脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与2型糖尿病的关系

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・综述・

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与２型糖尿病的关系

杨莉丽

于雪梅

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（ＦＡＢＰ）４是脂肪酸结合蛋白家族中的一员，主要在脂肪细

【摘要】

胞和巨噬细胞中表达，其表达受胰岛素、过氧化物酶体增殖物活化受体（ＰＰＡＲ）一１激动剂的调控，可调节机体炎性反应，在体内脂肪酸转运和能量代谢中起重要作用。研究发现，ＦＡＢＰ４能增加２型糖尿病的风险，预测血糖水平。同时，ＦＡＢＰ４与２型糖尿病危险因素及糖尿病并发症的发生、发展也密切相关。

【关键词】脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（ＦＡＢＰ）４；炎症；能量代谢；２型糖尿病

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Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０５１５，Ｃｈｉｎａ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１４００，Ｃｈｉｎａ

ｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ

ａｎｄ

Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＦｅｎｇｘｉａｎＨｏｓｐｉｔａｌ

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Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ

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（ＩｎｔＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｆＭｅｔａｂ，２０１３，３３：１２２—１２５）

已有研究表明，２型糖尿病的发生、发展与代谢异常及组织炎性反应等密切相关。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（ＦＡＢＰ）４作为脂肪酸结合蛋白家族中的一员，参与机体糖、脂代谢及组织炎性反应等过程。随着对其深入研究，其与２型糖尿病的关系越来越受到人们的关注，本文就此作一综述。

１

ＦＡＢＰ４主要在脂肪组织和巨噬细胞中表达’１Ｊ。

人ＦＡＢＰ４基因定位于８ｑ２１．１３，含有４个外显子和３个内含子，包含３个顺向和１个反向的ＦＳＥｌ元件、１个ＦＥＳ２元件和１个甘油一３一磷酸脱氢酶基因。此外，还有糖皮质激素的正性调节区、增强子蛋白

结合位点和异源二聚体ｃ—ｆｏｓ／ｃ—Ｊｕｎ结合位点心ｏ。ＦＡＢＰ４的表达随着脂肪细胞的分化而被高度调控，其表达可被脂肪酸、过氧化物酶体增殖物活化受体（ＰＰＡＲ）．＾ｙ激动剂、胰岛素、磷酸酶、晚期糖基化终

末产物等调控，同时，外源性物质如地塞米松、姜黄素、二甲双胍、他汀类药物亦可抑制ＦＡＢＰ４在巨噬细胞中的表达ｏ１－６］。肾脏是其重要清除器官＂ｊ。

２

ＦＡＢＰ４的结构、分布及分泌调节

ＦＡＢＰ４亦称为脂肪细胞脂类结合蛋白、４２２蛋

白、Ｐ１５蛋白或Ａｐ２蛋白，属于相对分子质量小的细胞内脂肪酸结合蛋白超家族，是整个家族中最具特性和有最显著生物学活性的亚型。

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．１ｓｓｎ．１６７３－４１５７．２０１３．０２．０１４

ＦＡＢＰ４的功能

基金项目：上海市卫生局资助项目（２００９２２５）；上海市医学重点专科建设计划（ＺＫ２０１２８１６）

作者单位：５１０５１５广州，南方医科大学第三临床医学院；２０１４００上海，南方医科大学附属奉贤医院内分泌代谢科

通信作者：于雪梅，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｅｍｅｉｙｕ２００２＠ｈｏｔｍａｉｌ．ＣＯＢ

