脂代谢紊乱与胰岛素抵抗的相关研究进展

　　【摘要】 胰岛素抵抗与三酰甘油、游离脂肪酸等血脂水平密切相关，血脂紊乱既是胰岛素抵抗的结果，又是周围胰岛素敏感性受损的主要致病因素，二者互为因果，从而引起一系列的代谢紊乱及相关疾病。 　　【关键词】脂毒性；FFAs；胰岛素抵抗；血脂代谢 　　 　　随着社会老龄化、经济快速发展和人们生活的不断改善，我国人群的平均血脂水平正逐步上升，目前全国血脂异常者约1．6亿人[1]。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是一种常见的病理生理现象,与脂质代谢紊乱密切相关。研究发现脂质代谢紊乱对细胞具有毒性作用[2]，可引起或加重IR和影响胰岛β细胞功能，同时IR和胰岛素分泌不足又可进一步加重脂质代谢紊乱，从而引起一系列的代谢紊乱及相关疾病，如2型糖尿病、代谢综合征、心脑血管疾病。 　　 　　1 脂毒性对IR的影响 　　 　　脂毒性是指血中游离脂肪酸(free fatty acids，FFAs)水平增高或细胞内脂肪含量增多，超过脂肪组织的储存能力和各组织对FFAs的氧化能力，过多的FFAs以三酰甘油(triglyeride，TG)的形式在胰岛素作用的靶组织如脂肪组织、肌肉和肝脏中过度沉积将造成IR，而在胰岛中过多沉积可以使胰岛出现功能障碍，胰岛素抵抗和胰岛功能障碍最终可引起糖尿病及代谢综合征的发生。 　　1．1 脂毒性与脂肪组织 越来越多的研究认为脂肪组织是IR产生的始发部位。首先，血中FFAs水平升高使脂质在脂肪细胞内过度沉积，脂肪细胞的体积增大伴有数目增多。增大的脂肪细胞对胰岛素介导的抑制脂解的作用不敏感，脂肪分解增强和脂肪合成减弱，导致循环中FFAs水平升高并储存到非脂肪组织，必然引起IR和胰岛功能损伤,从而产生并加重脂毒性。此外，脂肪组织是人体内最大的内分泌器官，可分泌多种细胞因子[3]，诸如FFAs、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、纤维溶解酶原激活抑制物-1 (PAI-1)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、IL-6、脂联素、瘦素、抵抗素、Visfatin、Apelin等，均可影响脂肪细胞胰岛素信号转导，引起或加重IR。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）[4]为核受体超家族成员之一,除了在脂肪细胞分化中起关键作用外,还可以增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达,促进脂肪细胞中脂质及FFAs的清除,减少肌肉组织对FFAs的摄取。 　　1．2 脂毒性对骨骼肌胰岛素敏感性的影响 研究发现骨骼肌细胞内脂肪与全身胰岛素敏感性呈负相关,FFAs水平升高通过经典的葡萄糖-脂肪酸循环抑制肌肉组织和肝脏对胰岛素介导的葡萄糖摄取量已得到证实,FFAs升高对葡萄糖氧化的抑制可能是通过改变调节葡萄糖氧化的酶如丙酮酸脱氢酶(PDH)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的活性实现的[5]。肌肉组织细胞内胰岛素受体底物-1(IRS-1)蛋白水平的高低是胰岛素信号是否正常的基础,当IRS-1浓度降低到一定程度时,胰岛素信号的胞内传导即受阻滞。甘油二酯、脂酰辅酶A、神经酰胺等可以通过蛋白激酶C(PKC)通路使IRS-1的丝/苏氨酸位点磷酸化,INS-1的酪氨酸磷酸化受抑，从而降低IRS-1相关的磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)活性,抑制葡萄糖转运体4(GLUT4)的葡萄糖转运作用而诱发IR[6]。 　　1．3 脂毒性诱发肝脏IR 肝脏是调节血糖的重要器官，内脏脂肪比皮下脂肪的脂解率更高。高FFAs加速肝脏糖异生和增加肝脏葡萄糖输出,抑制肝脏葡萄糖利用,这与三磷酸腺苷(ATP)和还原型辅酶 (NADH) I的产生增加和糖异生限速酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖6磷酸酶(G6P)活性增加有关[7]。FFAs 升高能减少胰岛素的清除,导致肝脏IR，这可能与胰岛素激活的胰岛素受体底物2 (IRS-2)酪氨酸磷酸化及IRS-2相关的磷脂酰肌醇3激酶( PI-3K)活性显著降低有关。 　　1．4 脂毒性对胰岛β细胞分泌功能的影响 生理性范围浓度的FFAs对葡萄糖诱导的胰岛素分泌有加强作用，然而，长期暴露于高浓度血浆FFAs情况下,TG在胰岛内堆积，可以损伤胰岛β细胞功能。Zhang等[8]发现FFAs增多抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)基因的表达，引起β细胞表面GLUT2、葡萄糖激酶和丙二酰辅酶A的含量减少，使葡萄糖转运和活化障碍，导致胰岛素分泌的减少。另外，FFAs增多抑制K-ATP通道的活性[9]，阻碍电压依从性L型Ca��2+�通道开放，直接减少胰岛素的分泌，并使胰岛素原向胰岛素转化减少。长期高FFAs可使解偶联蛋白2(UCP2)基因上调，使细胞内ATP合成减少，ATP/ADP比值下降，则胰岛素分泌减少[10]。