骨修复纳米生物材料及其发展前景

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２００４中国国际新材料产业研讨会

１ｌ

生物医用材料专业论坛

骨修复纳米生物材料

及其发展前景

李玉宝（四川大学）

一、引言

料在人体复杂的生理环境中长期受物理、化学、生物等因素的影响，同时各组织以及器官牛物医用材料及其产业发展是我国全面

间普遍存存着许多动态的相互作州，岗此医

建设小康社会必须面对和解决的重大社会经硐生物材料必须具有良好的生物相容性，良

济问题。目前国际医疗器械产业的年销售额

好的生物稳定性或可控的降解吸收性能，与

已达１８００亿美元，其中近一半为生物医用材组织形成生物性键合的生物活性，足够的强

料所占据。骨修复生物材料已成为医疗器械度和韧性或与组织匹配的力学性能，以及良的重要市场，目前全世界骨科修复器材市场好的加工、灭菌和临床操作性能等。

已超过１５０亿美元。我国是一个拥有１３亿人自体骨和异体骨是当前骨损伤修复广泛ｌＩ的大国，也是一个骨组织修复材料的需求采用的材料。自体骨易被患者接受，但会给患大国。我国有６０００万残疾人，其中肢残者约

者带来新的创伤和痛苦；异体骨取材简便，但

８００万人；由风湿和类风湿引发的大骨节病患

是存生物安全性上存在免疫排斥和疾病传播

者有数百万人；有７０００万伴随人口老龄化的的隐患。所以，临床上越来越多地采用人１：制骨质疏松症患者；每年由于疾病、交通事故和备的材料作为硬组织修复材料。硬组织修复

运动创伤等造成的骨缺损、骨折和骨缺失患材料是生物医用材料中发展最重要的一个方者人数超过７００万人；需要行颅颌面和肢体向，也是市场需求最大的一个领域；、目前用于

整形、美容的人数也在千万人以上。对肢骨、

骨组织修复的生物材料主要有金属、陶瓷和

脊柱、颌骨、颅骨等硬组织的修复一直是临床

聚合物几大类。金属材料已成功应用于关节

上的一个难点，此类骨缺损和骨折已成为影修复，具有强度好、加工方便等优点。但金属响人们健康和生活的一种严重的社会问题。材料缺乏与人体组织结合的生物活性，加之当前国产骨修复生物材料存在数量少、品种