ＦＡＢＰ４的三维结构中含有核定位信号和出核信号，能将细胞质内特异性配体呈递至细胞核内的

ＰＰＡＲ一＾ｙ，从而在ＰＰＡＲ一１调节转录的作用中起关键

作用，而ＰＰＡＲ．＾ｙ参与不饱和长链脂肪酸及花生四

万方数据

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烯酸的转运，调节脂质分布、胰岛素敏感性和巨噬细

胞功能¨圳。在巨噬细胞中，ＦＡＢＰ４可能通过调节

巨噬细胞中脂质诱导的内质网应激反应促进脂多糖诱导的ｃ－Ｊｕｎ氨基末端激酶（ＪＮＫ）磷酸化和活化蛋白一１复合物的激活，同ＪＮＫ和活化蛋白．１形成一个精细而又协调的正反馈回路，并活化核因子（ＮＦ）一ＫＢ抑制蛋白激酶．ＮＦ．ＫＢ通路、调节ＰＰＡＲ一－ｙ．肝ｘ受体Ｏｔ—ＡＴＰ结合Ａ１通路，在巨噬细胞中形成持续的炎性反应，并作为脂质聚集和巨噬细胞浸润的标记，与巨噬细胞的炎性反应有关。除具有脂质伴侣功能，ＦＡＢＰ４还可通过与细胞内蛋白如激素敏

感性脂肪酶、酪氨酸蛋白激酶２和ＰＰＡＲ．１相互作

用而调节信号转导和基因表达¨，１０。１。。同时，ＦＡＢＰ４亦可调节激素敏感性脂肪酶的活性¨ｊ。由此可见，ＦＡＢＰ４主要参与信号转导及调节脂代谢过程中关键酶的活性，参与脂肪酸及其他类型脂质激素的转运，调节脂质分布、利用及氧化供能，影响巨噬细胞

功能、炎性反应、胰岛素敏感性，从而调节机体能量平衡。

３

ＦＡＢＰ４与２型糖尿病及其并发症已有研究表明，ＦＡＢＰ４与肥胖、胰岛素抵抗、血管病变、脂肪肝等的发生密切相关，众所周知，这些因素皆是２型糖尿病发生、发展的危险因素。同时，也有研究者发现，ＦＡＢＰ４与糖尿病并发症也有一定

关系。

３．１

ＦＡＢＰ４与２型糖尿病危险因素Ｋａｅｓｓ等－ｌ

２。

在对弗莱明汉心脏研究中心中平均年龄４０岁的

３

６５８名研究对象进行研究后发现，ＦＡＢＰ４与超敏Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）、胰岛素抵抗及代谢综合征的发生显著正相关，是各种代谢失调的预测因子，且具有性别差异，在女性中相关性更高。Ｋｉｍ等Ｈ３Ｉ发现非酒

精性脂肪性肝病患者血清ＦＡＢＰ４水平明显高于正

常人，校正年龄和性别后，ＦＡＢＰ４水平升高的患者

血清超敏ＣＲＰ、肿瘤坏死因子．０【（ＴＮＦ．Ｏｔ）、甘油三

酯、空腹血糖水平及体重指数（ＢＭＩ）、胰岛素抵抗指数、代谢综合征发病风险皆显著升高。Ｓｃｈｍｉｌｏｖｉｔｚ—Ｗｅｉｓｓ等。１４。证实，肝移植后代谢综合征患者血清ＦＡＢＰ４水平明显高于肝移植后未患代谢综合征者。

血清ＦＡＢＰ４水平与肝移植后患者ＢＭＩ、腰围、胰岛素抵抗指数呈显著正相关。Ｓｃｉｆｒｅｓ等¨５ｉ抑制妊娠

糖尿病或２型糖尿病产妇胎盘滋养细胞中的ＦＡＢＰ４表达，然后将胎盘滋养细胞暴露于脂肪酸中超过

２４

ｈ后发现，抑制ＦＡＢＰ４可减少脂滴形成和甘油三

万方数据

酯在胎盘滋养细胞中的聚集。提示ＦＡＢＰｇ可能在母婴脂肪酸的转运中起重要作用。

Ｒｈｅｅ等’１６。对４７９名韩国非糖尿病居民进行为期４年的前瞻性研究后指出，发展为２型糖尿病或

糖调节受损组基线ＦＡＢＰ４和ＴＮＦ一仅水平明显高于血糖水平一直正常和糖调节受损恢复至正常组，采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析后得出，ＦＡＢＰ４能显著预测血糖水平的进展，提示ＦＡＢＰｄ与２型糖尿病的发展有关。在一项前瞻性巢式病例一对照研究中，Ｄｊｏｕｓｓ６