已有证据显示长期高FFAs可通过氧化应激、内质网应激、神经酰胺等途径引起β细胞凋亡[11]。 　　 　　2 IR对血脂代谢的影响 　　 　　IR指的是胰岛素维持正常血糖的能力下降，其浓度没有达到预期的生理效应，或组织对胰岛素的反应下降，临床表现为高胰岛素血症。在IR状态下，高胰岛素血症通过影响脂肪代谢和肝脏脂肪合成功能引起血脂异常。 　　2．1 IR引起高三酰甘油血症 McLaughlin [12]等用葡萄糖钳夹技术研究肥胖患者IR时发现，存在IR的患者血浆TG浓度明显升高，二者呈正相关。脂肪组织存在IR时，糖的利用降低导致脂肪组织释放大量血浆FFAs，过量的糖和FFAs进入肝脏，使肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)生成量增加，VLDL是富含TG的脂蛋白。同时，脂肪组织存在IR还可释放大量非酯化脂肪酸进入血液，经肝脏生成TG，引起高TG血症。TG浓度增加又可抑制肝脏对载脂蛋白B(apoB)的的降解，进一步增加VLDL合成和分泌。此外，机体存在IR时，胰岛素浓度增加可影响脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，LPL是分解VLDL的主要脂肪酶，其活性降低可使VLDL清除减慢，进一步引起TG升高[13]。 　　2．2 IR引发低密度脂蛋白变化 低密度脂蛋白(LDL)是胆固醇转运和进入细胞的主要形式，LDL占总胆固醇的70%以上，所以，LDL的粥样硬化作用显得更为重要。LDL可分为轻的LDL-Ⅰ、中间的LDL-Ⅱ和重的LDL-Ⅲ，小而密的LDL-Ⅲ致动脉粥样硬化作用最强。研究发现[14]，在人血浆中胆固醇酯转移蛋白(CETP)的作用下，VLDL和乳糜微粒(CM)的TG被转移到LDL和HDL中，而LDL和HDL中的胆固醇酯被反方向转移到VLDL和CM中，结果使LDL变小变密，不易被LDL受体介导的机制所清除，在血液中存留时间延长，易被氧化和被巨噬细胞吞噬而形成泡沫细胞。同时，VLDL和CM残余颗粒中胆固醇含量明显增加，这种富含胆固醇的残余颗粒易被巨噬细胞吞噬。CETP的转运活性受血浆TG浓度调节，IR时TG浓度越高，CETP的转运速度越快，小而密的LDL含量越高，致动脉粥样硬化作用越强。 　　2．3 IR造成高密度脂蛋白生成减少 高密度脂蛋白(HDL)是将周围组织的胆固醇运送到肝脏进行代谢的载脂蛋白，具有抗动脉粥样硬化的作用[15]。HDL颗粒远比VLDL小，核心为胆固醇酯，富含蛋白质。IR时HDL减少可能与下列机制有关：①VLDL的代谢作用受抑制，妨碍了载脂蛋白和富含磷脂的脂蛋白向HDL的转移，HDL生成减少。②TG浓度升高可加速HDL中的胆固醇酯向VLDL和VADL中的TG向HDL转移，使HDL中TG含量增加，变小变重，小而重的HDL将胆固醇转移到肝脏的作用减弱，在血浆中被清除的速度增加，抗动脉粥样硬化的作用减小。③肝脏脂肪酶(HL)活性增加，HDL清除加快。④肝脏产生apoAI受抑制，apoAI是HDL的主要载脂蛋白，apoAI水平减少,卵磷脂胆固醇乙酰基转移酶(LCAT) 活性降低,使HDL成熟过程减慢，HDL 水平下降。总的来说，IR引起的HDL改变包括量的减少和质的变化。因此，CAD的危险性增加。

　　 　　3 防治脂毒性及改善IR 　　 　　脂毒性与IR密切相关，积极采取有力的降脂措施有利于减少IR，同时改善IR也有助于治疗血脂紊乱。 　　3．1 治疗性生活方式改变 饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基本治疗措施。Brekke等[16]的16周生活方式干预研究发现,与对照组相比，单纯饮食干预组和饮食与运动相结合组的血脂水平均有所下降，IR得到明显改善。 　　3．2 药物干预治疗 　　3．2．1 调脂药物 调脂药物在降低血FFAs水平的同时，均可以改善IR。传统的调脂药物包括他汀类、贝特类、烟酸类、长链多不饱和脂肪酸类、胆固醇吸收抑制剂等。Park [17]等证明给予PPAR-а激动剂非诺贝特及高脂喂养的实验小鼠体质量及血脂水平明显小于单纯高脂喂养的对照组，且发现非诺贝特降脂作用是通过重新表达解偶联蛋白-3(UCP-3)实现的。Cusi[18]等研究发现对有糖尿病家族史的非糖尿患者短期使用烟酸的衍生物阿西莫司后,随着血浆FFAs水平的降低，葡萄糖刺激的胰岛素分泌明显改善。 　　3．2．2 二甲双胍 美国糖尿病预防计划(DPP) 研究结果表明二甲双胍降低了31%的糖尿病发生,这可能与二甲双胍在改善胰岛素敏感性及保护胰岛β细胞的功能的同时可明显降低FFA和TG有关[19]。二甲双胍可通过促进胰岛素与其受体结合而活化酪氨酸激酶,增加糖原合成酶的活性和GLUT4的转位，从而降低血浆FFAs，改善胰岛素的敏感性。 　　3．2．3 噻唑烷二酮类(TZD) 此类药物通过激活脂肪细胞中PPAR-γ，促进胰岛素受体底物的活性而增加胰岛素敏感性，减少肝糖异生和肝糖输出，通过增加GLUT1和GLUT4的作用改善骨骼肌及脂肪组织对胰岛素介导的葡萄糖的摄取和利用，起到降低FFAs、LDL-C、TG水平，升高HDL-C的作用,并且对胰岛β细胞有保护作用[20]。 　　3．2．4 其他药物 Kelley等[21]发现患者服胰脂肪酶抑制剂奥利司他后，可减少小肠脂肪吸收30%，其使血浆FFAs降低较多可能是胰岛素敏感性改善较好的主要原因。