.合理使用增、助溶剂及分散助滤措施5.超滤：高效截留滤过(高分子)

120澄明度问题

措施：

1.去除高分子杂质：依类型选择适当溶媒方法2.调节pHm

玻璃容器、附加剂常改变pH而↓

采用PH调节剂或缓冲盐对调节pHm可提高澄明度

119

刺激性问题的原因及措施

1.鞣质引起：去除

2.pH不适：应4~9(或中性调节)3.渗透压不适：等渗调节剂调节4.药物本身的刺激性：白头翁、大蒜等加止痛剂：普鲁卡因、苯甲醇等

121

30

疗效不稳定现象的原因及措施

1.药材的质量差异：应符合相应标准2.剂量不合理：

通过药效学研究合理拟定剂量3.工艺方法及条件等原因筛选合理的工艺及关键条件控制

122

第七节

输液剂与血浆代用液

输液的质量要求

31

输液剂的制备

•主要采用可灭菌生产工艺，即先将配制好的药液灌封于输液瓶或输液袋内，再

用蒸汽热压灭菌。目前国内常用的输液剂包装材料有：玻璃瓶或塑料瓶、塑料袋

三种，其中玻璃瓶装输液剂较为普遍

126

胶塞清洗

处理：

碱浸泡(0.2%NaOH/2h)酸煮(0.1%盐酸)水煮

(注射用水)

•胶塞清洗设备：夹层罐多次蒸煮漂洗

128

隔离薄膜清洗

组成：聚酯薄膜（微酸性）

聚丙烯薄膜(微酸性、微碱性)

处理：乙醇浸泡(85＋%)

注射用水煮沸(灭菌)

129

32

输液的制备

〈一〉原、辅料的质量要求

符合“供注射用”要求(C.P.)注射用水：新鲜制备的注射用水活性炭：应为针用炭(767型)

〈二〉配液

配液装置：不锈钢配料(液)桶

130

灌装封口

•输液剂灌装：

〈三〉滤过：初滤后精滤(垂溶滤器、薄膜滤器)〈四〉灌封(洁净区：100级)容器：输液瓶(玻璃)或塑料输液袋

输液袋：输液袋灌装机直接灌装灌注药液

加隔离薄膜塞入橡胶塞

轧压铝盖

131

灌装封口

33

血浆代用品(血浆扩张剂)

血浆代用液—与血浆等渗而无毒的胶体溶液应用：因出血、烫伤、外伤引起的休克等质量要求：除输液剂要求外：〈1〉无毒性、无累积作用(一定时间)〈2〉无致热、无抗原致敏反应〈3〉无利尿作用

〈4〉体内半衰期(t1/2)较长：5~7h〈5〉对血像无影响(正常功能)

136

输液剂质量问题

（一）澄明度与微粒

危害：血管栓塞；静脉炎；肉芽肿原因：生产过程

贮存过程

使用过程

（二）热原

135

种类：(均为高分子物质)

〈1〉多糖类：右旋糖酐、淀粉衍生物、

缩合葡萄糖等

〈2〉蛋白质类：变性明胶、氧化明胶等〈3〉合成高分子化合物类：

PVP、氧乙烯-聚氧丙烯二醇缩合物

137

34

第八节注射用无菌粉末

粉针剂:以固体形态封装，使用前加入注

射用水或其他溶媒，将药物溶解而使用的一类灭菌制剂。

主要是一些在水溶液中易降解失效的抗菌素、生物制品等。凡对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物，只能采用无菌操作法制成注射无菌粉末供临床使用。

138•粉针制备方法一般有两种：

1.无菌分装--将药物精制成无菌粉末，在无菌条件下直接分装在灭菌容器中密封而成，个别品种可先分装再灭菌。2.冷冻干燥--将药物制成无菌水溶液，

在无菌条件下经滤过、灌装、冷冻干燥、再充惰性气体，封口而成。

140

–特点：

•可避免药物分解变质；•产品质地疏松，易于溶解；•含水量低；

•产品中的微粒物质少；•产品剂量准确，外观优良。

139

一、注射用无菌分装制品

35

粉针剂生产流水线

142

无菌分装与冷冻干燥的优缺点

36

粉针剂容器

•粉针剂一般不耐热，不耐湿。

•分装的容器大致分为：西林瓶（5ml、7ml管子瓶或模子瓶）、直管瓶、安瓿瓶三种。以

西林瓶使用较多。

146

制备

37

•铝盖的处理--油污先用洗涤剂清洗，再用去离子水冲洗干净后置于120℃电烘箱内1小时干燥灭菌。若

无油污，只需灭菌。

150混悬型注射剂

1.含义：不溶性固体药物分散于液体分散媒

中而成

2.特点：适用于不溶性固体药物

延缓药疗效(甚至水溶性→油混悬型)

1523.混悬型注射剂的质量要求：(除注射剂要求外)〈1〉φ大小：

i.m.＜15μ(允许15~20μ＜10%)

i.v.＜2μ〈2〉具良好通针性

一定形状(流动性好的球形等)粒φ均匀

〈3〉沉降缓慢，易分散，不结块

153

38

混悬型注射液的制备

附加剂的类型及选择〈1〉溶媒：注射用水(油)