过于坚硬，其弹性模量较人体骨过高，常常造规格不全、难于满足临床手术需要等不足。

成对骨的应力刺激或对正常应力传递的屏

生物医用材料要应用于人体，必须与人

蔽，引起骨吸收和修复失败。陶瓷类材料主要

体组织相接触，由此引起活体组织、细胞、蛋

存在质脆、在体内易于断裂和发生疲劳破坏｝Ｉ等对材料产生响应。任何材料。无论其在体等不足，凶而一般用于非承力的骨修复场合。

内是生物惰性的、生物活性的还是可被降解聚合物可以具有与人骨相近的模量，但不具

或吸收，都存在与生物体之间的相互作用，进备与骨组织形成生物键合的活性，凶而通常而引发出对材料生物相容性、生物安全性和用于对骨折或金属植入体的机械固定场合。

生物功能性的具体要求。植入体内的生物材

人体硬组织修复材料的研究起步较早。

●

公元前人们就已经尝试用柳条、象牙、石头等

来修复骨骼及牙的缺损。｛‘九世纪巾叶开始

应用金属板针来固定骨折，这一方法沿用至今。迄今为止，用于硬组织修复与替换的材料

依然以金属为主。第一次世界大战的严重伤亡，确市了用不锈钢和其它金属作为矫形植入材料的地位；第二次世界大战后高分子Ｉ＿Ｉ＿＝业的发展，促进了医用合成聚合物材料的使

用。随后些惰性陶瓷材料也开始应用于临

床，包括氧化铝陶瓷，碳素材料等。１９６９年，Ｔ。

Ｌ．Ｈｅｎｃｈ研制出生物活性玻璃，并提州７生物

活性”这一核心概念。Ｊａｒｃｈｏ在１９７６年研究了羟基磷灰石（ＨＡ）陶瓷，Ｃｏｒｉｅｌｌｏ研究了Ｂ一

磷酸ｉ钙（ｐ—ＴＣＰ）陶瓷，１９８４年Ｋ．ｄｅ

Ｇｒｏｏｔ

研究了在金属基体上制备ＨＡ涂层的工艺，

１９９０年后磷酸钙骨水泥的出现进一步拓展了

磷酸钙生物材料的使用方法，随后磷酸钙陶瓷、涂层及骨水泥成为各国学者研究的重点之‘。２０世纪八十年代以来，人们开始研究材料与细胞或活性生物大分子的复合，如多孔

ＨＡ陶瓷与骨形态发生蛋白（ＢＭＰ）的复合以

及ＨＡ陶瓷与细胞结合的组织工程材料的研

究等。

对承力硬组织的修复一直是临床上的一个难点，迄今仍没有比较理想的材料可以使用，临床上迫切需要提供一类具有优异生物

学和力学性能的骨组织修复材料和制品。制

备生物相容性和力学相容性好，以及有生物活性的类人体组织替代和修复材料是当今生物材料研究领域中的前沿性课题，磷酸钙与天然和合成高分子复合生物材料的研究向此

类材料开发迈出了重要一步。新材料和纳米

技术的飞速发展为实现这一需求提供了可

能。

二、纳米复合骨修复材料研究

单一材料，无论陶瓷、金属还是高分子一般都不能满足临床对硬组织修复和重建的要求，复合材料可综合各类现存生物材料的优势。复合材料不仅兼具组分材料的性质，而且可以得到单组分材料不具备的新性能，在众

多的骨修复材料中，羟基磷灰石（ＨＡ）倩分

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子复合生物材料由于能够兼具ＨＡ的生物活性和高分子的韧性而备受瞩同。特别是纳米ＨＡ和灭然或合成高分子形成的复合材料，它

模仿了自然骨无机一有机相的组成或结构。这种纳米复合骨生物材料的出现和发展，为获

得组成和性质类似于人体组织的仿生生物材

料开辟了一条新途径，为人丁骨修复材料的

开发与应用带来了新的希望。

成熟骨主要是由纳米ＨＡ晶体与胶原基体构成的，因此可被看作在基体中含有纳米晶体的双相复合材料，其中纳米ＨＡ晶体对胶原起增强作用，胶原对纳米ＨＡ晶体起增

韧作用，由此赋予骨良好的力学性能。骨的无机矿物组成主要是弱结晶、非化学计鼍的纳

米ＨＡ晶体，尺寸在几个纳米至１００纳米范围，在骨中约占６０一６５ｗｔ％，牙釉质中约ｒ与９５ｗｔ％以上，其钙磷摩尔比介于１

６０—１６７之

间。因此模仿自然骨的组成结构和功能，将纳米ＨＡ与高分子复合，将二者性能充分结合起来，可望得到力学性能好（强度高、韧性好），弹性模量与人骨匹配且具有良好生物相容性和生物活性的骨修复材料。

１．纳米磷灰捌控原复合生物材料

天然骨中纳米ＨＡ晶体与胶原蛋白两者极为均匀、有序地结合在一起，因而，制备纳米ＨＡ与胶原复合材料是仿生人工骨材料研

究中的热点之一。

根据仿生矿化原理，美国、欧洲以及我国学者采用纳米自组装化学途径研制不仅成分

而且结构仿天然骨组织的纳米磷酸镑胶原复

合骨组织工程框架材料，并将其与生长凶子复合。通过体外细胞培养、小动物和大动物植入实验，探讨了框架结构降解与成骨过程匹

配的一些问题。纳米磷酸钙饺原基材料的多

孔结构与天然松质骨微观结构相同，有利于

细胞的长人和营养物质的交换，使得该材料具有优良的生物相容性和可降解性。ＪｅｆｆｒｅｙＤ．Ｈａｒｔｇｅｒｉｎｋ等将分子自组装技术同模拟牛物矿化结合起来，制备出复合仿生骨结构，与天然骨组织相比，不但成分相似，而且在多级微结构上具有很高的仿生程度。这项研究刊登在最近出版的Ｓｃｉｅｎｃｅ上，对制备仿生骨材