最近有研究[221]表明阿司匹林具有改善脂毒性引起的IR，但其具体作用机理尚不清楚。PPAR-a/γ激动剂[231]目前正在进行研究之中。动物实验表明，PPAR-a/γ激动剂能改善IR，降低血糖，调节血脂。 　　3．2．5 中医药制剂 脂必妥以红曲、白术、山楂、泽泻等为主要成分，其中红曲含HMG-CoA还原酶抑制剂，临床上可用于高胆固醇血症的治疗。血脂康是从中药红曲中提炼精制而成，主要成分为洛伐他汀、多种不饱和脂肪酸及人体必需的氨基酸，其降脂作用已得到证实。 　　4 研究意义和展望 　　胰岛素抵抗与血脂异常之间的密切联系已得到人们的公认和重视。脂毒性可引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌下降，胰岛素抵抗可能为血脂代谢异常的重要发病机制之一。二者间的确切关系及其作用的确切机制尚未完全明确,有待进一步的研究阐明。及早防治血脂紊乱和改善胰岛素抵抗，阻断二者的相互作用，对于防治２型糖尿病、代谢综合征、心脑血管疾病具有极其重要的意义。 　　 　　参考文献 　　1 赵文华，张坚，由悦，等.我国18岁及以上人群血脂异常流行特点研究．中华预防医学杂志，2005，39(5):306-310. 　　2 McGarry JD.Banting Lecture 2001:Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes.Diabetes,2002,51 (1):7-18. 　　3 Lau DC,Dhillon B,Yan H,et al.Adipokines:Molecular links between obesity and atherosclerosis.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,288(5):2031-2041. 　　4 Lin CY,Gurlo T,Haataja L,et al.Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma by rosiglitazone protects human islet cells against human islet amyloid polypeptide toxicity by a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway.J Clin Endocrinol Metab,2005,90(12):6678-6686. 　　5 Savage DB,Petersen KF,and Shulman GI.Disordered lipid metabolism and the pathogenesis of insulin resistance.Physiol Rev,2007,87(2):507-520. 　　6 Bouzakri K,Karlsson HK,Vestergaard H,et al.IRS-1 serine phosphorylation and insulin resistance in skeletal muscle from pancreas transplant recipients.Diabetes,2006,55(3):785-791. 　　7 Franckhauser S,Mu?oz S,Elias I,et al.Adipose overexpression of phosphoenolpyruvate carboxykinase leads to high susceptibility to diet-induced insulin resistance and obesity.Diabetes,2006,55(2):273-280. 　　8 Zhang Y,Xiao M,Niu G,et al.Mechanisms of oleic acid deterioration in insulin secretion:role in the pathogenesis of type 2 diabetes.Lift Sci,2005,77(17)：2071-2081. 　　9 Wang L,Shao J,Muhlenkamp P,et al.Increased insulin receptor substrate-1 and enhanced skeletal muscle insulin sensitivity in mice lacking CCAAT/enhancer-binding protein beta.J Biol Chem,2000,275(19):14173-14181. 　　10 Choi CS,Fillmore JJ,Kim JK,et al.Overexpression of uncoupling protein 3 in skeletal muscle protects against fat-induced insulin resistance.J Clin Invest,2007,117(7):1995-2003.