和Ｇａｚｉａｎｏ

Ｌ１７

ｏ证实ＦＡＢＰ４独立于其他因素与２型糖

尿病有关，其能增加２型糖尿病的患病风险。同样，Ｄｊｏｕｓｓ６等’１引对平均年龄为７４．８岁的３７４０例老年

２型糖尿病患者的研究发现，ＦＡＢＰ４与糖尿病的发生呈正相关，在ＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２的男性患者中尤其显著。研究者认为，作为一种脂质伴侣，ＦＡＢＰ４主要在脂肪细胞和巨噬细胞中表达，在脂代谢和葡萄糖的利用过程中起作用，其能抑制在脂质生成中起

关键作用的硬脂酰辅酶Ａ，影响硬脂酰辅酶Ａ催化棕榈转化成棕榈酸和硬脂酸转化成油酸的过程，而

此过程正是糖代谢所必需。同时，ＦＡＢＰ４能减弱机体对肝敏感性脂肪酶的抑制作用，从而增强脂解作用，进而导致大量游离脂肪酸的释放和高甘油三酯血症，进一步加重胰岛素抵抗，并对胰岛Ｂ细胞产生毒性作用。Ｔｓｏ等。１钆在对５４４名中国非糖尿病者随访１０年后发现，校正肥胖、胰岛素抵抗和血糖指数等因素后，ＦＡＢＰ４水平升高可使糖尿病的患病风

险增加，提示ＦＡＢＰ４可预测２型糖尿病的发生。

３．２

ＦＡＢＰ４与糖尿病并发症Ｔｏｒｕｎｅｒ等悼０。通过

对８７例合并或未合并糖尿病肾病的２型糖尿病患者研究后发现，两组ＦＡＢＰ４水平有显著差异，高ＦＡＢＰ４水平与糖尿病肾病相关，同时与年龄、ＢＭＩ、

ＣＲＰ、尿白蛋白排泄率、肌酐皆呈正相关。Ｂａｇｈｅｒｉ等心川对８０６例２型糖尿病患者研究后发现，ＦＡＢＰ４

可能作为２型糖尿病患者代谢性疾病和心脏病的调节因子和标志物。同样，Ａｒａｇｏｎ，ｓ等。２引对１０５例糖尿病患者和非糖尿病者进行比较后发现，ＦＡＢＰ４与血管内皮功能呈负相关，可作为２型糖尿病患者反

应性充血指数的预测因子。ＦＡＢＰ４通过抑制胰岛

素信号通路的活化，抑制静脉血管内皮细胞型一氧

化氮合酶的表达、活化和一氧化氮的产生，从而影响

２型糖尿病患者的内皮功能，由此增加糖尿病患者心血管疾病的风险‘２３Ｉ。在一项多中心饮食干预试

验中，Ｃａｂｒ６等Ⅲｏ对５７８名志愿者平均随访４年后

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发现，ＦＡＢＰ４水平每增加１Ｕ，女性发生脂质紊乱的几率就增加３％。ＦＡＢＰ４可作为代谢紊乱的标志

物，可用来预测女性２型糖尿病患者脂质紊乱的发生。

４

ＦＡＢＰ４参与２型糖尿病发生的可能机制胰岛素抵抗和胰岛Ｂ细胞功能受损是导致２

型糖尿病发生、发展的主要因素。游离脂肪酸等脂质沉积、持续的炎性反应是引起胰岛素抵抗和胰岛Ｂ细胞功能受损的主要因素，多种蛋白激酶包括

ＪＮＫ、丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰环己六醇一３激酶

等参与胰岛素抵抗的病理过程。ＦＡＢＰ４可能通过作用于上述病理过程的某些环节引起２型糖尿病的

发生、发展。

首先，ＦＡＢＰ４可能通过影响关键酶活性而影响葡萄糖的代谢。Ｍａｅｄａ等皿纠研究发现，敲除ＦＡＢＰ４

基因小鼠不发展为遗传或进食所致肥胖、胰岛素抵抗、２型糖尿病，其腺苷酸活化蛋白激酶活性增强，

使脂肪酸氧化增加，能量消耗增加。同时，ＦＡＢＰ４基因缺陷小鼠蛋白激酶Ｂ活性也增加，使肌糖原的氧化增加，胰岛素受体信号增强。Ｈｕｉ等¨刮发现，抑制ＦＡＢＰ４的表达会减弱ＪＮＫ的活性，而活化的ＪＮＫ会直接增加胰岛素受体底物．１和．２的丝氨酸磷