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料具有１分重要的指导作用。

｝｛Ａ假原仿生骨材料能有效促进骨组织

的冉生、促进和加快骨创愈合的作用明显，是

一剥ｒ有前途的骨缺损充填修复材料。实验中观察到废材料可同时诱发膜内成骨和软骨内成骨两种成骨机制，可能也是促进新骨生长、

加速骨创愈合的原凼之一。这种Ｈ枷变原复

合材料其力学强度较低，一般用于不承重的

骨缺损修复，如骨缺损腔的填充。

在ｔｌＡ与天然高分子材料复合巾，

・类

是Ｉ‘面提到的将胶原等物质与ＨＡ形成两相

复合材料，另一类是依据一些生物活性物质

（如骨形成蛋白ＢＭＰ）在体内能促进骨生长

的原理，将ＨＡ与这些生物活性物质复合以提高材料的骨诱导性。ＨＡ与生物活性物质ＢＭＰ等复合后，初期有较快的成骨速度，但由于往复合过程中，ＨＡ陶瓷的机械性能并没有得到改善，因而ＨＡ／生．物活性物质复合体系应用较多的仍是埘无负荷或低负荷骨的修复，一般应用于对应力、应变要求较低的场

合。

２．纳米磷灰和合成聚合物复合生物材料

合成高分子有良好的力学性能和加工性能，可将其与纳米ＨＡ复合制备纳米复合生物材料用于骨组织的修复。羟基磷灰石（ＨＡ）／高分子复合材料是当前硬组织修复材料研究ｔ”的重要方向。理想的骨替代材料，应该具有高的生物相容性和生物活性，机械性能与天然骨相当或优于天然骨。国际上于２０世纪９０年代开始兴起对纳米生物复合材料的研究，主要集中在纳米磷灰石的合成及其与高分子复合材料方面。目前报道的一般合成方法还很难获得一种分散均匀、高磷灰石含量（高生物活性）的复合生物材料。

英国Ｗｉｌｌｉａｍ

Ｍａｒｓｈ

Ｒｉｓｈ大学研究了纳

米磷灰石粉聚合物复合材料的机械特性和物理化学性能。将针状的纳米磷灰石（ｎ—ＨＡ）粉作为一种填料加入到聚乙二醇（ＰＥＧ）聚对苯二甲酸丁二酯（ＰＢＤ嵌段共聚物中。共聚比为ＰＥＧ：ＰＢＴ＝７０：３０，ｎ—ＨＡ的颗粒直径为９＂２５ｎｍ，长为８０＂２００ｎｍ。研究发现，当无机粒

子进入共聚比为７０：３０的ＰＥＣｃＰＢＴ干态嵌段

●

共聚物中时，ｎ－ＨＡ对共聚物有明显的钙化作用，提高了星体的物理机械性能，而当共聚物为湿态时，ｎ－［ｔＡ对共聚物物理机械性能的提高不明显，包覆在ｎ－ＨＡ外面的聚丙烯酸则无论共聚物处在下态还是湿态情况下对复台

材料机械性能的影响都很小。ＷＢｏｎｆｉｅｌｄ和Ｍ．Ｗａｎｇ等人将高分子量聚乙烯（ＰＥ）和纳米羟基磷灰石复合，其方法是将ＴＩ－－ＨＡ与熔融的高分了量聚乙烯存高速搅拌卜混合研

究表明尽管ＨＡ在复合材料中分布比较均匀，但曲相之间无化学键形成，而且力学性能

较差。荷兰学者也进行了ｎ—ｌ－ｔＡ晶体与Ｐｏｌｙａｅｔｉｖｅ聚合物复合材料的探索研究

Ｔｈｏｍａｓ

Ｊ．Ｗｅｂｓｔｅｒ等用聚乳酸（ＰＬＡ）溶液和

纳米级粉末（羟基磷灰石，氧化锚，■氧化

钛）共混、ｌ：燥、热压，并对复合材料进行力学和生物学性能评价。复合中采用的是干燥后的纳米级粉末，由于高的表面活性，纳米粉末干燥后已团聚成微米颗粒，影响了在复合材

料中的含量和均匀分散性。国内中科院成都

有机所等单位也开展了ＨＡ与聚乳酸的复合

研究。

上述ＨＡ—ＰＬＡ、ＨＡ—ＰＥ和ＨＡ—Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ

等复合材料的研究，材料的性能优化往往只限于聚合物的结晶化，复合材料两相间缺乏化学键的结合，ＨＡ在复合材料中的比例不高，因而限制了复合材料生物活性和力学性能的发挥，影响了修复效果。ＰＥ与人体胶原

