抗肿瘤药物的研究进展与发展策略

江西医学院学报

ＡＣｔａ

２００ｌ：４“２）：３３～３９

Ｍｅｄｉｃｉｎａｅ

Ｊｉａｎｇｘｉ

３３

Ａｃａｄｅｍｉａｅ

抗肿瘤药物的研究进展与发展策略

丁健

（中国科学院上海药物研究所，上海２０００３１）

关键词：抗肿瘤药物／药理学：肿瘤／药物疗法

中围分类号：Ｒ７３０．５３

文献标识码：Ａ文章编号：１０００—２２９４（２００１）０２—００３３—０７

概述

恶性肿瘤严重威胁着人类的生命。药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占有重要的地位，发展速度最快。近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病，恶性淋巴瘤等的治疗有ｒ突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤９０％以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到，要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机理着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了ｒ药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略：１）以占恶性肿瘤９０％以上的实庠瘤为主攻对象；２）从天然产物中寻找活性成份；３）针对肿瘤发生发展的机理，寻找新的分子作用（酶、受体、基因）靶点；４）大规模快速筛选（Ｈｉｇｈ—ｔｈｒｏｕｇｈ

ｐｕｔ

化（分化诱导剂）；７）特异性杀伤癌细胞（抗体或毒素导向治疗）；８）增强放疗和化疔的疗效（肿瘤治疗增敏剂）；９）提高或调节机体免疫功能（生物反应调节

剂）；１０）针对癌基因和抑癌基因（基因治疗——导人

野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因、反义寡核苷酸、核酸）。本文将就其中热点领域作一简要阐述。

１探寻抗肿瘤作用的分子新靶点

肿瘤是一种多基因相关疾病，目前已发现与肿瘤相关的基因约有５００种。随着基因组学研究工作的发展．不断地有新的肿瘤相关基因被发现。选择肿瘤相关基因作为抗肿瘤作用的分子新靶点是未来药物研究的最重要手段之一。目前引人注目的抗肿瘤作用的新靶点有：（Ｉ）抑制凋亡的ｂｃｌ－２家族蛋白；（２）凋亡抑制基因分子ｓｕｒｖｉｖｉｎＬ１．２ｊ；（３）捅亡激活蛋白ｃａｓｐａｓｅ家族”・４ｏ；以上是细胞凋亡途径中最关键的环节，针对这些靶点进行靶向抗体免疫治疗或基因治疗；也可设计小分子化合物使其能特异性地结合到靶点的功能区域上，发挥有效的抗肿瘤作用。（４）组蛋白去乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｒｉｃ

ｄｅａｃｅｔｙ［ａｓｅｓ，

ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）；５）新技术的导人和应用：组合化学、

结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、ＤＮＡ芯片、药物基因组学（功能基因组学与药理学结合）等。

抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机理的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点（括号内为相应的新型抗肿瘤剂或手段）如下：１）以细胞信号转导分子为靶点（蛋白酪氨酸激酶抑制剂，法尼基转移酶抑制剂，ＭＡＰＫ信号转导通路抑制剂，细胞周期调控剂）；２）以新生血管为靶点（新生血管生成抑制剂）；３）减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解（抗转移药）；４）以端粒酶为靶点（端粒酶抑制剂）；５）针对肿瘤细胞耐药性（耐药逆转剂）；６）促进恶性细胞向成熟分

收稿日期：２００１—０２—１６

ＨＡＤ）Ｌ５，６ｊ：组蛋白乙酰化和去乙酰化在细胞的转录调节和肿瘤的发生、发展中具有重要作用，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ｈｉｓｔｏｎｅ

ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ

ｉｎｈｌｂｉｔｏｒｓ，

ＨＤＡＩ）抑制ＨＡＤ，从而为对传统抗肿瘤药物不敏感的肿瘤的化疗提供了，新的策略。（５）ＣＲＥＢ结合蛋白（ＣＲＥＢ．ｂｉｎｄｉｎｚｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＢＰ）【７ｏ；（６）Ｐ３００（ａｄｅｎ—

ｏｖｉｒｕｓＥｌＡ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ３００一ｋＤ

Ｄｒｏｔｅｉｎ）ｉｓ，９１等。

２新的细胞毒类抗肿瘤药

目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物

作者简介：丁ｌ睦（１９５３一），男，１９７８年毕业于江西医学院，１９８３年获中国医科大学医学硕士学位，１９９Ｊ年获日本九州大学

医学博士学位，现任中科院上梅药物研究所研究员，博士生导师。研究方向：抗癌药物的开发等。

扛西医学院学报

仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，毒副作用大，易产生耐药性。因此，细胞毒性药物的发展战略是：（１）针对实体瘤，改进筛选方法．提高筛选效率；（２）重视从天然产物（撞物、海洋生物等）中寻找新的化学结构；（３）针对关键靶点如拓扑异构酶（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）、微管系统（ｎｆｉｅｒｏｔｕｂｕｌｅＳＶｓｔｅｍ），胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（ｔｈｖｍｉｄｙｌａｔｅＳＶｎｔｈｅＬａｓｅ）、ＤＮＡ聚合酶（ＤＮＡ

ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）、ＤＮＡ引物酶（ＤＮＡｐｒｉｍａｓｅ）等，提高选

ＤＮＡ的复制是肿瘤细胞增殖的关键，ＤＮＡ复制首先是解旋，随后由ＤＮＡ引物酶结合１二ＤＮＡ单链上．并在其上滑动，寻找复制起始点，合成一长７一ｌＯ个核苷酸的ＲＮＡ引物。ＤＮＡ引物酶存在于细胞核中，由两个分别为４８ＫＤ和５８ＫＤ的豫基组成，在ＤＮＡ复制中起着十分重要的作用。肿瘤细胞的ＤＮＡ引物酶活性高于正常细胞６倍以ｒ。因此．抑制ＤＮＡ引物酶即抑制ｒ引物的合成，使ＤＮＡ的合成受到抑制。肿榴细胞不能繁殖，从而达到抗肿摘作用。Ｌｏｎｇｈｅｓｅ等用基因工程方法使细胞中的ＤＮＡ引物酶产生无活性突变后，细胞无法存活。实验显示现有抗癌药物均ｊｉ能影响ＤＮＡ引物酶活性．因此寻找潜在的ＤＮＡ引物酶抑制刺可能发展成～类新作用机理的抗癌药物。

择性：（４）克服耐药性，，２．１拓扑异构酶抑制剂

真核细胞ＤＮＡ的拓扑结构由两类关键酶

ＴＯＰＯ

Ｉ和ＴＯＰＯｆｆ调节，这两类酶在ＤＮＡ复制、

转录、重组中，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重墨作用。ＴＯＰＯＩ抑制剂主要为喜榭碱类化合物，近年发展了两个新的喜树碱

３以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药

物

细胞的活性受外部信号控制，外部信号转导到细胞内部引起细胞内的一系列反应，这一过程称为信号转导。信号转导包括多种细胞内途径，它们将信号转导到整个细胞，最后到细胞核，使基因开放或关闭；从而使细胞行使不同的生物功能。细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。细胞信号转导的靶点包括信号蛋白的构象、配基受体结合信号蛋白以及细胞信号转导过程中的炎键酶等。

３．１

类药物一拓扑特肯（ＴｏＤｏｔｅｅａｎ）和依莲洛特肯

（１ｒｉｎｏｔｅｃａｎ），１１自床上主要对卵巢癌、结直肠癌、前列啄癌等效果较好，由』：ＴＯＰＯＴ弓ＤＮＡ片断的共价结合及非共价复合物的－二维晶体结构已ｆ最近阐

明＇ｌｏ’”１，新ＴＯＰＯ

Ｉ抑制剂的寻找又成为热点。

’ＦＯＰＯⅡ抑制剂种类较多，近年来临床治疗效果较好的有ＤＮＡ嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔红霉素（１ｄａｒｕｂｉｅｉａ）、吡哺阿堪素（Ｆｉｒａｒｕｂｉｅｉｎ）和非Ｉ）ＮＡ嵌入型的鬼ＥＩ毒素类药物鬼臼噻吩甙（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄ，ＶＭ．１６）等．原有抑制削的改造又发现ｒ一批新的

ＴＯＰＯ

蛋白酪氨酸激酶（ｐｒｏｔｅｉｎｒ，ｒＫ）抑制剂Ｌ１５，“１

ｔｖｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，

Ｕ抑制剂，如蒽环类抗佳翥ＭＸ２、ＡＤ３２、

ＡＤｌ９８、ＡＤ３１２，毗啶并吡苄唑衍生物Ｓ１６０２０．２都进入ｒ临床研究阶段。中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分，经修饰后得到・个全新的抗肿瘤化合物沙尔威辛（Ｓａｌｖｉｅｉｎｅ）也是ＴＯＰＯⅡ抑制剂，现已完成临床前研究Ｔ作。２．２微管蛋白活性抑制剂¨副

研究表明，有大量的天然和合成化台物能干扰微管蛋白的功能。它们主蛩是与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体不能形成，从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂

徼管蛋白活性抑制荆是最有效的抗

肿瘤药物之・。紫杉醇类药物是近年来发现的新作用机理的细胞毒类抗肿瘤药物，紫杉醇（Ｔａｘ０１）及其衍生物紫杉特尔（Ｄ∽ｆ－ｔａｘｅｌ）能促使微管蛋白迅速聚嶷成微管，并结合到微管上抑制微管的解聚，从而使细胞有丝分裂中ＩＬ、临床上对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等有显著的疗效。