　　11 Srinivasan S,Ohsugi M,Liu Z,et al.Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis is partly mediated by reduced insulin signaling through phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and increased glycogen synthase kinase-3beta in mouse insulinoma cells.Diabetes,2005,54(4):968-975. 　　12 McLaughlin T,Abbasi F,Cheal K,et al.Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant.Ann Intern Med,2003,139:802-809. 　　13 Ferreira LD,Pulawa LK,Jensen DR,et al.Overexpressing human lipoprotein lipase in mouse skeletal muscle is associated with insulin resistance.Diabetes,2001,50(5):1064-1068. 　　14 Sandhofer A,Kaser S,Ritsch A,et al.Cholesteryl ester transfer protein in metabolic syndrome.Obesity,2006,14(5):812-818. 　　15 Lewis GF,Rader DJ.New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport.Circ Res,2005,96(12):1221-1232. 　　16 Brekke HK,Lenner RA,Taskinen MR,et al.Lifestyle modification improves risk factors in type 2 diabetes relatives.Diabetes Res Clin Pract,2005,68(1):18-28. 　　17 Park MK,Lee HJ,Hong SH,et al.The increase in hepatic uncoupling by fenofibrate contributes to a decrease in adipose tissue in obese rats.J Korean Med Sci,2007,22(2):235-41. 　　18 Bajaj M,Suraamornkul S,Romanelli A,et al.Effect of a sustained reduction in plasma free fatty acid concentration on intramuscular long-chain fatty Acyl-CoAs and insulin action in type 2 diabetic patients.Diabetes,2005,54:3148-3153. 　　19 Luna V,Casauban L,Sajan MP,et al.Metformin improves atypical protein kinase C activation by insulin and phosphatidylinositol-3,4,5-(PO4)3 in muscle of diabetic subjects.Diabetologia,2006,49(2):375-382. 　　20 Tian JY,Li G,Gu YY,et al.Role and mechanism of rosiglitazone on the impairment of insulin secretion induced by free fatty acids on isolated rat islets.Chin Med J,2006,119(7):574-580. 　　21 Kelley DE,Kuller LH,McKolanic TM,et al.Effects of moderate weight loss and orlistat on insulin resistance,regional adiposity,and fatty acids in type 2 diabetes.Diabetes Care,2004,27 (1):33-40. 　　22 Mohlig M,Freudenberg M,Bobbert T,et al.Acetylsalicylic acid improves lipid-induced insulin resistance in healthy men.J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):964-967. 　　23 Li PP,Shan S,Chen YT,et al.The PPARalpha/gamma dual agonist chiglitazar improves insulin resistance and dyslipidemia in MSG obese rats.Br J Pharmacol,2006,148(5):610-618.