联合应用二氢吡啶类与非二氢吡啶类钙拮抗剂治疗心血管病

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中华高血压杂志２００７年５月第１５卷第５期ＣｈｉｎＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｍａｙ

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・综述・

联合应用二氢吡啶类

与非二氢吡啶类钙拮抗剂治疗心血管病

吴雅芳１（综述），林金秀２（审校）

经活性无明显改变或可降低交感神经活性。可扩张冠状动脉，对缺血心肌有保护作用［６埘。较易存在窦性心动过缓、房室传导阻滞、便秘等不良反应。

两类钙拮抗剂亚类联合应用时是否有共性的叠加作用，如：扩血管、降压作用增强？是否能相互抵消一些不良反应，如：联用后交感神经活性无明显改变从而减少头痛、脸面潮红、传导阻滞等交感神经活性变化引起的不良反应？或引起下肢浮肿、便秘等不良反应增加？这些都是临床上值得关注的问题。

药物代谢动力学

几乎所有的钙拮抗剂都经肝氧化代谢（主要经细胞色素Ｐ４５０，尤其是Ｐ４５０ＣＹＰ３Ａ）为低活性的衍

高血压是由不同的病理生理机制共同作用的结果，一种降压药物不可能同时作用于这些发病机制，而且绝大多数降压药物的降压作用并不随剂量的增加而增强，加大剂量可能增加不良反应，同时刺激机体的代偿机制，部分抵消因加大剂量所获得的降压效果。．国内外许多研究发现６０％～７０％高血压患者需要２种以上降压药联合治疗以得到有效的血压控制。高血压的治疗选择无数，联合治疗方案也很多。一般不推荐同类的两种药物联合应用。但有些例外，由于同类药中各种药有不同的药学等特性，可据此分为亚类，存在不同亚类药物联用的合理性，如噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂就经常联合应用，不但效果好，不良反应也轻。同样，钙拮抗剂是一组异质的，具有不同化学结构、药理学、治疗学特性的化合物，不同钙拮抗剂亚类联用也可能合理、有益口屯］。

临床常用的治疗心血管病的钙拮抗剂主要有二氢吡啶和非二氢吡啶两大亚类。这些钙拮抗剂功能相似，具有共性，均能舒张血管平滑肌，降低动脉压，但同时它们具有多方面的不同：血管选择性，对心脏传导系统、心肌收缩力、交感活性、血流动力学、电生理的影响，药效动力学特性，保护靶器官的能力，对不同合并症的适用性，不良反应等口］。

二氢吡啶类钙拮抗剂以硝苯地平为代表，具有较高的血管选择性，对心脏作用较弱。可由血管舒张触发压力介导引起反射性交感神经紧张：心率增快、心搏出量增加、血儿茶酚胺及肾素增加，出现头胀、头痛、头晕、脸面潮红、心悸等不良反应［３。５］。

非二氢吡啶类钙拮抗剂属于非血管选择性钙拮抗剂。扩张外周血管作用较弱，对心脏作用较明显，具有负性频率、负性肌力和负性传导作用，对交感神

１

生物［９删。钙拮抗剂诱导的药物代谢变化包括改变

肝血流，减低肝药物代谢活性。硝苯地平增加肝血流，地尔硫卓抑制药物氧化代谢，维拉帕米具有两者作用。多种钙拮抗剂均抑制细胞色素Ｐ４５０依赖的

药物生物转化［１坤］，但不同钙拮抗剂对不同细胞色

素Ｐ４５０的影响不同。比较６种常见钙拮抗剂（尼卡地平、维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平、非洛地平、咪拉地尔）对３种主要细胞色素Ｐ４５０

ＣＹＰ２Ｄ６、

ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ活性的抑制，结果发现６种钙拮抗剂均可逆性抑制ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９活性。尼卡地平和维拉帕米对ＣＹＰ３Ａ抑制是完全可逆，地尔硫卓对ＣＹＰ３Ａ抑制是部分（８０％）可逆。尼卡地平、维拉帕米和地尔硫卓对ＣＹＰ３Ａ的抑制提供了一个它们与经ＣＹＰ３Ａ代谢药物（如其他钙拮抗剂）药物代谢动力学上相互作用的理论基础［１３‘１４］。