２．３

蛋白酪氨酸激酶是一组酶系，能催化ＡＴＰＬ的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基｝．使其残基磷酸化、从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。真核细胞的生长因子如ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、胰岛索的受体和许多癌基因的嶷达产物都ｊ｝有ＰＴＫ活性。多数肿瘤细胞Ｐ…１Ｋ活性异常升高，因此ＰＴＫ是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。日前ＰｒｒＫ抑制剂上要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪和苯胺类：一底物型抑制荆、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。来源于天然产物的有三羟异黄酮、ｅｒ｜）ｓｔａｔｉｎ、］ａｖｃｎｄｕｓｔｉｎ

Ａ、ｈｅｒｂｉｍ）ｉｔｉｎ

Ａ等；其中，ｅｒｂｓｔａｔｉｎ是ＰＴＫ的）《ｊ【底

物竞争性抑制剂。ｈｅｒｈｉｍｙｃｉ．Ａ则是一种小Ｉ可逆的共价抑制剂；这种奇特的作用方式将为发展新型ＰＴＫ抑制剂提供思路。合成的ＰＴＫ抑制刺有ｔｖｒ—Ｄｈｏｓｔｉｎ，是基ｆｅｒｂｓｔａｔｉｎ和酪氮酸的结构设计的，随后又发展，多种结构各异的抑制剂。迄令为止，已证明许多ＰＴＫ抑制剂有抗癌活性．部分可诱导白血

ＤＮＡ引物酶抑制剂ｌ”“刮

２期

丁健：抗肿瘤药物的研究进展与发展策略

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病细胞分化；ＰＴＫ抑制剂与其它抗癌药物合用治疗这一机制为设计ＦＴＩｓ提供ｒ思路。这类ＦＴＩｓ如

癌症也取得了一些可喜的成果。其中，小分子肽类ＭａｎｕｍｖｃｉｎＡ、Ｌ－７０４２７２、ＢＭＳ．１８６５１１、Ｊ－１０４８７１［’８・

受体酪氨酸激酶（ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＲＴＫ）抑等正在进行临床前研究。

制剂的研究已取得显著的进展，如具有Ｒ＇Ｉ’Ｋ括性的２）ＣＡＡＸ－ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＦＴＩｓＦＴａｓｅ催化的法尼

表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）受体基反应是在Ｃ端具有ＣＡＡＸ序（其中Ｃ为半胱氨小分子肽类抑制剂ＰＤｌ５８７８０、ＰＤｌ６９５４０、ＣＬ一

酸，Ａ常为脂肪类氨基酸，ｘ常为甲硫氨酸、丝氨酸、３８７７８５、ＺＤｌ８３９、ＣＰ－３５８７４４、ＣＧｔ＂５９３２６、ＣＧＰ５９３２６．

丙氮酸或谷氨酸）的Ｒａｔｓ蛋白。如Ｋ．ＲａｓＢ、Ｋ．ＲａｓＡ、Ａ等在体内外试验中显示出很强的抗肿瘤活性，已Ｎ—Ｒａｓ、Ｈ．Ｒａｓ等。基于所需ＣＡＡＸ的结构特征与酶准备进人临床实验：具有ＲＴＫ活性的血管内皮生长

构象上的适应性，现已设计并合成了具有ＦＴａｓｅ识因子（ｖａｓｅｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）受

别与结台的Ｒａｓ蛋白Ｃ端ＣＡＡＸ序四肽结构特征体小分子肽类抑制剂ＳＵ一５４１６和ＳＵ．６６６８已进人的肽模拟物，如Ｌ．７３９７４９、Ｌ．７３９５５０、Ｌ．７４４８３２、Ｌ一

ｌ／Ⅱ期临床实验；具有ＲＴＫ括性的血小板源性生７４５６３Ｉ、ＦＴＩ一２７６、ＦＴＩ－２７７、Ｓｅｈ．４４３４２、Ｓｃｈ，５４３２９、

长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）受体Ｓｃｈ－６６３３６、Ｓｃｈ．５９２２８等，抑制有Ｈ—ｒａｓ、Ｋ．ｒａｓ和Ｎ．小分子肽类抑制剂ＰＤ—１６６２８５可明显延长荷瘤裸ｒａｓ的恶性肿瘤，其中Ｓｅｈ。６６３３６已进入ｌ期临床研鼠的生存时问；ＳＵ．１０ｌ已进入Ⅲ期临床实验，且因究【”］。