酸化，引起胰岛素抵抗¨１｜。其次，ＦＡＢＰ４可能通过影响机体炎性反应影响糖代谢。Ｓｕｈｒｅ等。２蚍认为，

抑制ＦＡＢＰ４可减少人单核巨噬细胞释放单核细胞趋化蛋白－１，并以剂量依赖方式抑制趋化因子的分泌。而单核细胞趋化蛋白一１可促进２型糖尿病的

发生。２７Ｉ。Ｆｕｍｈａｓｈｉ等。２８。研究发现，ＦＡＢＰ４除了对

巨噬细胞和脂肪细胞本身的影响，还影响脂肪组织

中这两种关键细胞的相互作用，抑制ＦＡＢＰ４可减少

ＴＮＦ－Ｏｔ、白细胞介素一１Ｂ、白细胞介素＿６的表达，而这些细胞因子通过使胰岛素受体磷酸化和干扰胰岛素信号而引起胰岛素抵抗。最近研究发现，低水平炎性反应通过引起胰岛素抵抗和胰岛分泌功能紊乱而引起糖尿病怛引。

另外，ＦＡＢＰ４可能通过影响脂质代谢引起２型

糖尿病。脂肪组织不仅是体内能量储存媒介，而且参与人体各个器官的代谢。在肥胖个体，脂肪组织分泌炎性细胞因子，并通过活化脂解作用刺激游离

脂肪酸释放。炎性脂肪组织还分泌脂肪因子，与细

胞因子共同作用，干扰胰岛素信号。２９Ｉ。抑制ＦＡＢＰ４可增加胆固醇从巨噬细胞外流，减少体内胰岛素和

甘油三酯水平，增加肝脏葡萄糖流入和利用，抑制肝

万方数据

葡萄糖产生，提高外周组织胰岛素依赖的葡萄糖利用，从而提高机体胰岛素的敏感性‘２８Ｉ。另外，ＦＡＢＰ４可与细胞内多种脂肪酸结合并调节其在细胞不同成分中的转运，提高脂肪酶活性，使脂肪酸从

细胞中流出，调节肌肉和脂肪组织中游离脂肪酸的

成分‘１

２；。

综上所述，ＦＡＢＰ４是２型糖尿病发生、发展的重要影响因素，是连接机体脂质代谢、炎性反应和２型糖尿病的重要枢纽，但其具体调节机制尚未完全阐明，仍需进一步探讨。

参考文献

［１］

ＦｕｒｕｈａｓｈｉＭ，ＨｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌＧＳ．Ｆａｔｔｙａｃｉｄ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｒｏｌｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ

ａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌ

ａｓ

ｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｓ．ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇ

Ｄｉｓｃｏｖ，２００８，７：４８９－５０３．

［２］

金静，彭道泉．脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与动脉粥样硬化的研究进展．中国动脉硬化杂志，２００９，１７：３２７－３３０．

［３］ＴｓｕｄａＭ，Ｉｎｏｕｅ—ＮａｒｉｔａＴ，ＳｕｚｕｋｉＡ，ｅｔａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅ

ｅｎｃｏ—

ｄｉｎｇＦＡＢＰ４ｉｎＰｔｅｎ—ｎｕｌｌ

ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，２００９，５８３：

１３１９．１３２２．

［４］ＷａｎｇＸＱ，ＹａｎｇＫ，ＨｅＹＳ，ｅｔａ１．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｍｅｄｉａｔｅｄｅｌｅｖａｔｉｏｎｉｎ