组织缺乏相似性，这在相当程度上影响了该

种材料的生物学性能。聚乳酸具有良好的生物相容性和可降解性，但缺乏与骨的结合能力，对ｘ光具有穿透性，不便于临床上显影观察。而且，大量Ｉｌ蠡床观察发现，聚乳酸材料在体内降解速率无法控制，降解产物有时会造成无菌性感染或四肢乏力。

理想的无机有机复合骨生物材料的结构

和性质应该与人体组织相类似。但已报道的一般制备方法很难获得一种分散均匀、高ＨＡ含量的生物活性复合材料。复合材料的性能，

特别是反映生物活性的ＨＡ含量，以及抗压、

抗弯强度和弹性模量等与人体自然骨还相差较大。最近无ｔｒｔ／６－机仿生复合材料研究取得

Ｂ－

ｒ～螳新进展．蜘１四ＪｉＩ大学提ｍ的纳米磷灰

铀晶体鼐酰胺仿生复合生物材料，其结果是

非常令人鼓舞的，复合材料的生物学性能、力学性能、加丁性能和使用拌能得到很大提高。

３．纳米磷灰石类骨晶俸曝酰胺复合生物

材料新体系

对于纳米ＨＡ／高分子复合生物材料而

者，ｔｔＡ含量越高，复合材料的生物活性就越

好。通常，在无机倚分子复合材料体系中，当

无机材料颗粒尺寸较大时，难于获得高的无机台譬。闲此，无机材料的颗粒越小，在高分子基体中的分布越均匀，无机材料存高分子

中的含量就越高。然而，如果缺乏牢同的两相

界而化学键合，过高的含量会造成复合材料力学性能的下降。为了保证复合材料的事物活性和ＨＬ械力学性能，纳米ＨＡ和极性高分

子的复合就成为选择的方向之一。

人Ｔ磷灰石晶体若与天然骨的羟基磷灰石晶体有相近的尺寸，则有助于人体细胞及大分子对其的识别，从而可提高材料的生物

活性。现有的复合人工骨，不是无机ＨＡ颗粒粗大、结晶度过高，就是有机凭机相界面结合

不牢、复合不均匀，从而影响了力学和生物效

能的发挥。

为ｒ克服现有骨修复材料的不足，开发・类能满足临床使用要求的高性能骨修复材

料，本文作者提ｍ了一种新的仿生无机有机

复合骨生物材料新体系。无机纳米ＨＡ类骨晶体采用１９９２年作者提出的水热合成方法制备，此种磷灰石晶体在形态、尺寸、组成、结构和结晶度上与人骨磷灰石晶体类似，该种纳米类骨ＨＡ晶体是制备仿生复合骨生物材料的基础。使用该种纳米类骨ＨＡ晶体是为ｒ在复合材料体系获得高的ＨＡ含量，由此获得与骨组织生物键合的高的生物活性，同时对有机相起到增强作用。有机相选择了极性聚酰胺高分子。聚酰胺高分子具有与胶原类似的分子和基团结构，生物相容性好，其极性基团有利于与纳米ＨＡ晶体形成牢固的化学界面键合，从而确保纳米ＨＡ晶体在复合体系巾的高含量，以及复合材料与骨匹配的力学性能。为了防止纳米ＨＡ晶体在干燥后

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团聚成微米则啦，影响材料的复合性能，在复

合材料制备ｌ专ｆ』设计了“常胜共溶复合“颏丁艺，直接使用水热合成的纳米ＨＡ晶体浆料，在常压下与聚酰胺溶液形成了均匀、高

比侧复合。

透射电镜（ＴＥＭ）、原子力显微镜（ＡＦＭ）和ｘ射线衍射（ｘＲＤ）分析表明，纳米磷灰石晶体

在复合材料中以纳米级尺寸均匀分布于ＰＡ聚合物基体中，两相的相组成未发生变化。红

外光谱（ＩＲ）、激光托曼光谱和ｘ光电子能谱ｆｘＰｓ）ＳＹ析表明，在纳米磷灰石与聚酰胺之间形成了化学性界面键合。力学测试表明，该釉纳米复合牛物材料具有与人体骨一致的力学性能。生物学实验表明，该种复合材料具有优