〈2〉润湿剂：Tween-80(非离子型)

用量：0.1~0.2%〈3〉助悬剂：MC、CMC等

用量：0.5~1%

154

微粒结晶法

制备过程：

良性溶剂

不良溶剂

药物

△

饱和溶液

药物结晶

高速搅拌

混悬剂

分散

影响因素：药物量、溶剂种类和用量、温度、搅拌速度、加入速度

156

药物粉碎的方法〈1〉微粒结晶法〈2〉机械粉碎法〈3〉溶剂化合物法

155

机械粉碎法

粉碎后经流能磨处理

157

39

〈3〉溶剂化合物法

适合：甾体、生物碱等可与有机溶剂形成

溶剂化化合物的药物

方法：药物＋有机溶剂

↓溶剂化晶体

↓

去溶剂→结晶性粉末

158

乳浊液型注射剂

1.含义：以挥发油、植物油及脂溶性药物为

原料，加入乳化剂及注射用水经乳化而成的可注射给药的乳浊液

可供静脉2.类型：

注射乳化类型：O/W，W/O及复乳给药途径：i.m.乳(φ：1~10μm)

i.v.乳

(φ：＜1μm)

160

混悬型注射剂的制法

稳定剂＋溶媒↓←加药物微粉(微晶)混悬（超声波处理）

↓

滤过(控制φ大小)↓

灌封→灭菌

159

特点及应用

提高药物的生物利用度延缓药物的疗效(19章述及)补充营养及能量具淋巴定向转运特性：

主要指O/W型i.v.乳(nm乳)

自(美)1971来已成为抗癌的重要手段

161

40

4.i.v.乳的原辅料及选用

〈1〉脂肪油：豆油、麻油等经特殊精制而成

精制工艺：〈2〉乳化剂

要求：乳化(降张)能力高(乳滳φ：＜1μ)

无毒，性质稳定(耐压，贮存不降解)

常用乳化剂：卵磷酯、大豆磷酯及F-68等

〈3〉等渗调节剂：甘油及葡萄糖、NaCl等(首选甘油：有利乳化剂及乳滴分散)

162

质量检查

1.

乳滴粒子的大小，分散度2.

溶血试验(含表面活性剂)

3.卫生学及热原检查4.降压试验

5.

甘油、植物油含量

6.

过氧化值、酸价、pH等

164

5.静脉乳制法：

豆磷酯＋甘油＋注射用水＋精制油

↓

乳化(乳匀机)↓

滤过(筛选φ/减压)↓(N2)

分装→灭菌(121℃/15min)→检查

163

第九节眼用液体制剂

1.含义：指直接应用于眼部的外用液体药剂

2.应用：眼部的杀菌、消炎、缩瞳、麻醉

165

眼用制剂应用分类：滴眼剂：剂量：1~数滴/洗眼剂：剂量大(10~100＋ml)其它眼用制剂：眼用膜剂、软膏剂等

166质量要求

•无菌

•澄明度•pH值•渗透压•

粘度

168分散类型：溶液型混悬液型胶体溶液型

167

澄明度：不得有玻璃屑，较大纤维，色块和其它不溶性异物溶液型滴眼剂：应澄明

混悬型滴眼剂：φ应＜50μ；易分散、不结块较注射剂低

170粘度：4-5cpa.S

延长停留时间增加药效减少刺激

装量：一般不超过10ml。

172pH值：眼耐受范围pH5-9

pH6－8之间，无不适

渗透压：渗透压范围相当于浓度为0.6-1.5%的氯化钠溶液

171

滴眼剂的附加剂

1.pH调整剂：常用缓冲液

磷酸缓冲液及硼酸盐缓冲液2.等渗调整剂等渗计算常用调整剂：

氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖等

173

3.抑菌剂

硝酸苯汞、三氯叔丁醇、尼泊金等

抑菌要求：1hr内能将绿脓杆菌和金黄葡萄球菌杀死单一抑菌剂效果不理想，复合抑菌剂效果更好

①苯扎氯铵+依地酸钠

②苯扎氯铵+三氯叔丁醇+依地酸钠③苯氧乙醇+尼泊金

174

滴眼剂的制法

要求及注意：滳眼剂为灭菌制剂分装须无菌燥作

(除外伤洗眼液外，分装后常不再灭菌)

1764.粘度调整剂：MC、PVA、PEG、PVP

5.其他附加剂抗氧剂(抗氧措施)增、助溶剂

175

制法：

1.容器处理：滴眼瓶(塞)

(玻璃或塑料二种)

↓洗涤(同注射液安瓿洗涤)

↓灭菌

(煮沸灭菌)

178

2.配液

附加剂＋溶媒＋药物

↓

溶解

(混悬型：药物+助悬剂研磨)↓滤过

(混悬型不须滤过)

↓

灭菌

179

The end

181