ＦＡＢＰ４ｌｅｖｅｌｓｂｙａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎｄｕｃｅｓｃｈｏｌｅｓ－ｔｅｒｏｌａｎｄｔｒｉａｅｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ

ｉｎ

ＴＨＰ一１

ｍａｅｒｏｐｈａｇｅｓ．

Ｌｉｐｉｄｓ，２０１１，４６：４７９－４８６．［５］

Ｓｏｎｇ

Ｊ，ＲｅｎＰ，ＺｈａｎｇＬ，ｅｔａ１．Ｍｅｆｆｏｒｕｆｉｎｒｅｄｕｃｅｓｌｉｐｉｄａｃｃｕｍｕｌａ—

ｔｉｏｎｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＦＯＸ０１一ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆｆａｔｔｙａｃｉｄ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１０，３９３：８９－９４．

［６］ＡｈｎＪ，ＬｅｅＨ，ＫｉｍＳ，ｅｔａ１．Ｃｕｒｃｕｍｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｄｉ－

ｐｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＷｎｔ／ｂｅｔａ—

ｃａｔｅｎｉｎ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ａｍ

Ｊ

Ｐｈｙｓｉｏｌ

Ｃｅｌｌ

Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１０，２９８：

Ｃ１５１０．Ｃ１５１６．

［７］ＳｏｍｍｅｒＧ，ＺｉｅｇｅｌｍｅｉｅｒＭ，ＢａｃｈｍａｎｎＡ，ｅｔａ１．Ｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆａｄ－

ｉｐｏｃｙｔｅｆａｔｔｙａｃｉｄ—ｂｉｎｄｉｎｇ

ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＦＡＢＰ）ａｒｅ

ｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎ

ｃｈｒｏｎｉｃ

ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ（ＣＤ）．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ），２００８，６９：

９０１－９０５．

［８］

ＡｙｅｒｓＳＤ，Ｎｅｄｒｏｗ

ＫＬ，ＧｉｌｌｉｌａｎＲＥ，ｅｔａ１．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ

ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏ－

ｐｌａｓｍｉｃｓｈｕｔｔｌｉｎｇｕｎｄｅｒｌｉｅｓｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲｇａｍ－ｍａｂｙＦＡＢＰ４．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，４６：６７４４－６７５２．［９］Ｇｉｌｌｉｌａｎ

ＲＥ，ＡｙｅｍＳＤ，ＮｏｙＮ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｂａｓｉｓｆｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ

ｏｆ

ｆａｔｔｙａｃｉｄ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４．Ｊ

ＭｏｌＢｉｏｌ，２００７，３７２：１２４６—１２６０．

［１０］Ｈｕｉ

Ｘ，ＬｉＨ，ＺｈｏｕＺ，ｅｔａ１．Ａｄｉｐｏｅｙｔｅｆａｔｔｙａｃｉｄ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ

ｍｏｄｕｌａｔｅｓｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｈｒｏｕｇｈ

ａ

ｐｏｓｉ—

ｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｌｏｏｐｉｎｖｏｌｖｉｎｇｃ—ＪｕｎＮＨ２一ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅｓａｎｄａｃｔｉ—

ｖａｌｏｒ

ｐｒｏｔｅｉｎ一１．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１０，２８５：１０２７３－１０２８０．

［１１］Ｈｏｌｍ

Ｓ，ＵｅｌａｎｄＴ，ＤａｈｌＴＢ，ｅｔａ１．ＦａｔｔｙＡｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４ｉｓ

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃａｒｏｔｉｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ

ａｎｄｏｕｔｃｏｍｅ

ｉｎ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈ

ａｃｕｔｅ

ｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１１，６：ｅ２８７８５．

［１２］ＫａｅｓｓＢＭ，ＥｎｓｅｒｒｏＤＭ，ＭｃＭａｎｕｓＤＤ，ｅｔａ１．Ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ

ｅｏｒ－

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ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｉｎ－

ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１２，９７：Ｅ１９４３．Ｅ１９４７．

ｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃｏｒｏｎａｒｙｃａｌｃｉｕｍｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ－２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ａｍ

