[JHO]中国PD-1/L1免疫治疗临床试验概况

编译：广东省人民医院  刘思阳

PD-1/L1作为目前普遍认可的免疫治疗有效biomarker，在多个二线临床试验中均看到了免疫疗效与PD-L1 TPS正性相关。但作为单个biomarker预测效果有限，不同药物间有效率均在20-30%左右，此外既往免疫临床试验欧美入组人群较多，亚洲人群寥寥可数，基于基因突变谱等因素的疗效差异是否存在不得而知。传统靶向治疗更多是基于靶向驱动基因选择适合人群的“压榨”模式，针对错综复杂，环环相扣的免疫治疗，creative clinical trial design以及rational biomarker selection必不可少。在精准治疗时代下，面对multi-strategy局面，基于个体肿瘤生物学特性筛选合适的治疗策略尤为重要。

免疫治疗在肺癌中的有效率只有不到30%，科学家们在试图探索能够筛选获益人群的biomarker的同时，国际及国内的药企已经陆续在全球、在亚洲、甚至在中国开展属于自己研发药物的临床试验，在肺癌领域，截止到2017/6/4共有270项国际多中心的关于PD-1/L1抑制剂的临床试验，其中 61（22.6%）项在亚洲开展，然而只有14项（5.2%）多中心的大型临床试验在中国开展。

这14项临床试验中：一线治疗6项，二线治疗4项，辅助治疗2项，另外2项试验的设计专门针对国人。然而这些临床试验的设计无疑都是duplicate以往成功的临床试验方案，并没有针对中国人的流行病学等特点进行独立的设计，比如EGFR突变的比例在肺腺癌中可达50%等不同的突变谱，中国人乙肝结核的患者比例远远高于西方人群，以及对化疗的应答优于西方人群等等。除此以外，正因为中药治疗在国内依旧盛行，导致很多患者因此不能参加临床试验，而无法接受价格昂贵的PD-1免疫治疗。

在中国，出现了一批医药公司研发出了属于自己的PD-1/L1抑制剂，并且在国内已陆续通过伦理委员会的审核进入临床开展试验，但是这批药物大多还处于在实体肿瘤开展I期临床试验的起步阶段，速度最快的应该是江苏恒瑞的SHR-1210，在肺癌中已经有SHR-1210单药、SHR-1210联合apatinib、SHR-1210联合培美加卡铂三项2/3期的临床试验。

S A SHR-1211 plus apatinib, S P C, SHR-1210 plus pemetrexed and carboplatin.

各制药公司在PD-1/L1抑制剂的发展简史如图所示。

在今年的第14届肺癌高峰论坛中，中国学者已经提出目前PD-1免疫治疗在中国还处于起步阶段： 1. 2013年开始第一项国际药物研究，2015年底第1个国产PD-1单抗才获批进入临床研究；2. 纵然国内已经有8种PD-1/L1抑制剂，但是在研药物跟国际相比依旧很少；3. 无CFDA批准药物； 4. 临床试验数量少缺乏中国人群免疫试验数据；5. PD-L1检测试剂未进入中国市场；6. 治疗模式与国际同步，但时间落后。

针对以上的问题，会议中也提出了一下几点解决方案：

1.探索PD-L1之外的其他biomarker的探索，如肿瘤突变负荷/新抗原负荷、T细胞受体、肿瘤浸润的淋巴细胞、MMR、体内细菌微生物等等。

2.EGFR敏感突变患者，如何制定治疗策略？根据已有的研究显示：EGFR野生型：二线PD-1/PD-L1抑制剂更好；EGFR突变型：二线化疗更好。EGFR突变患者TKI耐药后如何切入免疫治疗同样是一个问题。

3.IO治疗策略如何优化？IO单药在辅助治疗和新辅助治疗中是否可行？IO联合治疗能否成为各线治疗的选择，扩大IO药物的适应症？

4.寻找中国人群PD-L1最佳cutoff值，恒瑞SHR-1210目前已经开展了二线治疗NSCLC的单臂2期研究以探索中国人的PD-L1最佳cutoff值。

5.PD-L1检测在中国需要尽早落地，尽快引进进口试剂，加大国内研发速度。