糖原累积病综述

糖原累积病综述

（glycogen storage, GSD）

疾病代码：ICD:E74.0

疾病分类：营养科

糖原累积病（glycogen storage, GSD）一种遗传性疾病，主要病因为先天性糖代谢酶缺陷所造成的糖原代谢障碍。美欧的发病率约为1/25000~1/2000万。由于酶缺陷的种类不同，临床表现多种多样。根据临床表现和生化特征，共分为十三型，其中以I 型GSD 最为多见。

一、概述

糖原累积病是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病。根据欧洲资料，其发病率为 1／（2万～2．5万）。糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有 8种，由于这些酶缺陷所造成的临床疾病有12型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。这类疾病有一个共同的生化特征，即是糖原贮存异常，绝大多数是糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。仅少数病种的糖原贮积量正常，而糖原的分子结构异常。

糖原是由葡萄糖单位构成的高分子多糖，主要贮存在肝和肌肉中作为备用能量，正常肝和肌肉分别含有约4％和2％糖原。摄人体内的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸变位酶和尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的催化下形成尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG ）。然后由糖原合成酶将UDPG 提供的葡萄糖分子以α-1，4-糖苷键连接成一个长链；每隔3～5个葡萄糖残基由分支酶将1，4位连接的葡萄糖转移成1，6位连接，形成分支，如是扩展，最终构成树状结构的大分子。糖原的分子量高达数百万以上，其最外层的葡萄糖直链较长，大多为10～15个葡萄糖单位。糖原的分解主要由磷酸化酶催化、从糖原分子中释放1－磷酸葡萄糖。但磷酸化酶的作用仅限于1，4糖苷键，并且当分枝点前仅存4个葡萄糖残基时就必须由脱枝酶（淀粉1，6－葡糖苷酶，amyol －1，6－glucosidase ）将其中的三个残基转移至其他直链以保证磷酸化酶的作用继续进行。与此同时，脱枝酶可以解除α-l ，6-糖苷键连接的一个葡萄糖分子，这样反复进行便保证了机体对葡萄糖的需求。存在于溶酶体中的α-1，4葡糖苷酶（酸性麦芽糖酶）也能水解不同长度的葡萄糖直链，使之成为麦芽糖等低聚糖分子。上述糖原合成和分解过程中任一酶的缺陷即导致不同临床表现的各型糖原累积病。GSD 是由于患者缺乏

糖原代谢有关的酶，使糖原合成或分解发生障碍，导致糖原沉积于组织中而致病。由于酶缺陷的种类不同，造成多种类型的糖原代谢病，常见类型见表。其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。

二、糖原累积病的症状

糖原贮积病主要表现为肝大、低血糖，包括Ⅰa 型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏) 及更罕见的Ⅰb 型(G-6-P 微粒体转移酶缺乏) ，Ⅲ型，Ⅵ型和伴X 染色体与常染色体隐性遗传的磷酸酶b 激酶缺乏。肌-能量障碍性糖原贮积病主要表现为肌肉萎缩、肌张力低下、运动障碍，包括Ⅴ型，Ⅶ型，磷酸甘油变位酶缺乏和LDHM 亚单位缺乏。另有Ⅱ型、Ⅳ型等。

1. Ⅰ型糖原贮积病 临床最常见，由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，不能将6-磷酸葡萄糖水解为葡萄糖。主要表现：

(1)空腹诱发严重低血糖，患儿出生后即出现低血糖，惊厥以至昏迷。长期低血糖影响脑细胞发育，智力低下，多于2岁内死亡。

(2)伴酮症和乳酸性酸中毒。

(3)高脂血症，臀和四肢伸面有黄色瘤。向心性肥胖，腹部膨隆，体型呈“娃娃”状。

(4)高尿酸血症。

(5)肝细胞和肾小管上皮细胞大量糖原沉积。新生儿期即出现肝脏肿大，肾脏增大。当成长为成人，可出现单发或多发肝腺瘤，进行性肾小球硬化、肾功能衰竭。

(6)生长迟缓，形成侏儒状态。

2. Ⅱ型糖原贮积病 全身组织均有糖原沉积，尤其是心肌糖原浸润肥大明显。婴儿型，最早于出生后1 个月发病，很少生存到1 岁。面容似克汀病，舌大，呛咳，呼吸困难，2 岁前死于心肺功能衰竭。青少年型主要表现为进行性肌营养不良。成人型表现为骨骼肌无力。