其能增加细胞毒类抗肿榴药物ＢＣＮＵ的作用，正在３．３

丝裂原活化的蛋白激酶Ｃｍｌｔｏｇｅｎ

ａｃｔｉｖａｔｅｄ

准备将两药合用进行Ⅱ期临床实验。

ｐｒｏｔｅｉｎ

ｋｉｎａ∞。ＭＡＰＫ）信号转导通路抑制

３．２涪尼基转移酶（ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ．Ｆｌ＇ａｓｅ】抑

剂【∞，２１］

制剂

ＭＡＰＫ是激酶链在细胞浆中的最后一个激酶，现代生物学研究已经证明ｒａｓ癌变基因的表达它需要被一类双向特异性激酶激活，即ＭＡＰＫ本身

产物Ｒａｓ蛋白存在于多数肿瘤之中，Ｒａｓ蛋白是一需要丝氨酸席氨酸和酪氨酸同时磷酸化，才具有艰

种二磷酸鸟苷（ＧＴＰ）的结合蛋白，调控细胞的有丝重性的１００％的活性。激活ＭＡＰＫ的激酶是分裂，其调控细胞分化的牛化过程由ＧＴＰ－ＧＤＰ循￣ＩＡＰＫ／ＥＲＫ激酶（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ

Ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰ．

环控制：当Ｒａｓ与ＧＴＰ结台时．细胞增殖；与ＧＤＰＫＫ）。ＭＡＰＫ是ＭＡＰＫ传导通路中的重要中继站结合时，细胞分裂终止。癌基因ｍｓ基因家族（Ｈ．和枢纽，平时位于胞浆内．一旦被激活则被迅速转运ｒａｓ、Ｋ．ｒａｓ和Ｎ．ｒｄｓ）的突变，／＇ａｓ产物Ｒａｓ蛋自在细胞到细胞核内。或者宜接激活转录因于，或者激活其它的增殖和恶性转化方面起重要作用。突变的Ｒａｓ因蛋白激酶，启动或者关闭～些特定基因的转录，对刺损害了ＣＴＰａ８ｅ的活性，仍保持与ＧＴＰ结合状态，导激信号做出必要的反应。目前认为ＭＡＰＫ转导通致细胞恶性转化。．现已发现人类癌症的Ｒａｓ基因有路的模式如下：刺激信号一ＭＡＰＫＫ—ＭＡＰＫ—Ｃ—２５％发生ｒ突变，而结肠癌为５０％．胰腺癌高达ｊｕｎ、ｃ—ｆａｓ＿，转录一基因表达一生物效应。在肿瘤生９０％。Ｒａｓ蛋白最终与胞浆膜结合才能发挥生物学＆、转移过程中起重要作用的一些生长因ｆ技其受效应，从胞浆到胞膜需要Ｒａｓ蛋白的翻译后修饰，即体如ＥＧＦ、ＰＤＧＦ等都是通过ＭＡＰＫ信号转导通路从半胱氨酸残基法尼基化开始，法尼基化后，３个ｃ发挥作用的，因此针对ＭＡＰＫ途径的各个关节环禾端的氮基酸残基谈蛋白酶水解；法尼基基团的结节，研究ＭＡＰＫ信号转导通路抑制剂用于抗肿箍治合使分子容易插入到胞膜中，这是Ｒａｓ成熟的第一疗具有十分重要的意义。如Ｐ４４／Ｐ４２ＭＡＰＫ通路步。也是必须的一步，ＦＴａｓｅ是近年来发现的与Ｒａｓ特异性抑制荆ＰＤ０９８０５９或Ｐ３８ＭＡＰＫ通路特异盘自异戊：烯化修饰密切相关的一种必髂酶。因此

性抑制剂ＳＢ２０３５８０均能抑制ｌＬ．６的旁分泌和自分抑制ＦＴａｓｅ活性．阻ＪＥｔｌａｓ蟹自的法尼基化．可以有

泌所促发的胆管癌细胞的增殖作用。效地抑制肿瘤细胞的增殖”“。

３，４以细胞周期分子为靶点的抗肿瘤药物

正在进行临睐前和临床研究的ＦＴａｓｅ抑制荆

肿瘤细胞的增殖与细胞周期密切相关。当（ＦＴＩｓ）可分为：

ＤＮＡ受到损伤，细胞会阻滞在Ｇ１期、ｓ期或ｃ２期，

１）

法尼基ｊ磷酸（ｆａｒｎｅｓｙｌ

ＰＹｒｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ

它由三种关卡（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ。ｃｈｋ）调控：（１）Ｇｌ期ｃｈｋ，ａｃｉｄ、ＦＰＰ）竞争性Ｆ，ｒ∞ｅ抑制剂（ＦＰＰ．ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ阻断或延缓从Ｇ１期进入Ｓ期；（２）Ｓ期ｃｈｋ，减慢ＳＦＴＩｓ）ＦＰＰ是Ｆ’ｌ＇ａｓｃ作用底物之一，被ＦＴａｓｅ的（亚期ＤＮＡ复制子的启动；（３）Ｇ２期ｃｈｋ．延缓Ｇ２期细基所识别，法尼基转移到受体肽上需与Ｍ９２’配位；