受体结合研究认为二氢吡啶类、苯噻氮唑类、苯烷胺类３类钙拮抗剂结合于电压依赖性的Ｌ钙通道的３个不同的受体部位（ａ１亚单位的ⅢＳ５，ⅢＳ６，Ⅳ

收藕日期：２００６—１２—１６

作者单位：福建医科大学１．第一临床学院；２．附属第一医院心血管内科；福建福州３５０００５；通讯作者：林金秀，电话：１３９５０３９３０２６，

Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｎｊｉｎｘｉｕ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ

Ｓ６跨膜片段），各部位存在重叠的位点，变构相连。有人认为这３类药物温度依赖的相互抑制受体结合。但另一些学者持反对意见：联用二氢吡啶类和非二氢吡啶类钙拮抗剂可能导致受体亲和力明显增

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加‘”］。研究发现二氢吡啶类钙拮抗剂的受体亲和力、药效被地尔硫卓加强，被维拉帕米减弱‘２｜。２药效学

体外研究结果应用于临床时有时难以解释，如：维拉帕米是比地尔硫卓更强的肝氧化酶抑制剂，而当２者分别与硝苯地平联用时，地尔硫卓与硝苯地平联用组硝苯地平血药浓度更高，降压效应更强；维拉帕米抑制硝苯地平的受体结合，虽然由此推测联用时可能疗效差，但临床上却有累加降压效应。由于药效标志不同，剂量、人群不同，不同研究间的比较是有困难的口］。实验室的基础研究有待临床试验的进一步拓展、查证。

一些已完成的临床试验证实非二氢吡啶类钙拮抗剂能增加二氢吡啶类钙拮抗剂的血药浓度，联用不同亚类钙拮抗剂在治疗高血压和心绞痛方面均有协同、累加的效应［２’１…。３临床应用３．１高血压

十余年来钙拮抗剂亚类联合应用治疗高血压的研究虽然规模不大，但许多小样本的研究仍可给我们一些提示。

１）硝苯地平和地尔硫卓联用：硝苯地平和地尔硫卓联用降压效果明显。可控制难治性重度高血压，不良反应少［２］。对维持血透的重度高血压患者也是有效安全的。

２）硝苯地平和维拉帕米联用：Ｋａｅｓｅｍｅｙｅｒ等认为硝苯地平和维拉帕米中等剂量联用能有效控制轻度高血压，而中重度难控制高血压患者需高剂量的硝苯地平和维拉帕米联用。维拉帕米和硝苯地平比率以４：１最合适。该试验平均治疗期为１～２年。单药治疗时２７／５０血压控制不良，在联合用药后３／５０血压控制不良。３／５０因不良反应（可逆的肝炎、皮疹）退出，未见严重不良反应口］。

３）硝苯地平和地尔硫卓联用与硝苯地平和维拉帕米联用的比较：单药硝苯地平组血压控制差，分别加用地尔硫卓、维拉帕米后均明显降压，提示有累加的降压效应。单药组血压波动约５０％，联用后血压波动减弱，可减少相关不良反应。硝苯地平和地尔硫卓联用比硝苯地平和维拉帕米联用降压效果明显，尤其能更明显降低舒张压（ＤＢＰ）。平均硝苯地平浓度和平均血压负相关，地尔硫卓、维拉帕米分别提高硝苯地平浓度４９％和２１％。两种方案的降压

效应的增强大于硝苯地平浓度增加所能带来的效应，提示存在累加、协同效应［２］。

４）氨氯地平和地尔硫卓联用：氨氯地平和地尔硫卓联用时氨氯地平血浆浓度明显高于氨氯地平单药组（Ｐ－＜Ｏ．０１），联用组收缩压较单药组进一步明显下降。联用组中老年人的氨氯地平峰浓度和０～４８ｈ曲线下面积（ＡＵＣＯ一４８）均高于年轻人，且其降压效果更明显Ｌ１１｜。

５）氨氯地平和维拉帕米联用：氨氯地平和维拉帕米联用能有效控制２级高血压，并能改善血压的昼夜节律。联用组不良反应少，可能与联用时两药剂量较小及２者不良反应相互抵消有关［１３．２心绞痛