3. Ⅲ型糖原贮积病 堆积多分支糖原，又称界限糊精病。主要表现：

(1)低血糖：较Ⅰ型轻微。

(2)肝脏大，可发展为肝纤维化，肝硬化。

(3)生长延迟。

4. Ⅳ型糖原贮积病 堆积少分支糖原，又称支链淀粉病。肝大、肝硬化，生长障碍，肌张力低，如初生婴儿有肝硬化者应除外本病。患儿多于1 周岁内死于心脏和肝脏衰竭。

5. Ⅴ型糖原贮积病 因肌肉缺乏磷酸化酶，患者肌肉中虽有高含量糖原，但运动后血中

少或无乳酸。多青少年发病，中度运动不能完成，小量肌肉活动不受限制，肌肉易疲劳，肌痉挛，有肌球蛋白尿。

6. Ⅵ型糖原贮积病 主要表现为肝大，低血糖较轻或无。

7. Ⅶ型糖原贮积病 运动后肌肉疼痛，痉挛，有肌球蛋白尿。轻度非球形红细胞溶血性贫血。

8. 磷酸酶b 激酶缺乏症(Ⅷ或Ⅸ型) 肝大，偶有空腹低血糖，生长迟缓，青春期自行缓解。

9. Ⅹ型糖原贮积病 肝脏、肌肉糖原沉积，肝脏肿大，空腹低血糖，肌肉痉挛，一定程度智力低下。

10.O 型为糖原合成酶缺乏 患者通常出现空腹低血糖，高血酮，肌肉痉挛和一定程度的智力障碍，易与低血糖性酮症相混淆。

三、糖原累积病的发病机理

糖原贮积病为常染色体隐性遗传，磷酸化酶激酶缺乏型则是X-性连锁遗传糖原贮积病系遗传性糖原代谢紊乱。糖原在机体的合成与分解是在一系列的酶的催化下进行的，当这些酶缺乏时，糖原难以正常分解与合成，累及肝、肾、心、肌肉甚至全身各器官，出现肝大、低血糖、肌无力、心力衰竭等。

糖原累积症Ⅲ型：病因为肝和肌肉内淀粉-1，6-葡萄糖苷酶（脱支酶）缺陷，糖原由磷酸化酶分解后，不能进一步彻底分解为葡萄糖。

糖原累积症Ⅳ型：由于淀粉-（1，4-1，6）-转葡萄糖苷酶（分支酶）缺陷所致。所积贮的糖原结构异常，外链长、分支减少，结构似支链淀粉，故又称支链淀粉病。所积贮的异常糖原溶解度远低于正常糖原。本病罕见，为常染色体隐性遗传，杂合子的成纤维细胞内有分子酶缺陷。

四、糖原累积病病分类器官受累情况

糖原累积病系因糖化酶原合成和分解代谢中某阶段酶的缺乏而引起糖原合成障碍、结构异常或分解障碍而产生细胞内能量代谢异常，多数有糖原在组织内堆积，以肝、心、肌肉、脑等组织规程较多。

五、糖原累积病的诊断方法：

（一）临床诊断

根据酶缺陷不同和糖原在体内沉积部位的不同分为13型，临床以Ⅰ型糖原累积病最多见，常见类别及其主要临床表现见表。

（二）实验诊断

1、生化检查:空腹血糖测定Ⅰ型患者空腹血糖降低至2.24~2.36mmol/L，乳酸及血糖原含量增高，血脂酸、尿酸值升高。

2、血总胆固醇、叁酰甘油测定。

3、胰高糖素试验。

4、白细胞酶的测定: 对Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型病人可能有帮助。

5、肝功能转氨酶测定。

6、糖代谢功能试验

（1）肾上腺素耐量试验 注射肾上腺素60分钟后，0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅻ型患者血糖均不升高。