胞进入有丝分裂。最近发现ｒｃｈｋ新基因ｃｈｋｌ和

江西医学院学报

４１卷

ｅｈｋ２，这是调节Ｇ２和Ｓ期ｃｈｋ的两个重要基因；被人们认为是细胞学研究中ｃｈｋ时代的到来。目前．大多数抗肿埔药物是通过断裂ＤＮＡ而引起肿瘤细胞死亡；但药物同时也激活ｒ肿瘤细胞的ｃｈｋ系统．使细胞阻滞在Ｉ：同周期，以获得时间去修复断裂的ＤＮＡ，从而降低药物的疗效。如顺铂、氯芥、丝裂霉素、喜树碱等引起Ｓ期和Ｇ２期阻滞；阿霉索、博来霉素、ＶＰ一１６等引起ｃｌ期和Ｇ２期阻滞。人们试图通过减弱肿瘤细胞的ｃｈｋ或增强正常细胞的ｅｈｋ的作用提高肿瘤化疗效果。斟此，以细胞周期ｅｈｋ为药物作用靶点，研究开发ｃｈｋ调控剂，调控细胞周期，是研究新型抗肿瘤药物的重要方向：（１）使肿瘤细胞缺乏ＧＪ期ｃｈｋ的特性，以提高Ｓ期专一性药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用；（２）通过ＤＮＡ损伤

荆和ｃＪ｝ｋ凋控剂的联合应刷，使损伤ＤＮＡ不能修复

活化的ＴＡ抑制剂，如ＶＥＧＦ单抗、ＶＥＧＦ，毒素偶合物、ＶＥＧＦＲ单抗等；（４）抑制内皮细胞特异性整合素／生存信号的ＴＡ抑制剂．如档台素。。８３单抗（ｖｊ．

ｔａｘｉｎ）和ｄ脚小分子拮抗剂（ＥＭＤｌ２１９７４）等；以上

四类药物是特异性抑制剂，能特异性地抑制肿瘤血管内皮细胞。（５）非特异性制剂，即对内皮细胞和肿瘤细胞都有抑制作用的ＴＡ抑制剂．如碳氧氨咪唑（

Ｃａｒｂｏｘｖａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ．ＣＡｌ）、Ｓｕｒａｍｉｎ、ｌＩ，一１２和

ＩＦＮａ－２ａ等。近年来，我国的科研ｌ：作者也开始进行ＴＡ抑制剂的寻找和研究上作，取得ｒ一些进展。如中国科学院Ｅ海药物研究所发现来源于天然物的新化合物ＰＡＡ和ＰＡＢ具有对抗血管形成作用，这些化台物具有较强的抗肿瘤活性。！Ｉ世纪初，ＴＡ抑制剂将在临床上正式应用；我国也正在急起盲追，争取具有自主知识产权的ＴＡ抑制剂早日进入开发

阶段。

或修复｛：完全而导致肿瘤细胞死ｒ：；（３）能够消除Ｇ２期ｃｊｌｋ的药物能提商肿瘤细胞对ＤＮＡ损伤剂的敏感性，细胞癌变时，细胞周期蛋白质过量表达、细胞周期依赖性激酶（ｃｙｃｈｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ，ＣＤＫ）活性增高，人们希谩合成ＣＤＫ２和细胞分裂周期（ｃｅｌｌ

ｄｊｖｉｓｉｔｍｎ

５肿瘤耐药逆转剂（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ａｇｅｎｔ，ＲＲＡ）

ｒｅｖｅｒｓａｌ

临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，大多数肿瘤患者的死凼与耐药直接或间接相天。因此，寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一。肿痫耐药多为多药耐药（ＭＤＲ），也有单药耐药，产生的可能原因是：药物代谢障碍，ＤＮＡ修复机制障碍，ＤＮＡ多聚酶活性改变等。另外，耐药是凋亡抑制的表＿鼹。一些与凋亡抑制相关的癌基因（如ｋ１２，ｈｃｒ／ａｂｌ，ＮＦ。ＫＢ等）的表达产物可阻断或阻碍多种因素（如化疗药物．辐射，激索等）诱导的肿瘤细胞凋亡，产ｚｔ耐药性：、在多种ＭＤＲ细胞系中ｋ】．！水平监善升高，是又…个妊｛正．多药耐药逆转战略为：以ＰｇＰ及上述耐药相关蛋白为作用靶点。筛选，设计合成耐药相关蛋白逆转剂；寻找对耐药肿瘤有效的凋亡诱导剂。