良的生物活性，与自然骨形成了牢同的生物

性键合。枉软组织植八中还发现存复合材料周围有骨和软骨形成，即骨诱导和软骨诱导

特性。由此可见，纳米磷灰石晶体骤酰胺复合材料具有优良的生物相容性、生物活性和与骨匹配的力学性能，是一种可用于承重力骨修复和替代的新型高性能生物材料。

三、发展前景

纳米无机侑机复合骨生物材料的构想

源于天然组织。实际上人体绝大多数组织都可视为纳米结构复合材料，其中牙齿和骨骼就是由纳米磷灰石晶体和有机高分子组成的纳米复合材料，它们都具有良好的力学性能。制备纳米磷灰石／商分子复合材料已成为发展新型骨修复和重建材料的核心领域和方向。

制备生物相容性、力学相容性和生物活性好的硬组织修复材料是当今国际生物材料研究中的难点和热点，纳米磷灰石ｊ聚酰胺高分子组成的复合材料已向此类人体组织材料迈出了重要一步。纳米ＨＡ／聚酰胺（ＰＡ６６）复合材料在骨缺损修复的初期可提供足够的力

学支撑，在新骨重建的过程中，纳米ＨＡ晶体

的仿生结构便于被人体组织和细胞识别和利用，从而提高了骨创的愈合能力。纳米ＨＡ为细胞繁殖、蛋内粘附和新骨的生长提供了跗着点。聚酰胺与胶原有类似的结构，含有极性

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酰胺键、羧基以及羟基基团，使其能引导组织细胞牛长，促进细胞生成类骨质进而矿化，加

快骨创的愈合，最终形成由纳米Ｈａ／，聚酰胺

复合材料与新骨共同构成的具有生命力的、

可长期发挥作用的活的重建骨一

纳米羟基磷灰石（ＨＡ）是构成人体硬组织的主要无机质，它具有良好的生物相容性和

生物活性。其表面带有极性，与人体细胞、多糖和蛋白质能以氢键结合，与机体组织有较强的亲和力，它能起到钙盐沉积的支点作用，

诱发新骨的形成，并直接和人体硬组织形成

键合，在骨骼修复中发挥着重要作用。纳米磷

灰石僳酰胺复合材料既有纳米ＨＡ赋予的高

生物活性，又具有聚酰胺高分子的良好强度、韧性和可加工性能，是一种应用前景广阔的骨组织修复生物活性材料。

目前我国开展的纳米复合骨修复材料研究。主要有纳米ＨＭ获原和纳米ＨＡ／聚酰胺两类。今后开发的重点应该放在对ＨＡ，胶原复合材料力学性能的改善和功能完善等方面。对纳米ＩＩＡ／聚酰胺复合材料则应针对临床复杂的各种骨修复场合加强其修复体设计和规格品种的完善上。另外还应加强对其他新型纳米复合骨修复材料的研究，如耦合生长因

子或药物的纳米Ｈ研每分子复合生物材料研

究，表面生物活性纳米复合材料的研究，可注

射骨折固定和修复的纳米复合生物材料研究，以及纳米生物芯片、纳米敏感材料与医疗诊断传感器等。

实际七，大多数现有生物医用材料与制品均可通过纳米技术予以改性和完善。纳米材料与技术在生物医用材料领域的拓展与应用，将为各类新型生物医用材料的产生和传统生物材料的升级换代起到推动作用。纳米

无机值机复合生物材料，纳米无ｔ几／金属复合生物材料，纳米无机凭机复合生物材料，纳米

有机／金属复合生物材料，以及纳米材料与药物、蛋白、细胞、ＤＮＡ、多肽、生长圈子等复合生物材料的不断推陈出新，将为临床提供各类丰富的可供选择的组织、器官修复材料与

制品，并形成在国民经济和社会发展中占有

重要地位的生物医用材料产业。

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ｐｓｅｕｄｏ—

ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｏｌｕｔｉｏｎＪＰｈｙｓ

ＣｈｅｍＢ．２０００．１０４

ｒ５０１１１９５０—１１９５６２５

ＧｕｏｆｅｎｇＸｕ，ＩｌｈａｎＡ

Ａｋｓａｙ，ＪｏｈｎＴＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅｃａｒｂｏｎａｔｅａｐａｔｉｔｅｔｈｉｎｆｉｈｎｓ

Ａｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ

ａｐｐｒｏａｃｈＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃ．２００１．１２３：２１９６—２２０３２６