［１３］ＫｉｍＹＣ，ＣｈｏＹＫ，Ｌｅｅ

ＷＹ，ｅｔａ１．Ｓｅｒｕｍａｄｉｐｏｃｙｔｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃｆａｔｔｙＪＣａｒｄｉｏｌ，２０１０，１０６：１１１８－１１２３．

Ｒ，Ｌ６ｚａｒｏ１，ｅｔａ１．Ｆａｔｔｙａｃｉｄ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４

ａｃｉｄ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓ．

ｅａｓｅ

［２２］

Ａｒａｇｏｎ，ｓＧ，Ｆｅｒｒ６

ｉｎａｐｐａｒｅｎｔｌｙ

ｈｅａｌｔｈｙ

ｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＪＮｕｔｒＢｉｏｃｈｅｍ，２０１１，２２：ｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２

２８９．２９２．

ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｅｌｅｒｏｓｉｓ，２０１０，２１３：３２９．３３１．

［１４］Ｓｃｈｍｉｌｏｖｉｔｚ—ＷｅｉｓｓＨ，ＬａｉｓｈＩ，ＬｅｖｉＺ，ｅｔａ１．Ｓｅｒｕｍａｄｉｐｏｃｙｔｅｆａｔｔｙ

ａｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＡｎｎＨｅｐａｔｏｌ，２０１２，１１：３４３－３４９．

ａｎｄｔｈｅｍｅｔａ．

［２３］

ＡｒａｇｏｎｂｓＧ，ＳａａｖｅｄｒａＰ，ＨｅｒａｓＭ，ｅｔａ１．Ｆａｔｔｙａｃｉｄ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏ—ｔｅｉｎ４ｉｍｐａｉｒｓｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎ－・ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｐａｔｈｗａｙｉｎｖａｓ－ｅｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ

Ｄｉａｂｅｔｏｌ，２０１２，１１：７２．

［１５］ＳｃｉｆｒｅｓＣＭ，Ｃｈｅｎ４

ｒｅｇｕｌａｔｅｓ

Ｂ，ＮｅｌｓｏｎＤＭ，ｅｔａ１．Ｆａｔｔｙａｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ

ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ

ｉｎ

ｈｕｍａｎｔｒｏｐｈｏ—

［２４］

Ｃａｂｒ６Ａ，ＢａｂｉｏＮ，ＬａｚａｒｏＩ，ｅｔａ１．ＦＡＢＰ４ｐｒｅｄｉｃｔｓａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｅ

ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ＴｈｅＰＲＥＤＩＭＥＤｓｔｕｄｙ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０１２，２２２：２２９－２３４．

ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｌｉｐｉｄ

ｂｌａｓｔｓ．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１１．９６：Ｅ１０８３．Ｅ１０９１．

［１６］

Ｒｈｅｅ

ＥＪ，ＳｅｏＭＨ，ＪｅｏｎＷＳ，ｅｔａ１．Ｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｂａｓｅｌｉｎｅａｄｉ．

［２５］ＭａｅｄａＫ，ＣａｏＨ，ＫｏｎｏＫ，ｅｔ

ａ１．Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｆａｔｔｙａｃｉｄ

ｐｏｃｙｔｏｋｉｎｅｌｅｖｅｌｓｗｉｔｈｇｌｙｃｅｍｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｅＫｏｒｅａｎａｄｕｌｔｓ

ｉｎ４ｙｅａｒｓｏｆｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ．ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓＣｌｉｎＰｒａｃｔ，２０１２，９８：

ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｃｏｎｔｒｏｌｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｏｂｅｓｉｔｙ

ａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，２００５，１：１０７—１１９．

５０ｌ－５０７．

［２６］

ｎｏｔ

ＳｕｈｒｅＫ，Ｒ６ｍｉｓｃｈ－Ｍａｒｇｌｏｆ

ａ

Ｗ，ｄｅＡｎｇｅｌｉｓＭＨ，ｅｔａ１．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ

［１７］

Ｄｊｏｕｓｓ６

ａｒｅ

Ｌ，ＧａｚｉａｎｏＪＭ．ＰｌａｓｍａｌｅｖｅｌｓｏｆＦＡＢＰ４，ｂｕｔ

ＦＡＢＰ３，

ｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒＦＡＢＰ４ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｔｈｅｐｏｗｅｒｏｆｌｉｐｉｄｏ—ｉｎ

