生产管理知识

生产管理

一、批与批生产记录

◆ 批与批号

1． 批的定义：经一个或若干加工过程生产的具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、 包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终 合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数 量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品。

2． 生物制品的批或批次

冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；

3． 生物制品批号和亚批号确定的原则（参照药典三部《生物制品分批规程》）

成品批号应在半成品配制后确定，配制日期即为生产日期。非同日或同次配制、混合、稀释、过滤、灌装的半成品不得作为一批。

制品的批及亚批编制应使整个工艺过程清晰并易于追溯，以最大限度保证每批制品被加工处理的过程是一致的。

单一批号的亚批编制应仅限于以下允许制定亚批的一种情况：

◆ 半成品配制后，在分装至终容器之前，如须分装至中间容器，应按中间容器划分为不同批或亚批。

◆ 半成品配制后，如采用不同滤器过滤，应按滤器划分不同批或亚批。

◆ 半成品配制后直接分装至终容器时，如采用不同分装机进行分装，应按分装机划分为不同批或亚批。

◆ 半成品配制后经同一台分装机分装至终容器，采用不同冻干机进行冻干，应按冻干机划分为不同亚批。

同一制品的批号不得重复；同一制品不同规格不应采用同一批号。

4． 批号的定义：

用于识别一个特定批次的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。生物制品的批号应由质量部门审定。

6． 生物制品批号和亚批号的编制方法

批号的编码顺序为“年-月-年流水号”。年号应写公历年号4位数，月份写两位数。年流水号可按生产企业所生产某制品批数编2位或3位数。某些制品还可加英文字母或中文，以表示某特定含义。

亚批号的编码顺序为“批号-数字序号”。如某制品批号为：200801001，其亚批号应表示为：200801001-1，200801001-2，„„。

同一批号的制品，应来源一致、质量均一，按规定要求抽样检验后，能对整批制品作出评定。

如：2010年6月生产的rhGM-CSF，且为本年的第十批，则批号为：200706010；

批号为：201006010，则表示2010年6月生产的rhGM-CSF（全年）的第十批。

◆ 批记录（包括：批生产记录、批包装记录、批检验记录、批监控记录）

1． 批记录定义：用于记述每批药品生产、质量检验、和放行审核的所有文件和记录，可追溯

所有与成品质量有关的历史和信息。

2. 批生产记录定义：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录，包括：

（1）产品名称、规格、生产批号；

（2）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；

（3）每一生产工序的负责人签名；

（4）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；

（5）每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；

（6）所有相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；

（7）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；

（8）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；

（9）特殊问题的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

3． 批包装记录包括：

（1）产品名称、包装规格、生产批号、生产日期和有效期；

（2）包装操作日期和时间；

（3）包装操作负责人签名；

（4）包装工序的操作人员签名；

（5）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；

（6）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；

（7）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；

（8）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其它打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；

（9）对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报

告，并经签字批准。

（10）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

4．批记录能提供该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。批记录是药品生产的操作记录，具有可追溯性，是企业药品质量改进的工具，又是调查的重要依据，同时也是质量投诉及食品药品监督管理人员检查的重要资料。

4. 批生产/包装记录的填写应注意事项

1）记录要及时填写，不提前填写、不事后回忆或臆造填写，内容要真实、数据要完整；

2）记录字迹要清晰，用词要准确，文字要规范，应使用笔迹不易脱色、不会被抹擦掉的笔作为记录的工具；

3）记录数据要完整，品名、人名均应用全称。内容与上项相同时应重抄，不得用省略号或“同上”表示，除备注栏外所有栏目都要填写，不得留有空格。如无内容填写时应用一横杠“——”表示；

4）更改记录要规范，不得任意撕毁、涂改或粘贴，如填写发生错误时，应用一横线划改，使原有数据、字迹依然可见，更改人应在划改处签名；

5）操作失误、数据偏移等出现偏差时不得掩盖，应如实填写。

5．批记录的保存：

按批归档保存至有效期后一年，但至少保存三年。

二、工艺规程

1． 定义：生产工艺规程是为生产特定数量的成品，规定所需原辅料和包装材料的数量、加工说明（包括中间控制）、注意事项的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求。

2．生产工艺规程的制定

⑴ 依据

1）药品注册批准文件；

2）国家药品标准（如：中国药典等）；

3）生产及监控过程积累数据；

4）生产工艺验证结果；

5）GMP要求。

3．基本内容

第一百七十一条 制剂的工艺规程的内容应包括：

生产处方

(1) 产品名称和产品代码；

(2) 产品剂型、规格和批量；

(3) 所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失、不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；

生产操作要求

(1) 对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；

(2) 关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号；

(3) 详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；

(4) 所有中间控制方法及评判标准；

(5) 预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；

(6) 待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；

(7) 需要说明的特别注意事项。

包装操作要求

(1) 以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格；

(2) 所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；

(3) 印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；

(4) 需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

(5) 包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；

(6) 中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准；

(7) 待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

4．生产工艺规程的修订，一般情况下每五年修订一次。

三、操作规程（SOP）

1． 定义

经批准用来指导药品生产活动的通用性文件，如：设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等，也叫标准操作规程。