Ｄｏｍｉｎｉｃ

Ｗａｌｓｈ，ＳｔｅｐｈｅｎＭａｎｎＣｈｅｍｉｃａｌ

ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ

ｏｆｍｉｃｒｏｓｋｅｌｅｔａｌｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔａｉｎｂｉｏｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｎｎｓＣｈｅｍＭａｔｅｒ

１９９６８

１９４４－１９５３

２７ＰＡＮｇａｎｋａｒｎ，ＰｈＬａｖａｌｌｅ，ＪＣＶｏｅｇｅｌｅｔａｌ，Ｉｎｆｌｕ—

ｅｎｃｅ

ｏｆｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｍｕｌｔｉｐｌａｙｅｒｆｉｌｍｓｉｎｃａｌｃｉｕｍ

ｐｈｏｓｐｈａｔｅｎｕｃｌｅａｔｉｏｎＪＡｍＣｈｅｍ

Ｓｏｃ，２０００，１２２：

８９９８．９００５

参考附件：

１．骨修复材料现状

研究骨修复与替代材料不但可以医治伤残者的身体，使他们具有像正常人一样的功能，也给他们创造了自尊、自立、自强的物质

基础＝目前国内外现有人工骨和骨关节材料

规格品种还较少，销售价格十分昂贵，而且还没有一种在力学性能上更接近自然骨，并具

有理想的重建生物活性、可承重的骨修复或

替代材料。

日前国际医疗器械产业的年销售额已达

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１

８００亿美元，其中近一半为生物医用材料所

占据√胃’科修复器材约占医疗器械市场的十

分之一，年增长率高达２６％。以美国年产３２亿美元的矫形器械为例，生物材料的直接贡

献率高达７５％。骨修复材料已成为医疗器械

的重要市场，目前全世界骨科修复器材Ｊｆｒ场

已达１４７亿美元，仅美国骨修复材料的市场销售额已在３０亿美元以ｒ，美国每年的骨修

复手术中约８０％（近１００万例）需植入人【：骨材料。我国是一个拥有１３亿人【】的发展中

国家，每年因疾病、运动创伤、丁伤、交通事故

造成的颅骨、颌骨、肢骨等骨组织缺损或缺失

在３００万人以｝＝＾，因骨质疏松引起的脊柱、股骨和肢骨等的骨折患者人数也在２００万人以Ｌ。骨缺损和骨折已成为影响人们健康和生活的一种严重的社会问题。另外随着生活水

平的提高，人们对整形和美容的要求亦口趋

迫切。对肢’胃’、脊柱、颌骨、颅骨等硬组织的修复一直是临床卜的一个难点，迄今仍没有比较理想的材料可以使用。目前国产骨修复生物材料存在数量少、品种规格不全、产品质量不高，难于满足临床手术需要等不足。

（１）人工关节

美国人工关节置换病例约为４０万例，国内人工关节置换病例约为３万多例。在国内市场销售产品的国外和国内人工关节企业有二十来家，其中国外产品约占国内市场的８０％。近年来我国在人工关节的科研投入不断加大，国内在人工关节方面取得了不少研究成果，使我国的人Ｔ关节水平不断提高，接近国际先进水平。铬钼合金和钛合金（Ｔｉ６Ａ１４Ｖ）是目前人工关节常用的两种材料。为了降低Ｔｉ６Ａ１４Ｖ钛合金中Ｖ和Ａ１带来的潜在毒性，国际上不断在开发无Ｖ或Ａｌ的

钛合金，目前已有多种无Ｖ或Ａｌ的钛合金用

于临床，国内西北有色研究院也开发了无Ｖ的ＴＡＭＺ钛合金，并用于制备人Ｔ关节和骨同定器材。为了提高钛合金的耐磨性，目前采用离子氮化和氧扩渗处理。例如国外开发的Ｔｉ一１３Ｎｂ一１３Ｚｒ合金人Ｔ关节经离子氮化处理

后，表面硬度有大幅度提高，其力学性能和牛

物相容性也得到提高。国内也在研究金属材

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料表面离子氮化技术。为了提高人】关节材料的牛物相昝性，已自在金属材料表面进行