ｐｒｅｅｌｉｎｉｃａｌ

ｄｒｕｇ

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

ｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｌｉｐｉｄｓ，２０１２，４７：

ｍｉｃｓ

ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｊ

Ｂｉｏｍｏｌ

Ｓｃｒｅｅｎ，２０１１，１６：

７５７—７６２．

４６７－４７５．

Ｏ，ＢａｒｔｚＴＭ，ｅｔａ１．Ｐｌａｓｍａｆａｔｔｙａｃｉｄ—ｂｉｎｄｉｎｇ

ｉｎｃｉｄｅｎｔｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｏｌｄｅｒ

［１８］

Ｄｊｏｕｓｓ６Ｌ，Ｋｈａｗａｊａ［２７］ＰａｐａｔｈｅｏｄｏｒｏｕＫ，ＰａｐａｎａｓＮ，ＰａｐａｚｏｇｌｏｕＤ，ｅｔａ１．Ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅ—

ｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ１ｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｇｌｙｃｅｍｉｃｃｏｎｔｒｏｌａｎｄｐｅ—ｒｉｐｈｅｒａｌａｒｔｅｒｉａｌｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｙｐｅ２

ｐｒｏｔｅｉｎ４，ｎｏｎｅｓｔｅｒｉｆｉｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ａｎｄ

ａｄｕｌｔｓ．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２０１２，３５：１７０１．１７０７．

ｄｉａｂｅｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｂｏｌｉｃ

ａｈｅａｄｏｆ

［１９］

Ｔｓｏ

ＡＷ，ＸｕＡ，ＳｈａｍＰＣ，ｅｔａ１．Ｓｅｒｕｍａｄｉｐｏｃｙｔｅｆａｔｔｙａｃｉｄｂｉｎｄ－

ａｓ

ａ

ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２０１２，［Ｅｐｕｂ

［２８］

ｐｒｉｎｔ］．

ｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ２

ｎｅｗ

ｂｉｏｍａｒｋｅｒｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ

ａ

ＦｕｒｕｈａｓｈｉＭ，ＴｕｎｃｍａｎＧ，ＧｆｉｒｇｉｉｎＣＺ，ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｂｙ

ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｆａｔｔｙ－ａｃｉｄ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎａＰ２．

ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ１０一ｙｅａｒｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｉｎ

Ｃｈｉｎｅｓｅｃｏｈｏｒｔ．

ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２００７，３０：２６６７．２６７２．

Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４７：９５９－９６５．

［２０］ＴｏｒｕｎｅｒＦ，ＡｈｉｎｏｖａＡＥ，ＡｋｔｕｒｋＭ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ

ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎ

［２９］

Ｄｕｌａ

ＳＢ，ＪｅｃｍｅｎｉｃａＭ，ＷｕＲ，ｅｔａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔｌｏｗ－ｇｒａｄｅｓｙｓ－

ｃａｎ

ａｄｉｐｏｃｙｔｅｆａｔｔｙａｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ－４，ｒｅｔｉｎｏｌｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ－４

ｌｅｖｅｌｓ

ｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ

ｉｎｄｕｃｅｉｓｌｅｔｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ

ａｓ

ｍｅａｓｕｒｅｄｂｙ

ａｎｄｅａｒｌｙｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａ－ｉｍｐａｉｒｅｄｃａｌｃｉｕｍｈａｎｄｌｉｎｇ．ＣｅｌｌＣａｌｃｉｕｍ，２０１０，４８：１３３—１４２．

ｂｅｔｅｓ．ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓＣｌｉｎＰｒａｃｔ．２０１１．９ｌ：２０３－２０７．