目前正在研究中的作用于ＰｇＰ的逆转剂啊””：（Ｉ）钙拮抗刺：主耍有ｖｅｒａｐａｍｉｌ及其衍￡ｋ物等，任ｍｄ一，ｌ翻译水平抑制ＰｇＰ合成及其活性．部分药物Ｌ在临床使用；（２）钙凋蛋白捕抗剂：包括ｅｈｌｏｒｌ）ｒＯ—ｎｍｚｉｎｃ等吩噻嗪类衔生物，已进入临床试验；（３）环孢菌素类：环孢菌素Ａ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡ）及其结构类似剂ＰＳＣ８３３．ＳＤＺ２８０．４６６等，阻断ｐ－ｇ［ｙｃｏｐｒｏｌｅｉｎ．能改变抗癌药物的药代动，Ｊ］学，已显爪ｍ良好的临床应用前景；（４）喹啉类：ｑｕｉｎｉｄｉｎｃ等已进入临床试验，疗效不理想；（５）抗雌激素类化台物，其中ｔａｌｎｏ－ｘｉｆｅｎ研究较深入，ｔａｍｏｘｉｆｅｎ与ｖｅｒａｐａｍｉｌ合用疗效更好。以上药物大多毒副作用较尤，疗效报告不一。

ｃｌｅ，ｃｄｔ－）激酶的抑制刺来阻断肿瘤细胞的

２２２３

增殖过程Ｉ

４肿瘤新生血管生成（ｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，

ＴＡ）抑制剂

原发肿穗的生长和转移是依赖于新生血管生成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉＳ）的。肿瘤即可通过肿瘤【ｌＩＬ管从宿丰获取营养和氧ｚ（，义‘，ｆ通过肿谊血管源源不断地向宿丰输送转移细胞，并在机体的其它部位继续生长和绣导ｆＪｉＩ蟹形成，导致肿馏转移。、肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、柯希望的抗肿瘤治疗靶点。人们正致力于ＪＰ发和研究能破坏或抑制ｊ札管生成，有效地阻ｌＬ８ｑ・瘸的生Ｋ和转移的药物．这类药物称为ＴＡ抑制剂，是当今新型扰肿瘤药物研究最活跃的领域之－。ＴＡ抑制剂治疗具钉ｎ多优势：（１）肿瘤发生ｌ｜寸．呲管形成已被船动．故Ｈ自良好的特异性；（２）血管内皮细胞暴露Ｆ血流中，药物能商接发挥作用，故剂量小、疗效高、副作用小；（３）内皮细胞基因表达相对稳定．不易产生耐药性。目前已有２０余种，ｌ、Ａ抑制剂分别进入Ｔ～阿期临床实验，大致可分为五大类：“’２６ｆ：（１）抑制基｜氐膜降解的ＴＡ抑制剂，如金属蛋ｒ｜酶抑制剂Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ（ＢＢ．９４）、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ

（ＲＢ一２５Ｊ６）、ＮｅｔＪｖⅡｓ／ａｔ等：（２）直接抑制内皮细胞增殖的ＴＡ抑：目Ｉ制．如ＴＮＰ一４７０、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ａｎｇｌｏ—

ｓｔａｆｔｎＥｎｄｏｓｔａｔｉｎ和ＰＦ４等；（３）抑制血管生长因于

２期

丁健：抗肿瘤药物的研究进艘与发展策略

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其它耐药逆转荆有：（１）反义核酸与核酶：针对ｍｄｒｌ的反义核酸或核酶，破坏肿瘤细胞ＰＢＰｍＲＮＡ的表达；临床应用需要合适的转移载体；（２）细胞因子

反义核苷酸技术：用于抑制癌基因的表达；（６）肿瘤基因工程瘤苗：即利用基因重组技术，将目的基因导人受体细胞而制备的瘤苗；可用于肿瘤术后的转移、复发及术中无法清除的残留灶的治疗。在此，简介基因前药活化治疗（ｚｅｎｅｔｉｃ

ｐｒｏｄｒｕｇａｃｔｉｖａｔｉｏｎｔｈｅｒａ－

ＴＮＦｑ（３）ＧＳＨ耗竭剂ＶｉｔａｍｉｎＫ３，ＢＳＯ（丁硫氨

酸亚砜胺）；（４）蛋白药物交联荆等。理想的ＭＤＲ逆转剂鹰具备以’Ｆ条件【２ｓＪ：（１）安全，对正常组织毒性小；（２）在体内及肿瘤细胞能达到体外有效浓度：（３）本身具有一定的抗肿瘤活性；（４）稳定，体内半衰期较长；（５）其代谢物也有效。

ＰＹ，ＧＰＡＴ）和肿瘤抗体靶向酶一前药治疗（ａｎｔｉｂｏｄｖ—

ｄｉｒｅｃｔｅｄｅｎｚｙｍｅ－ｐｒｏｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ，ＡＤＥＰＴ）。

７，１基因前药活化治疗

ＧＰＡＴ即应用基因重组技术将前药转换酶基因定向导入治疗细胞；该基因编码的酶能将无毒的前药转化为细胞毒性分子．从而实现对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。在此系统中．选择正确的酶是最关键的．因为合适的前药几乎可被任何酶合成。但最合适的酶应该是不需要醐译后修饰的单节显性的低分子蛋白，并且能迅速活化前药。常用的酶／前药系统有单纯疱疹病毒的胸苷激酶／Ｉ可氧鸟苷（ＨＳＶ—ＴＫ／ＧＣＶ）系统、水痘带状疱疹病毒的胸苷激酶／６．甲氧嘌呤阿糖核苷（ＶＺＶ－ＴＫ／ａｒａＭ）系统及胸嘧啶脱氨酶／５．氟胞嘧啶（ＣＤ／５．ＦＣ）系统等。ＧＰＡＴ已给肿瘤治疗开拓ｒ一条崭新的途径门“。７．２肿瘤抗体靶向酶．前药治疗”１０’