（2）胰高血糖素试验 0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型患者示血糖反应低平，餐后1~2小时重复此试验，O 、Ⅲ型血糖可转为正常。

（3）果糖或半乳糖变为葡萄糖试验 Ⅰ型患者在负荷果糖或半乳糖时不能使葡萄糖升高，但乳酸明显上升。

（4）糖耐量试验 呈现典型糖尿病特征。

7、肌肉组织或肝组织活检 活检组织作糖原定量和酶活性测定，可作为确诊的依据，但损伤性大。

8、分子生物学检测 目前研究较多的为葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase ）基因，G-6-Pase 缺乏可引起Ⅰ型GSD 。G-6-Pase 基因位于第17号染色体，全长12.5Kb, 包含5个外显子，目前已检测出多种G-6-Pase 基因突变，其中最多见于R83C 和Q347X ，约占Ⅰ型GSD 的60%。但有地区差异，中国人群以nt327G→A（R83H ）检出频率最高，其次为nt326G→A（R83C ），因此G-6-Pase 基因第83密码子上的CpG 似乎是突变的热点。应用PCR 结合DNA 序列分析或ASO 杂交方法能正确地鉴定88%Ⅰ型糖原累积症患者携带的突变等位基因。基因检测可避免侵害性的组织活检，亦可用于携带者的检出和产前诊断。

9、其他辅助检查：依据病情应选做骨骼X 线检查、腹部B 超、心电图、超声心动图等。必要时做组织或器官病理活检。

六、糖原累积病的诊断检查依据：

1. Ⅰ型诊断依据

(1)临床表现：肝大、空腹低血糖、身材矮小、肥胖等。

(2)血液生化检查：空腹血糖低，血叁酰甘油及胆固醇升高，血乳酸、尿酸升高。

(3)胰高糖素试验：胰高糖素0.5mg 肌内注射，每15 分钟测血糖，持续2h ，正常人10～20min 后空腹血糖可上升3～4mmol/L，本病患者上升＜0.1mmol/L，2h 内血糖仍不升高，

乳酸上升3～6mmol/L，并加重已有的乳酸性酸中毒，血pH 值降低。

(4)肝穿刺活检：是本病确诊依据。测定患者肝糖原常超过正常值6%，葡萄糖-6-磷酸酶活性降低以至缺失，细胞核内有大量糖原沉积。

(5)果糖或半乳糖转变为葡萄糖试验：迅速静脉输注果糖(0.5g/kg)或半乳糖(1g/kg)配制的25%溶液，每10 分钟取血1 次，共1h ，测定血葡萄糖、乳糖、果糖、半乳糖含量，患者血葡萄糖不升高，而乳酸明显上升。

(6)骨骼X 线检查：可见骨骺出现延迟及骨质疏松。

2. Ⅱ型诊断依据

(1)症状和体征：患儿生长发育落后，心脏肥大，肌肉松弛。

(2)肌酸磷酸酶和醛缩酶增高。

(3)确诊依赖肌肉、肝脏活检，电镜示糖原颗粒沉积，缺乏α1，4-葡萄糖苷酶，皮肤活检成纤维细胞培养也无此酶的存在。

(4)早期妊娠时羊水细胞中可见糖原颗粒。

3. Ⅲ型诊断依据

(1)症状和体征：肝大、肌无力。

(2)胰高糖素试验：清晨空腹肌内注射0.5mg 后，患者血糖不升或上升很少；进食2h 后肌内注射0.5mg ，血糖可上升3～4mmol/L，血乳酸浓度不变。

(3)肝脏或肌肉活检：用碘测定呈紫色反应，证实有界限糊精存在。也可作红细胞、白细胞加碘检测。

(4)红细胞、白细胞淀粉α1，6-葡萄糖苷酶活性测定。

4. Ⅳ型诊断依据 患儿有肝硬化，肝脾肿大，黄疸和腹水。肝组织碘试验淀粉呈紫色反应者为阳性。

5. Ⅴ型诊断依据

(1)症状和体征：肌肉活动受限，肌痉挛等。

(2)束臂运动试验：患者上臂扎血压带，打气使气带压力达收缩期血压以阻断血流，然后让病人伸曲手指反复运动1min ，于运动前后测该臂血乳酸，正常人运动后乳酸增高，而患者血乳酸不升高。