（收稿日期：２０１２—１１．３０）

（上接第１１７页）

Ｎｉ

ＨＸ，Ｙｕ

ＮＪ，ＹａｎｇＸＨ．Ｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ

ｏｎ

ＰＰＡＲｇａｍ－

ａｎｃｅ

ｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃ—ＪｕｎＮＨ．一ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅａｎｄｎｕｃｌｅａｒ

ｍａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｔｙｐｅ２Ｂｉｏｌ

Ｒｅｐ，２０１０，３７：２９７５－２９７９．

ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｍｏｌ

ｆａｃｔｏｒ—ｋａｐｐａＢ．ＭｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００８，２２：１８６—１９５．

ａ１．Ｃｏｍｐｏｕｎｄ

Ｋ，ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ

［１６］

Ｋｉｍｄｏ

Ｙ，ＹｕａｎＨＤ，ＣｈｕｎｇＩＫ，ｅｔ

［１２］

ＨｗａｎｇＪＴ，ＬｅｅＭＳ，Ｋｉｍ

ＨＪ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙｅｆｆｅｃｔｏｆ百ｎｓｅｎ－

ａｎｄＰＰＡＲ—ｇａｍｍａｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｓ．

ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｏｆｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｖｉａＡＭＰＫ

ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ

ｉｎ

ｈｕｍａｎ

ｈｅｐａｔｉｃｌｉｐｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ

ｏｓｉｄｅＲ９３ｉｎｖｏｌｖｅｓｔｈｅＡＭＰＫ

ｈｅｐａｔｏｍａ

ｃｅｌｌｓ．ＪＡｇｒｉｃ

Ｆｏｏｄ

ＰｈｙｔｏｔｈｅｒＲｅｓ，２００９，２３：２６２－２６６．Ｃｈｅｍ，２００９，５７：１５３２—１５３７．

［１３］ＬｉｍＳ，Ｙｏｏｎ

ｔｒａｃｔ

ＪＷ，ＣｈｏｉＳＨ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｏｆ

ｇｉｎｓａｍ，ａ

ｖｉｎｅｇａｒ

ｅｘ－

［１７］ＰａｒｋＤ，ＹｏｏｎＭ．ＣｏｍｐｏｕｎｄＫ，ａｎｏｖｅｌｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ，ｉｎ—ｈｉｂｉｔｓ

ｆｒｏｍＰａｎａｘｇｉｎｓｅｎｇ，ｏｎｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｏｂｅｓｅｉｎｓｕｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ

ｒａｔ

ａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ

ａｄｉｐｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎ３１３一Ｌ１ｃｅｌｌｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ

ａｎｄ

ＭＭＰｓ．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ

Ｒｅｓ

ａｎ—

ｉｎ

ａｎ

ｍｏｄｅｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００９，５８：

ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ

Ｃｏｍｍｕｎ，２０１２，

８．１５．

４２２：２６３－２６７．

［１４］

Ｐａｒｋ

ＭＷ，ＨａＪ，ＣｈｕｎｇＳＨ．２０（Ｓ）一６ｎｓｅｎｏｓｉｄｅＲ９３ｅｎｈａｎｃｅｓ

ｉｎｓｕｌｉｎ

ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ

ａｎｄ

ａｃｔｉｖａｔｅｓ

ＡＭＰＫ．Ｂｉｏｌ

［１８］ＮｉｕＣＳ，ＹｅｈＣＨ，ＹｅｈＭＦ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｏｆａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｇｉｎ—

ｇｌｕｃｏｓｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ

ｓｅｎｏｓｉｄｅ（Ｒｈ２）ｉｎ３Ｔ３一Ｌ１ｃｅｌｌｖｉａ

ａｎ

ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｅｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ

ＰｈａｒｍＢｕｌｌ，２００８，３１：７４８－７５１．

ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＨｏｒｍＭｅｔａｂＲｅｓ，２００９，４１：２７１－２７６．

［１５］

ＺｈａｎｇＺ，ＬｉＸ，Ｌｖ

Ｗ，ｅｔａ１．ＧｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅＲｅｒｅｄｕｃｅｓｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔ一

（收稿日期：２０１２—１２．１０）

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