牛物陶瓷（牛物玻璃、羟基磷灰石）涂层的研

究和制品。

关节松动仍是入］ｊ父节失败的主要原因，其中主要是超高分了量聚乙烯的磨损碎

屑引起的骨质吸收和炎症。但目前还没有更好的材料和力’法来代替金属和超高分子耸聚乙烯组成的髋臼假体。国外和国内清华大学

采用氧化锆等陶瓷制备髋闩，以提高耐磨性，

降低磨屑产生。，为了解决髋臼的耐磨问题，国际｝．正在研究模拟人体关节，用软挚支撑型

人工关节。采用在金属表面结合聚乙烯醇水凝胶，中间加入润滑剂（例如透明质酸钠），

以降低磨损，目前仍处于实验室研究阶段。

ＰＭＭＡ等有机骨水泥材料的固定技术有

较夫提高，由原先的调和型向调和注射型发

展。例如采用髓腔栓、骨水泥枪、髓腔冲洗，压

力固定及假体柄的中心化，可减少骨水泥中的气泡含蟹，增加了骨水泥承受的臆力，加强

了界面结合强度，从而降低了松动发生率。非骨水泥人＿ｒ关节日前也已在临床ｒ１泛应用，这种关节在设计上要求达到假体与骨腔紧压

配合；柄要有颈托，防止下滑，达到较好的预

期固定，ｒ段的锥度应与股骨峡部宽度相配合，柄远段的柄粗要与髓腔相配合。国内已可生产不同型号的髓腔扩大器，而且对关节柄表面也已研究出巨孔型、微孔型和复合型一ｊ种，但国内关节的品种和规格尚不齐全，有待

进一步改进。

（２）骨修复材料

目前美国自体骨和同种异体骨存骨修复材料中仍占据主要市场，国内山西也有同种异体骨产品销售。自体骨存在来源、尺寸和选择限制，也存在二次手术痛苦等不足；同种异体骨存在来路不明、免疫排斥、疾病和病毒传播、感染等不足。使用同种异体骨还存在宗教、法律、伦理、道德等问题。

羟基磷灰石（ＨＡ）作为常用的不承重的小块骨缺损修复材料，国外（如Ｉｎｔｅｒｐｏｒｅ公

司）已有用珊瑚转化的ＨＡ产品，已获美国食

品与药品管理局（ＦＤＡ）批准，１９９７年上半年该

公司国际市场销售额达６３０万美元。同Ｉ～有四ＪＩＩ大学、清华大学、华东理『：大学、华ｔ｛１科技入学和华南理１．大学等多家高校及食业牛

产。美国Ｈｅｎｃｈ教授开发的牛物玻璃（Ｂｉｏ—

ｇｌａｓｓ），南ｒ表面有一富硅层，易被体液浸润，

可传导骨生长，‘－ｊ，肖组织结合好，已在临床获得使用，但应ｔ【｛｝｛面和使用量还很小．国内ｌ“场已有美国公司生产的倍骼生（门腔科崩）和

骨骼ｑｉ（骨科用）产品。１３一磷酸ｉ钙（ｐ—

ＴＣＰ）可存体内降解，主要用于不承受力的骨缺损修复和制备组织丁程支架。用特定的磷

酸钙盐制备的骨水泥产品，其特点是，Ｌ物相

容性好，固化条件温和（３７ｑＣ），可预固化成型或通过注射等多种方式使用，并可１【｛ｊ于药

物控制释放等。美国、欧洲等国以及上海瑞邦生物材料公司开发了自固化磷酸钙人丁骨，

南于有可塑性和自固化特性。可用于骨、牙充填和椎俸成形术等。美国Ｎｏｒｉａｎ公司开发的

这种可注射骨水泥已批准进入市场，用于腕和髋骨骨折治疗。１９９３年ＦＤＡ批准了Ｚｉｍ

ｍｅｒ公司的Ｃｏｌｌａｇｒａｆｔ制品，它是羟基磷灰亡】＾／磷酸三钙和牛胶原组成物与患者自身骨髓的

混合物。１９９６年末，美国Ｉｎｔｅｒｐｏｒｅ决定和ＱｕａｎｔｉｃＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ公司共同开发珊瑚基

ＰｒｏＯｓｔｅｏｎ与源于患者自身血液的骨生长因子复合的凝胶材料，１９９７年底开始了其临床试

验。

骨形态发生蛋白（ＢＭＰ）具有诱导间允质细胞向成软骨细胞和成骨细胞分化，促进软骨和骨形成的作用。ＢＭＰ已分离纯化出１３神制品。ｆｊｊ前采用基因丁程技术，已静｝备了重