(3)肌肉活检显示肌糖原累积、肌磷酸化酶缺乏。

6. Ⅵ型诊断依据

(1)症状和体征：肝大，可有低血糖发生。

(2)空腹或餐后注射胰高糖素不能使血糖升高。

(3)肝活检糖原含量高，磷酸化酶活性低。白细胞中此酶活性低。

7. Ⅶ型诊断依据

(1)症状和体征：同Ⅴ型。

(2)肌肉活检缺乏磷酸果糖激酶，红细胞中此酶活性低。

8. 磷酸酶b 激酶缺乏诊断依据 ①症状和体征：如肝大等。②测定白细胞或肝细胞酶活性降低。

9. Ⅹ型诊断依据 ①肝大。②胰高糖素试验阳性。③肝脏或肌肉活检。

10.O 型诊断依据 ①症状和体征。②胰高糖素试验：空腹试验无反应，餐后呈高血糖反应。③餐后肝脏活检肝糖原含量低于肝湿重0.5%。④红细胞糖原合成酶活性检测。

七、糖原累积病的治疗方案

治疗用高蛋白、高葡萄糖饮食，多次喂养，以维持血糖正常水平，尤应于午夜加餐1次，以避免次晨低血糖。其他治疗包括防止感染，纠正酸中毒（可用NaHCO3，禁用乳酸钠）。纠正低血糖后如果血脂仍继续升高，可用安妥明50mg/（kg·d ）。高尿酸血症如采用饮食疗法不能控制时，可用别嘌呤醇5～10mg/（kg·d ）。激素治疗有益于维持正常血糖水平、提高食欲。胰高血糖素、各种类固醇激素、甲状腺素对改善症状皆可有暂时的疗效。外科方法如作门-腔静脉吻合术，使肠吸收的葡萄糖越过肝，直接进入血循环，可能术后肝缩小，生长加速，但长期效果并不肯定。亦有报告作肝移植者，效果不明且不易推广。其他有采用酶替代治疗等，但效果并不佳。

总之，对本症主要是饮食治疗和对症处理，使患儿能渡过婴幼儿期，因4岁后机体逐步适应其他代谢途径，临床症状可减轻。

1. Ⅰ型：

1）一般治疗 少量多餐饮食防止低血糖休克或酸中毒的发生。

2）药物治疗 维生素类药物，如B 族维生素、维生素C 等。

3）并发症的治疗 有感染给抗生素治疗。

4）手术治疗 作门-腔静脉吻合术，改善本病的生化异常

Folkman 等在1972年首次证实全静脉营养（TPN ）疗法可以纠正本病的异常生化改变和改善临床症状。嗣后，临床即广泛使用日间多次少量进食和夜间使用鼻饲管持续点滴高碳水

化合物液的治疗方案，以维持血糖水平在4～5mmol/L。这种治疗方法不仅可以消除临床症状，并且还可使患儿获得正常的生长发育。为避兔长期鼻饲的困难，也可用每4～6小时口服生玉米淀粉 2g ／kg 混悬液的替代方法，效果同样良好。

2. Ⅱ型：目前尚无有效疗法。本病尚缺乏特效治疗。Hug 等用细菌中提取α-酸性麦芽糖酶制剂治疗发现肝内糖原下降。Rymn 等应用含麦芽糖酶的脂质体治疗婴儿型病人取得良好的效果。有人试用纯化α糖苷酶后，肝内糖原有所减少。