ＡＤＥＰＴ是通过将特异性抗体一酶交联物注人体内，使其与肿瘸细胞表面抗原特异性结合．然后再注射毒性较低的前药，此时已结合在肿瘤细胞上的酶特异性地将前药转化为活性药物，作用于肿瘤细胞。其优点如下：（１）抗体一酶交联物与肿瘤细胞结合牢固，酶不会在ｊ｝靶组织释放，治疗选择性高；（２）前药的使用降低ｒ治疗的毒性；（３）酶的尚催化括性使得少量的酶就能激活大量的前药，提高局部药物浓度，疗效高。ＡＤＥＰＴ的选择性主要取决于抗原和抗体的特异性。理想的靶抗原应为某类或某几类肿瘤细胞所特有，而利用基因工程制备的人源化抗体

（ｈｕｍａｎｉｚｅｄａｎｔｉｂｏｄｖ）最具发展潜力。适宜的抗体一

６反义药物

反义寡核苷酸（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ

ｏｈｇｏｄｅｏｘｙｒｉ．

ｂｏｎｕｅｌｅｏｔｉｄｅ，ＡＳ—ＯＤＮ）具有特异性抑制基因表达的能力。随着快速基因克隆、测序技术及快速自动ＤＮＡ化学合成技术的出现，ＡＳ—ＯＤＮ的研究已进人蓬勃发展时期。针对肿瘤的反义药物的研究较早，迄今为止已有｝。几种ＡＳ．ＯＤＮ试用于临床。选择的反义靶点主要包括：（１）癌基因类：ｃ．ｍｙｅ、ｃ．ｍｙｂ、

ｂｃｌ－２、Ｎ．ｒａｓ、Ｋ．ｉａｓ、１１．ｒａｓ、ｃ．ｊａｎ、ｃ—ｌｏｓ、ｃｄｃ－２和ｃ—ｍｏｓ

等；（２）宿主基因类：多药耐药基因、周期素（ｅｙｅ｜ｉｎ）、前胸腺素、Ｔ细胞受体、表发生长因子受体、蛋白激酶ｃ等；（３）细胞因子类：ＩＬ一２、ＩＬ—ｈ、ＩＬ．１８等；（４）病毒类：人Ｔ淋巴纽胞病毒、Ｒｏｕｓ肉瘸病毒等；（ｓ）抑癌基因类：Ｐ５３等。ＡＳ—ＯＤＮ作为一种治疗药物＿｝｛ｊ于抗肿瘤’冶疗，是目前最有可能应用于临床的基因疗法１２…。但尚有许多问题亟待解决井进行充分洋价［３０ｊ：（１１提离ＡＳ—ＯＤＮ在体内和细胞内的稳定性；（２）增强ＡＳ．ＯＤＮ导人靶缃胞的能力和效率；（３）作为药物必须台成足够量，并要降低成奉；（４）研究ＡＳ—ＯＤＮ体内代谢专一性分布情况；（５）ＡＳ－ＯＤＮ的专一性效能和非专一性作用的意义；（６）Ａｓ＿ＯＤＮ的作用机理；（７）ＡＳ—ＯＤＮ及其代谢物的安全性、副作用，尤其是长朔毒性；（８）ＡＳ．ＯＤＮ作为药物在管理中的特殊问题，．

酶交联物使其易定位于肿瘤细胞发挥作用；目前利用ＤＮＡ重组技术生产的融合蛋白台双功能抗体的体外实验结果良好。ＡＤＥＰＴ的核心是前药．它包括活性药物和保护基因两部分，使用的前药由特定的ＡＤＥＰＴ中相应的酶来决定。常见的ＡＤＥＰＴ治疗系统有酰氨酶类系统、糖苷酶类系统、胞啼啶脱氮酶

７基因治疗【３１］

自２０世纪９０年代初开始，生物治疗已发展副接因治疗阶段。针对肿瘤进行基因治疗，为抗肿瘤治疗开辟ｒ广阔的前景。主要方法包括：（１）细胞因，二基闪疗法：通过体外／体内法转导细胞因子基因，调节免疫反应；（２）约物敏感基因疗法：即自杀基因疗法；（３）多药耐药基因疗法：将多药耐药基因转到骨髓造血千细胞．结合大刺嚣化疗抗肿瘤；（４）基因置换或补充：置换突变的癌基因或补充缺失的抑癌基因，目前研究得最深人最广泛的是Ｐ５３基因；（５）