组人骨形态发生蛋白～２和一７（ｒｈＢＭＰ２和

ｒｈＢＭＰ７），并被证实具有在体内诱导软骨和骨形成的作用。制备可缓释ＢＭＰ的复合骨修复材料也是近年来国际上研究的热点。缓释

载体可采用磷酸钙骨水泥（ＣＰＣ），羟基磷灰石（ＨＡ），聚乳酸，聚乙醇酸，胶原，异体骨

等。美国ＦＤＡ存２００２年正式批准一种含ＢＭＰ一７的复合骨修复材料用于临床。国内第四军医大学和钢铁研究院等在此领域开展了

很好的丁作，天津有一家企业在销售含ＢＭＰ的骨修复产品。

●

（３）骨内固定器材

骨内固定器材包括骨钉、骨板、骨针、骨棒、脊柱内固定器材等，通常采用医用不锈钢材料制备。为了进一步提高骨内固定器材的

力学性能和耐生理腐蚀性能，不少品种已采

用钛合金制造。国内两北有色金属研究院，大连大学等单位采用表面涂Ｔｉ０２和ＴｉＮ层，进一步提高骨钉、骨板的性能，并推ｆ｛｛了相关新产品。近十年来可吸收聚合物材料也已用于

制备骨内固定器材。聚乳酸及其共聚物最早

被用于制备骨固定板、骨钉，并已用于临床。，

ｆｉｌ前正在开发一些新型的高分子材料用于制

备骨内同定器材。：例如商品名为Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ是一种由聚环氧乙烷（ＰＥＯ）和聚对苯二甲酸丁酯（ＰＢＴ）组成的弹性嵌段共聚物；由￡一

已内酯与磷酸乙烯共聚物与聚乳酸共混制备骨固定器材。芬兰制造的百伏ＢＩＯＦＺＸ（聚乳

酸Ｐ（∽１０Ｉ．Ａ）最早进入国ｌ～市场。中科院成

都有机所开发的ＤＩＫＦＩＸ（超高分子量聚乳酸

ＰＤＩ．Ｉ。Ａ）也已进入国内临床。临床使用中发

现，聚乳酸及其共聚物产品在体内存在造成无菌性炎症的问题。

（４）骨组织工程制品

国内外对骨组织Ｔ程产品正在进行大量研究，目前还处于实验室研究阶段。研究方向可分为两种，一种是载体材料与成骨凶子在体外组装后植入体内，通过成骨因子诱导成骨性细胞分化形成，进而生成新骨；另一种是

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利用外体细胞培养技术获得足够数量的成骨性细胞，并与载体材料存体外培养组装后植入骨缺损部位。研究主要集中在支架材料

（ＨＡＷＦＣＰ、ＨＡＰ和胶原复合材料、ＰＬＡ、

ＰＧＡ），种子细胞（骨膜成骨细胞、骨髓慕质干细胞）、骨组织工程物件及动物试验。预计组织工程制品和器官上市后，可开拓８００亿

美元的新市场。尽管国内外在组织Ｔ程研究领域已经取得明显进展，但是在大量组织Ｔ程产品进入临床应用之前，还面临许多问题．制约组织工程产品开发进程的凶素有：１）几前应用的各种支架材料生物学性能有待进一步提高。由丁支架材料研制水平较落后，幽此

众多研究单位目前还处在不断筛选细胞支架材料的初级研究阶段；２）在移植细胞研究领域，还有待克服所面临的基本细胞生物学限制，例如，如何获得大规模生物学性状良好的Ａ体细胞，如何将人骨髓间充质干细胞定向诱导分化为目的细胞，如何保存和运输含细胞的组织工程材料；３）载体材料在人体内的在位组织工程化是否会改变目前组织Ｔ程研

究的方式；４）组织工程产品质量控制和生产

标准化的研究，有待进一步深人；５）缺乏对ｆ｛｛ｊ＿造的组织工程化人体组织或器官在生物力学

方面的评价；６）组织工程学是一门涉及多学

科的新领域，需要众多不同领域专家协同攻关，但往往缺乏不同领域的有效协作，进而影响到产品的研制进程。

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骨修复纳米生物材料及其发展前景

作者：作者单位：

李玉宝四川大学

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引用本文格式：李玉宝 骨修复纳米生物材料及其发展前景[会议论文] 2004