3. Ⅲ型：进食宜少量多餐，高蛋白饮食，限制脂肪和总热量，高蛋白饮食可改善生长发育状态和肌力但最近研究认为高淀粉标准蛋白饮食效果更好。试用苯妥英(苯妥英钠) 防治低血糖。

4. Ⅳ型：无特效疗法高蛋白低糖饮食加食玉米油未能阻止肝硬化进程用纯化的葡萄糖素未能取得肯定效果曲霉菌属提取物可使肝糖原急剧减少因而是一个有研究前途的治疗方法此外可施行肝移植

5. Ⅴ型：①避免疲劳和剧烈运动。②运动前预备葡萄糖或果糖或给予异丙肾上腺素。

6. Ⅵ型：宜高蛋白饮食，少量多餐。苯妥英(苯妥英钠) 防治低血糖。

八、糖原累积病的中医疗法

肝糖原累积症乃为一种先天性碳水化合物代谢异常性疾病，临床上较为少见，此病人临床症状症候来看，与一般虚损或痞块不同，与古代病名之息积，伏梁除了腹部有形积块外症状也不完全相同。素问中将息积，伏梁列为奇病，而较其更为奇。所以中医观点来看，则视为奇病。可用加味健脾补肝汤，元胡25 川芎20 桂枝15 桃仁10 红花10 三棱10 俄术10 苏木10 。水煎服每日一剂。另以玉米须煎汤，待茶频饮。

肝糖原累积症是先天性糖代谢障碍性疾病。中医学无此病名，根据临床表现，可归属于痕痕、痊症、五迟、五软等范畴。本病病机乃因胎儿素体票赋不足，肾气不充，致肝脾诸脏亏虚所致。肾主骨生髓，为生长发育之本; 肝主筋、藏血，肝肾亏虚，则筋骨痊软，肢体软弱，逾期不能站立、行走，牙齿迟生，自门迟闭; 脾统血、生肌肉、运化，若脾气不足，则气血亏损，不能营养四肢百骸，不仅神疲乏力，纳差、腹胀、便澹，且发育迟缓，全身揍软无力。患儿病情较重，单用西医治疗效不佳，据其病情，以健脾柔肝为法，方用四君子合归脾汤之意，配合养阴活血，清热利湿，调和营卫等法，辫证加减。方中以党参、获答、陈皮、法半夏、获答、白术益气健脾; 少佐生地黄、构祀子培补肝肾; 疾病日久，气血津液运化失常，

气滞则郁热内生，癖血内结于胁下，形成痞块，故舌红、苔黄，口渴喜饮，皮肤疥斑，腹内结块。治疗时兼顾血热及阴虚，结合清热养阴柔肝、活血软坚诸法。清热利湿则选用虎杖、黄答、车前子、制大黄、白花蛇舌草等; 养阴柔肝选用沙参、生地黄、石解等养阴生津之品; 活血凉血用虎杖、丹参、牡丹皮、当归、仙鹤草; 软坚散结选用龙骨、牡蛎、鳌甲等。小儿体质娇弱，活血祛癣不宜用峻猛之品如大黄、乳香、没药及虫类药物，易损伤正气而加重病情。同时，治疗时始终注重顾护胃气胃阴，常选用鸡内金、谷芽、麦芽、山药等轻灵性平之药以健脾和胃，改善脾胃消化功能，亦有利于药物吸收。治疗用药精当，标本兼顾，故取得良好效果。