2． 编写依据：

⑴ 生产工艺规程；

⑵ 管理文件SMP；

⑶ 验证；

⑷ 有关的SOP。

3． 基本内容

题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

4． 标准操作规程最少每2年修订一次。

四、生产过程的技术管理

★ 生产前准备：

1． 文件准备：根据指令，准备工艺规程、标准操作规程、生产记录；

2． 领料、记录、交接；

3． 现场检查：卫生、清场合格证、设备清洁状态标志、计量合格证、设备完好状态、衡器量具调校、物料核对。

★ 中间站管理

存放范围：中间产品、待重新加工产品、清洁的周转容器；

按清洁规程清洁；

所有物品容器必须标注：品名、规格、批号、数量、加工状态、工序名称、操作日期、班

次、经手人等；

有明显状态标志（合格、不合格、待验、待返工）；

出入中间站有递交单、台帐（进站、出站）；

中间站应上锁管理；

质量管理部门要重点监控。

★ 定置管理及状态标志

§ 设备（工艺流向合理）；

§ 固定的管道色标管理及流向；

§ 状态标志：

1） 设备状态标志有：运行、已清洁、待清洁、维修、停用和闲置等；

2） 容器的状态标志有：已清洁、待清洁；

3） 生产状态标准有：运行、已清洁、待清洁。

五、物料平衡及偏差处理

进行物料平衡是防止差错和混淆的有效措施之一。每批饮片各关键生产工序都必须明确规

定物料平衡的计算方法，确定合格范围。

※ 物料平衡

1．定义：物料平衡系指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产或理论用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差范围。

2．计算公式： 实际值

物料平衡 ×

理论值

式中：

实际值：为生产过程中可见的产出量，包括本工序实际产出量、收集的废品量、尾料、取样量、

留样量及不合格品数量等。

理论值: 指在该工序中所用原料或包装材料，在生产中无任何损失或差错情况下，得出的最大

数量。

3． 物料平衡计算单位

⑴ 以重量计算；

⑵ 内包装工序也可以“包”计算，然后换算成重量。

4． 物料平衡标准的制定

⑴ 物料平衡标准，即物料平衡限度，各工序、各个品种是不尽相同的，这个限度是经大量的

正常生产数据统计出来的，并且经验证证明是可行的；

⑵ 在生产工艺规程中应明确需物料平衡计算的工序、各个工序的计算公式及其限度范围。

5． 物料平衡值的处理

⑴ 凡在物料平衡限度范围之内，物料平衡符合要求；

⑵ 凡在物料平衡限度范围之外，即物料平衡率高于或低于限度范围时，中间产品不能递交下

工序，贴上“待验”标志，并启动“偏差处理工作程序”。待查明原因，甚至经过处理，质管部在“中间产品传递单”上签字，才可递交给下工序继续加工。若是成品，待质量管理部发放“成品发放证”后才可以办理入库手续。

※ 偏差处理程序

1． 定义：偏差处理程序是指在生产或检验过程中，出现或怀疑存在可能会影响产品质量的偏

差之处理程序。

2. 偏差范围：

⑴ 物料平衡超出收率的限度范围；

⑵ 生产过程的时间控制超出工艺规定的时限；

⑶ 生产过程工艺条件，操作参数发生偏移、变化； 100%

⑷ 生产过程中设备突然异常，可能影响产品质量；

⑸ 产品质量（性状、含量等）发生偏移，与质量标准不符；

⑹ 跑料；

⑺ 标签实用数、剩余数、残损数之和与领用数发生差额；

⑻ 生产中一切异常情况。

3. 处理偏差的目的

对偏差进行调查，查明原因，判断影响程度，确定其是否影响产品质量及影响程度的大小，提出改进或预防措施，防止同类的偏差再次发生。

4． 处理原则与程序

⑴ 凡发生偏差，必须由发现人填写“偏差报告单”，写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程与原因、地点、填表人签字和日期，将“偏差报告单”交予车间管理人员，并通知车间技术主任和质量管理员；

⑵ 车间主任会同有关人员进行调查，根据调查结果提出技术处理建议：

1） 确认不影响产品最终质量的情况下允许继续加工；

2） 确认不影响产品最终质量的情况下进行重新加工；

3） 确认不影响产品最终质量的情况下采取补救措施；

4） 确认可能影响产品质量时，应报废处理。

⑶ 车间技术人员将上述处理建议（必要时应试验）写出一式两份的书面报告，经车间主任签字并附上“偏差报告单”后，报质量管理部门负责人审核、批准和签字，必要时需经企业质量负责人批准，一份留质量管理部门，一份送回车间；

⑷ 车间按批准的处理建议组织实施。技术措施实施过程要在车间技术人员和质量管理部门质量管理员的控制下进行，并详细记入批生产/包装记录；同时将“偏差报告单”、调查报告、处理措施和实施结果等相关材料附于“批生产/包装记录”之后，归档保存。

5． 相关事宜

若调查时发现偏差可能涉及其他批号产品或其他品种产品时，则必须立即通知质量管理部门负责人，采取相关措施停止相关批号产品或有关品种产品的发放，直至调查确认与之无关后方可继续发放。

6. 预防措施

在提出技术处理建议同时，应提出预防措施，在技术措施实施同时实施预防措施，以达到偏差处理的最终目的。