钙拮抗剂抗心绞痛机制是多因素的，可经降低心率、血压、心肌收缩力而降低心肌氧需，舒张冠脉血管，增加侧枝血流，预防冠脉痉挛［１的联合应用。

Ｆｒｉｓｈｍａｎ等选取１３／２０在硝苯地平或地尔硫卓单药治疗期间仍有症状者接受２种药物联合治疗。研究表明地尔硫卓可提高硝苯地平的药物浓度。联期血压、静息心率血压乘积，运动峰值心率；与地尔硫卓单药组比较，提高运动量，改善症状发作时间，降低静息立位收缩压和ＤＢＰ、运动峰值ＤＢＰ，但心电图ＳＴ无明显改善。联用组疗效好，且撤药时无反弹。但联用组不良反应较多，４／１３因心悸和眩晕等不良反应退出。Ｔｏｙｏｓａｋｉ等的研究也同样说明这两药联用对劳累性心绞痛有效。Ｐｒｉｄａ等以高剂量的硝苯地平、地尔硫卓联用治疗冠脉痉挛，虽然有效率有所提高，但不能耐受的不良反应高达３３％（３／９）。其他联合方案如非洛地平和地尔硫卓联用、氨氯地平和维拉帕米联用也能有效改善心绞痛［２Ｊ４展望

许多关于不同亚类钙拮抗剂联用的研究振奋人心，提示联用方案安全有效，可能特别适用于：１）常规药物治疗、单药或多种药物联用而控制血压不良或难耐受者；２）需要中高剂量、最大耐受剂量钙拮抗剂而对其他药相对禁忌，如对８受体阻滞剂禁忌的症状性冠心病［２３；３）收缩期高血压。但目前仍存在

５’。

６｜。

５｜。

目前相关文献最常见的是硝苯地平和地尔硫卓

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许多问题。如：以低剂量联用好还是高剂量联用好，８编辑部述评．钙拮抗剂的最新评价［Ｊ］．高血压杂志，２００５，１３：

还是一高一低好？不同钙拮抗剂的联合应用与传统１２９－１３０．联合方案比较，哪种方案较理想？２种钙拮抗剂是一９

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起服用，还是错开服用较好？联合应用有效，但高不１０

ＪｏｄＨ。Ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｆｉｄｉｎｅ／Ｎｏｎ出ｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｌｄｕｍｃｈａｎｎｅｌｂｌｏｃｋｅｒ

良反应在一些研究中出现，值得注意，是否能常规应ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ

ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ

Ｃｌｉｎ

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用？钙拮抗剂联合应用于临床治疗心血管病仍需进１１

ＳａｓａｋｉＭ，ＭａｅｄａＡ，ＦｕｊｉｍｕｒａＡ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｄｉｌｔｉａｚｅｍｏｎ

ｔｈｅ

一步研究证明其有效性、安全性。在得到更多有效ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆａｍｔｏｄｉｐｉｎｅ

ｉｎ

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数据前，只能作为２线方案。

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（本文编辑：陈小明）

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・简讯・

阻塞性睡眠呼吸暂停是不是冠心病死亡的独立危险因素

即往有报告认为阻塞性睡眠呼吸暂停（ＯＳＡ）查，其中３１６名有ＯＳＡ，２０２名无ＯＳＡ，全体人员中的病人家族发生冠心病（ＣＡＤ）较多，认为ＯＳＡ是２／３都有ＣＡＤ史。有ＯｓＡ的人中，家庭有因ＣＡＤＣＡＤ的独立危险因子（Ｃｈｅｓｔ，２００７，１：１１８—１２１）。

早年死亡的人为无０ＳＡ者２倍。

多因素回归分析证明ＯＳＡ与早年因冠心病死亡家庭史明显相关，矫正后危险比为２．１３（９５％ＣＩｔ．０４～４．６６，Ｐ一０．０４６）。结语：有ＯＳＡ的人。无论是否健康或已有ＣＡＤ危险因素。他们患ＣＡＤ危险性增高．增高的原因与传统的冠心病危险因素无

该研究收治５８８名志愿者，进行多导睡眠仪检

关。可能通过遗传机制。