九、糖原累积病的并发症

糖原贮积病Ⅱ型叁型均可并发呼吸道感染，也是常见的死亡原因之一。

肝纤维化，肌肉萎缩，腹壁静脉曲张、肝硬化门脉高压、腹水和食道静脉曲张。 成年糖原累积病人的并发症的药物治疗方法

1、高尿酸血症/痛风

产生原因 低血糖引起的糖异生作用产生的最终代谢物。

病人血尿酸检测通常为600-900

治疗药物：别嘌醇（减少血尿酸生成）、苯溴马隆（增加血尿酸排出）、碳酸氢钠（碱化尿酸）

治疗期限：终生服用

注意事项：长期服用碳酸氢钠片，可能产生低钾血症，可能引起麻痹性肠梗阻，感觉下腹胀痛。此时应该停服碳酸氢钠片或减量

2、高血脂

产生原因 低血糖引起的糖异生现象，糖异生分解脂肪大量产生甘油三脂用于生成血液中的葡萄糖。

血甘油三脂大于10.0mmol/l应服用降脂药物 多数病人检测值高达在15mmol/l左右 治疗药物：非诺贝特（降甘油三脂能力强）、辛伐他汀（降胆固醇能力强）

治疗期限：终生服用

3、尿微量蛋白和尿蛋白

产生原因：斯密特教授认为，肾脏有问题，导致肾功能不全，从而危害糖原累积病一型

患者，因为糖原储存肾脏增大，血液流动的增加，导致肾脏过滤的负担。从5岁之前到15岁，达到一个高峰。因为血流通过肾脏，增加了内部肾压力，导致肾脏过滤膜蛋白尿液中丢失。蛋白质（白蛋白）尿液中出现的将是第一个迹象。ACE 抑制剂会降低压力务必使蛋白和蛋白质损失尿液中也可能会减少。斯密特教授给出了一个ACE 抑制剂，显示从3岁到4年的。他用它作为renopres ervative治疗前肾功能的问题，可能会启动。预计ACE 抑制剂可能还改变纤维化的肾脏的趋势

平均13岁时31%患者可出现尿微量蛋白阳性，平均16岁时13%患者可出现尿蛋白阳性，大于25岁时尿微量蛋白和尿蛋白阳性率分别达到100%和50%

治疗药物：卡托普利或缬沙坦（海南怡方是国产价便宜）

治疗期限：终生服用

注意事项：卡托普利与别嘌醇同时服用可能产生阿斯综合症，缬沙坦降血压、降尿蛋白能力与卡托普利相同。缬沙坦比卡托普利价格较贵，缬沙坦降尿酸比卡托普利好，与苯溴马隆降尿酸能力相同，适用于重度的高尿酸血症。

4、窦性心动过速的

看过很多此病的医学诊断，发现很多病人都有心动过速的现象，可能是低血糖引起的。有些病人是长期的24小时持续性的心动过速，尽管是窦性的无器质性病变的，感觉还是不利于身体健康。

治疗药物：倍他乐克

十、预后及预防

1．预后：婴儿型常在1 岁之内死亡；儿童型病情进展较慢，常因反复呼吸道感染而致命，也有患者可生存20 年以上；成人型预后较好。

Ⅰ型：预后不良。多在2 岁之内夭折。2 岁后出现智能低下，若4 岁智能无明显减退者可望继续生存，代谢紊乱可望逐步纠正。

未经正确治疗的本病患儿因低血糖和酸中毒发作频繁常有体格和智能发育障碍。伴有高尿酸血症患者常在青春期并发痛风或高血脂。如有痛风性关节炎，痛风石可用别嘌醇和碳酸氢钠片加丙磺舒治疗。患者在成年期的心血管疾病、胰腺炎和肝脏腺瘤（或腺癌）的发生率高于正常人群，少数患者可并发进行性肾小球硬化症。

自从应用上述饮食疗法以来，已有不少患儿在长期治疗后获得正常生长发育，即使在成

年后停止治疗亦不再发生低血糖等症状，但更长期的追踪随访仍属必要。

Ⅱ型：婴儿型常在1 岁之内死亡；儿童型病情进展较慢，常因反复呼吸道感染而致命，也有患者可生存20 年以上；成人型预后较好。

Ⅴ型：疗效不满意，小儿或老年人可因呼吸困难、感染或肾功衰竭死亡。

2．预防：预测本病的方法是妊娠14～16 周作宫内穿刺和羊水细胞培养测定其酸性麦芽糖活性，若见降低，则应中止妊娠。可通过胎儿肝活检测定葡糖－6－磷酸酶活力进行，通常在孕18～22周进行

遗传病治疗困难，疗效不满意，预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。

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