系统和硝基还原酶系统等…总之，ＡＤＥＰＴ已显示出

较好的发展前景；但要开发出完善的ＡＤＥＰ‘ｒ，则相关领域尚有许多艰苦的工作要做。

８端粒酶抑制剂

端粒酶（ｔｅｌｏｍｅｒｅａｓｅ）是一种ＲＮＡ依赖的ＤＮＡ

３８

江西医学院学报４１卷

聚合酶，能以本身ＲＮＡ为模板，在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸ＴＴＡＧＧＧ的重复序列，以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决“末端复制问题”。端粒酶下存在于绝大部分正常人体细胞，但在肿瘤细胞中广泛表达，提示它可能为恶性肿瘤细胞无限增殖所必需。抑制端粒酶的活力，将有可能阻止肿瘤细胞恶性增殖；因此，端粒酶抑制剂有望成为一种高教低毒的新型抗肿瘤药∞“。

端粒酶抑制剂研究策略Ｌ３５Ｊ：１）针对端粒酶ＲＮＡ组分ｈＴＲ或催化亚基ｈＴＥＲＴ的ｍＲＮＡ设计反义核苷酸；２）用小分子化合物抑制ｈＴＥＲＴ的活性中心；３）破坏底物一端粒的结构，如破坏端粒的鸟嘌呤四聚体；４）针对其它一些未知相关蛋白干扰酶和底物的结合；５）利用端粒酶间接抑制剂调控端粒酶的活力，如蛋白激酶ｃ抑制剂，肿瘤细胞诱导分化剂等。

端粒酶抑制剂的有关研究显示出了良好的发展趋势，但是我们应注意到，首先，虽然大部分肿瘤细胞的端粒比较短（＜４ｋｂ），端粒合成和丢失的平衡一黾破坏，细胞较快地趋向死亡，但也有一部分肿瘤细胞其端粒较长（）１０ｋｂ），而细胞有丝分裂中端粒的缩短是一个缓慢的过程，在这种情况下端粒酶抑制剂临床上是否有效有待于事实的证实。其次，非端粒酶依赖性端粒维持途径ＡＬＴ（ａｌｔｅｒｎａｔｉｒｅ

ｌｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇｏｆ

独特化学结构的细胞毒性药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂、基因工程药物等有着良好的研究开发前景，将使恶性肿瘤的治疗从表治走向根治。但由于恶性肿瘤的发病机制非常复杂，要达到真正治愈还需要有一

个漫长的过程。

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结语

人类经过几十年来的不懈努力，恶性肿瘤的药物治疗已有，巨大的进步。现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。紫杉醇等药物的研究成功，表明继续寻找有新作用机理及

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（责任编辑罗芳）

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黄国华等：回肠新膀胱术６０例报告

中华泌尿外科杂志．１９９９．２０（１２）：７４０—７４２．

【摘要１目的：总结１０年来行回肠新膀胱术的手术体会。方法：对６０例行回肠新膀胱术患者进行尿流可控性、尿动力学、影像

学、核医学及生化检查，手术并发症及生存情况的随访观察。随诊时间６～９６个月，平均３年。结果：病人白天均可白控排尿，仅有２例夜间尿失控。尿动力学检查显示新膀胱容量为２５０—４００ｍｒ（平均３００ｍ１），膀胱充盈时最大内压１５～２５ｃｍＨ２０（平

均２０ｃｍＨ２０）．排尿膀胱压力为５０一７０ｃｍＨ２０（平均５６ｃｍＨ２０），平均最大尿流率１６ｍＶｓ，剩余尿为０～１２０ｍｌ（平均２０ｍ１）。

影像学检查仅发现２例上尿路轻度扩张，肾功能均正常，无电解质紊乱现象，肾图无梗阻。再次手术修补尿瘘２例，肾盂输尿管轻度扩张２例．围手术期死亡ｌ例。肿瘤转移死亡１２例，尿道肿瘤复发１例，与肿瘤无关死亡３例。结论：对于肿瘤未侵犯前列腺或尿道的膀胱肿瘤病人和结核性挛缩小膀胱的病人，回肠新膀胱是一种低并发症的膀胱替代手术方法。

作者简介：黄国华（１９４６一）．１９７０年毕业，教授．主任医帅。研究方ｉ口Ｊ：泌尿外科学。工作单位：同济大学附属铁路医院（上海２０００７２）。

抗肿瘤药物的研究进展与发展策略

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

丁健

中国科学院上海药物研究所,江西医学院学报

ACTA ACADEMIAE MEDICINAE JIANGXI2001,41(2)15次

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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_jxyxyxb200102005.aspx